右丙亞胺治療藥物外滲的研究概況

孫清陽(yáng)，姜 新 (吉林省人民醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，吉林 長(zhǎng)春 130000)

化療藥物外滲是指化療藥物在輸注過(guò)程中，由于各種原因滲漏到皮下組織中，使注射部位出現(xiàn)疼痛、腫脹、紅斑，此時(shí)檢查靜脈通路應(yīng)無(wú)回血［1］。通常蒽環(huán)類化療藥物引起的外周靜脈注射藥物外滲的頻率可以從0.1%至6%的［2－4］。蒽環(huán)類藥物被認(rèn)為是最容易引起外滲的代表性的藥物，因此其形成潰瘍和組織壞死的風(fēng)險(xiǎn)非常高。如果不能及時(shí)治療，治療的最終和最糟糕的結(jié)果將是災(zāi)難性的。那患者將面臨的是清創(chuàng)，皮膚移植甚至是截肢。

1 蒽環(huán)類藥物外滲損傷機(jī)制

目前，蒽環(huán)類藥物外滲損傷的機(jī)制還不是很清楚。據(jù)認(rèn)為，蒽環(huán)類藥物通過(guò)結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞核，在細(xì)胞核里它可嵌入DNA并且通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的作用從而起到了抗腫瘤作用并導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。隨后，蒽環(huán)類藥物被釋放，結(jié)合進(jìn)入相鄰的細(xì)胞，也導(dǎo)致這些細(xì)胞的死亡。據(jù)研究，在患者出現(xiàn)外滲后，蒽環(huán)類藥物在人體內(nèi)使用后仍然可以在組織中存留5個(gè)月的時(shí)間［5］，因此其對(duì)于人體組織具有長(zhǎng)時(shí)間的治療性以及危害性。

2 臨床外滲治療方法和機(jī)制

由于外滲情況的極低出現(xiàn)率和缺少前瞻性的實(shí)驗(yàn)研究，因此目前還缺少最好的管理方法來(lái)治療蒽環(huán)類藥物引起的外滲。目前關(guān)于外滲的研究報(bào)道也由于較少的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、病例報(bào)告和人體試驗(yàn)而被限制。而大多數(shù)患者出現(xiàn)外滲的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，蒽環(huán)類外滲治療中，最常用的方法是使用DMSO(二甲基亞砜)結(jié)合冷卻或給予右丙亞胺治療［6］。DMSO是一種溶劑，能夠穿透所有組織，具有鎮(zhèn)痛，抗炎作用;是一種血管擴(kuò)張劑和自由基清除劑。在一項(xiàng)前瞻性單臂研究，研究對(duì)象是使用阿霉素柔紅霉素出現(xiàn)外滲的患者，常規(guī)的DMSO治療可以阻止?jié)兊倪M(jìn)展，并不需要受治療，充分說(shuō)明了DMSO的有效性［7］。在另外一個(gè)類似前瞻性的實(shí)驗(yàn)研究中，患者共144例，這些患者是使用表柔比星和多柔比星引起的藥物外滲，然而結(jié)果證明DMSO仍然有效［8］。只有一例患者在治療過(guò)程中出現(xiàn)組織壞死，有效率高達(dá)98.1%。治局部應(yīng)用的DMSO(90%～98.1%)受外滲面積的兩倍，重復(fù)3次，至少7 d。這種治療的耐受性良好，盡管一些患者出現(xiàn)瘙癢，特點(diǎn)的呼吸氣味和當(dāng)?shù)剡^(guò)敏灼痛感，但是治療效果非常好［9］?？偠灾?，局部應(yīng)用99%DMSO的治療效果是非常有效的，特別針對(duì)局部蒽環(huán)類藥物外滲，但是目前在缺乏活切片檢查核實(shí)診斷和詳細(xì)信息公布的情況下，使得它很難斷定是否已獲得臨床獲益。

3 右丙亞胺的作用

右丙亞胺是一種可以以預(yù)防蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)的心肌病的具有心臟保護(hù)作用藥物［10－11］。2006年7月，歐洲藥品管理局批準(zhǔn)右丙亞胺用于治療蒽環(huán)類藥物靜脈注射外滲，并于2007年9月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)右丙亞胺治療蒽環(huán)類藥物化療引起的靜脈外滲［12］。而國(guó)內(nèi)至今尚少見相關(guān)報(bào)道。我們以右丙亞胺治療1例蒽環(huán)類藥物外滲的老年患者，并對(duì)其療效和安全性進(jìn)行觀察，取得較好的療效［13］。

3.1 右丙亞胺用于治療蒽環(huán)類藥物外滲的機(jī)制是雙重的［14］:作為鐵離子螯合劑，它可以阻止鐵離子－蒽環(huán)類藥物復(fù)合體的形成和鐵離子介導(dǎo)的自由基形成。同時(shí)還可以穩(wěn)定拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，從而使蒽環(huán)類藥物不能與其結(jié)合。這些效應(yīng)均有賴于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)。相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明［15－16］，小鼠皮下注射蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的皮下?lián)p傷發(fā)生后，單劑量給予右丙亞胺治療是有效的;3 d劑量右丙亞胺療效好于單劑量右丙亞胺;3 h內(nèi)給予右丙亞胺療效最佳，延遲給藥療效將下降。2007年，Mouridsen等報(bào)道了兩個(gè)前瞻性、開放、單臂、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，確認(rèn)了用于治療蒽環(huán)類藥物外滲的療效［17］。TT01和TT02兩組試驗(yàn)顯示，在確認(rèn)外滲發(fā)生6 h之內(nèi)盡快在避開患側(cè)區(qū)域的大靜脈使用右丙亞胺1 000 mg/m2，第1和第2天，第3天500 mg/m2(使用前15 min解除患側(cè)區(qū)域的冰敷治療，肌酐清除率＜40 ml/min時(shí)，用量減半)。結(jié)果顯示，右丙亞胺治療蒽環(huán)類藥物外滲的總有效率為99%，59例組織學(xué)確診外滲的受試者中僅1例需行手術(shù)切除術(shù)，大部分患者能按原方案進(jìn)行化療。近年來(lái)，國(guó)外也有報(bào)道［18］。

3.2 右丙亞胺的臨床依據(jù):右丙亞胺被正式授權(quán)治療外滲是因?yàn)閮蓚€(gè)前瞻性，開放式，單臂，多中心臨床試驗(yàn)的結(jié)果［19］。共有80例患者參與實(shí)驗(yàn)，通過(guò)熒光組織活檢證實(shí)有54例患者可以參與實(shí)驗(yàn)。這次兩次實(shí)驗(yàn)中分別使用的蒽環(huán)類的藥物為阿霉素和表阿霉素。在大靜脈外滲損傷部位遠(yuǎn)離的區(qū)域中通過(guò)靜脈注射給予右丙亞胺，得滴注時(shí)間超過(guò)1～2 h;外滲出現(xiàn)6小時(shí)候繼續(xù)給予1 000 mg/m2;24 h后在給予1 000 mg/m2右丙亞胺;48小時(shí)后給予500 mg/m2。在最終的治療結(jié)果中，54例患者中只有1例需要進(jìn)行手術(shù)治療(有效率高達(dá)98.1%)。最重要的是，有四分之三的患者可以繼續(xù)他們的化療治療。

近日，比利時(shí)的專家進(jìn)行研究調(diào)查，評(píng)估右丙亞胺在臨床實(shí)踐的療效和安全性［20］。一項(xiàng)最新的情況報(bào)告描述了對(duì)脂質(zhì)體阿霉素引起外滲治療，第一次使用右丙亞胺［21］。在治療的過(guò)程中，只有有一個(gè)患者在冷敷3 d的保守治療后，癥狀惡化。盡管延遲建立右丙亞胺治療方案，但是從第二天起到3個(gè)月的觀察，癥狀逐漸減輕，最后癥狀完全恢復(fù)。最近，在英國(guó)發(fā)表的報(bào)道中也有類似的調(diào)查。英國(guó)SpePharm公司聯(lián)絡(luò)所有曾用右丙亞胺腫瘤中心，共提交12例，所有患者均使用右丙亞胺，并且已治療所有外滲的患者。而引起外滲的主要原因就是蒽環(huán)類藥物的使用。

目前，右丙亞胺對(duì)于防止氨柔比星，米托蒽醌和聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素引起的外滲，在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)測(cè)試［22］。試驗(yàn)用生理鹽水作為對(duì)照組進(jìn)行比較，并且實(shí)驗(yàn)證明了對(duì)于阿霉素類的蒽環(huán)類藥物引起的外滲，右丙亞胺的治療效果非常的明顯。

3.3 右丙亞胺安全性的評(píng)價(jià):右丙亞胺作為蒽環(huán)類藥物心臟保護(hù)劑的安全性和耐受性已經(jīng)在大量臨床試驗(yàn)中得到了確認(rèn)［17］，而右丙亞胺作為蒽環(huán)類藥物外滲的安全性和耐受性與其作為心臟保護(hù)劑沒有任何不同之處［9］。由于右丙亞胺是和蒽環(huán)類藥物搭配使用，所以單獨(dú)評(píng)價(jià)右丙亞胺的耐受性非常困難。因此，最好的評(píng)價(jià)右丙亞胺耐受性的資料來(lái)自于蒽環(huán)類藥物聯(lián)合右丙亞胺或安慰劑的隨機(jī)對(duì)照臨床研究。在隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，患者一般都能很好地耐受右丙亞胺。非血液學(xué)毒性、非心臟毒性不良事件的發(fā)生沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。血液學(xué)毒性方面，右丙亞胺組在第1、第2個(gè)化療周期時(shí)血小板和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低的程度高于對(duì)照組［23－24］。

4 小結(jié)

綜上所述，對(duì)于蒽環(huán)類藥物外滲目前臨床上還沒有最佳劑量和使用方法，但在確認(rèn)外滲發(fā)生6h之內(nèi)應(yīng)盡快在避開患側(cè)區(qū)域的大靜脈給予右丙亞胺是安全、有效的。但諸如皮損局部注射是否合適，是否可在皮損局部外敷以及右丙亞胺治療其他化療藥物外滲是否合適均有待于臨床的進(jìn)一步研究。

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