微環(huán)境與肝癌發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

杜義江，肖長義*

(三峽大學(xué) 1.醫(yī)學(xué)院 組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室, 湖北 宜昌 443002； 2.第一臨床醫(yī)學(xué)院 中心實(shí)驗(yàn)室， 湖北 宜昌 443003)

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微環(huán)境與肝癌發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

杜義江1,2，肖長義1,2*

(三峽大學(xué) 1.醫(yī)學(xué)院 組織學(xué)與胚胎學(xué)教研室, 湖北 宜昌 443002； 2.第一臨床醫(yī)學(xué)院 中心實(shí)驗(yàn)室， 湖北 宜昌 443003)

肝細(xì)胞癌是一種在微環(huán)境刺激因素作用下由肝細(xì)胞基因組積累的突變所導(dǎo)致的常見原發(fā)性肝癌。腫瘤微環(huán)境是一個(gè)動(dòng)態(tài)系統(tǒng)，由腫瘤細(xì)胞、間質(zhì)組織、細(xì)胞外基質(zhì)、組織低氧及飲食、胃腸道微生物群落和微泡等組成，肝臟微環(huán)境在肝細(xì)胞癌發(fā)生，發(fā)展和治療中起重要作用，研究肝細(xì)胞癌微環(huán)境可為發(fā)現(xiàn)腫瘤生成機(jī)制和肝細(xì)胞癌治療新靶點(diǎn)提供新的借鑒。

肝細(xì)胞癌；微環(huán)境；炎性反應(yīng)；肝硬化；信號(hào)通路；DNA

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是原發(fā)性肝癌最常見的惡性腫瘤，在世界惡性腫瘤占第6位和癌癥死亡第3位，主要風(fēng)險(xiǎn)包括：慢性乙肝、丙肝感染、肝硬化、黃曲霉素B1污染(aflatoxin B1, AFB1)等[1]。肝細(xì)胞癌的發(fā)生是肝細(xì)胞在微環(huán)境介質(zhì)影響下惡性轉(zhuǎn)化的結(jié)果。肝臟由肝細(xì)胞、非肝細(xì)胞細(xì)胞類、 細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular cell matrix，ECM)和各種細(xì)胞因子以及其他化學(xué)分子組成。非肝細(xì)胞細(xì)胞類包括：基質(zhì)細(xì)胞，免疫細(xì)胞，膽管內(nèi)皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞和肝祖細(xì)胞群；細(xì)胞因子如表皮生長因子(epidermal growth factor EGF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、纖維母細(xì)胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)

等。非肝細(xì)胞細(xì)胞類及細(xì)胞因子等均可影響肝細(xì)胞癌的發(fā)生和進(jìn)展。慢性肝炎，肝細(xì)胞病毒和細(xì)胞因子、生長因子等因子高度互聯(lián)，組成了有助于惡性細(xì)胞進(jìn)展和維持的復(fù)雜微環(huán)境[2]。本文主要討論這些因素對(duì)肝細(xì)胞癌發(fā)生和發(fā)展的作用。

1 肝癌發(fā)生的微環(huán)境

肝細(xì)胞癌是由肝細(xì)胞基因組在微環(huán)境刺激因素作用下積累的突變所導(dǎo)致的，導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)病機(jī)制的微環(huán)境刺激因素是多樣的，日常飲食、環(huán)境毒素、微泡、胃腸道菌群及慢性病毒感染均是可改變肝臟微環(huán)境的介質(zhì)。黃曲霉素污染、鐵及乙醇攝入過量、高脂飲食、藥物濫用、自身免疫性疾病、遺傳因素和糖尿病等可導(dǎo)致肝細(xì)胞DNA損傷及肝纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致肝癌的發(fā)生[3- 5]；微泡包括微粒和外染色體，可抑制Treg T細(xì)胞的免疫效應(yīng)和阻止骨髓來源樹突狀細(xì)胞的分化而導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生。癌細(xì)胞釋放的外染色體含有腫瘤抗原成分，可參與免疫效應(yīng)，轉(zhuǎn)運(yùn)與腫瘤生長和存活相關(guān)的mRNA、microRNAs、蛋白，促進(jìn)腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移[6]。微泡在腫瘤微環(huán)境中與各種復(fù)雜的因素相互作用，促進(jìn)HCC進(jìn)展和轉(zhuǎn)移。高脂飲食、遺傳性肥胖及抗生素可誘導(dǎo)腸道菌群改變，增加胃腸道(gastrointestinal tract,GIT)黏膜通透性，促使炎性產(chǎn)物進(jìn)入肝臟門靜脈循環(huán)，導(dǎo)致DNA損傷和肝星狀細(xì)胞基因表達(dá)，由IL- 1β介導(dǎo)的衰竭分泌應(yīng)答使星狀細(xì)胞分泌多種炎性因子和腫瘤促進(jìn)因子，促進(jìn)HCC進(jìn)展[7]。乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepititis C virus,HCV)慢性感染導(dǎo)致的肝細(xì)胞癌在80%以上，是腫瘤微環(huán)境發(fā)展的主要誘因。流行病學(xué)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已證實(shí)這兩種病毒感染與腫瘤生長的相關(guān)性。HBV感染導(dǎo)致炎性反應(yīng)介導(dǎo)的肝細(xì)胞死亡，并伴隨肝再生，肝纖維化和肝硬化，產(chǎn)生致誘變的微環(huán)境。HBV基因組也可整合到宿主染色體DNA，表達(dá)HBV相關(guān)致癌蛋白。轉(zhuǎn)基因鼠研究已證明慢性HBV特異性T細(xì)胞介導(dǎo)的肝損傷能夠充分誘導(dǎo)體內(nèi)肝細(xì)胞癌變，可制造出HBV肝細(xì)胞癌模型。HCV病毒感染可抑制宿主細(xì)胞免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞凋亡或壞死，從而介導(dǎo)募集非特異性淋巴細(xì)胞因子對(duì)病毒持續(xù)性的非特異性免疫反應(yīng)，產(chǎn)生非HCV結(jié)合抗體，引起自身壞死性炎性反應(yīng)和肝纖維化[8]。最近有研究表明HepG2細(xì)胞是由人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染轉(zhuǎn)化而來，HPV E6、E7致癌蛋白可改變P53等因子活性，在腫瘤形成機(jī)制中扮演重要角色，HPV可能是肝細(xì)胞癌的誘因之一[9]。

2 炎性反應(yīng)與肝癌發(fā)生的關(guān)系

病毒感染導(dǎo)致的慢性細(xì)胞損傷和再生過程中，由病毒性肝炎誘導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡，持續(xù)刺激細(xì)胞周期進(jìn)程加快，肝細(xì)胞過度增殖導(dǎo)致端?？s短，染色體不穩(wěn)定性增加，而有絲分裂期間DNA易損傷，這些都會(huì)促進(jìn)DNA突變的積累，最終引起基因突變，肝細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化[8]。慢性HBV和HCV感染使免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞被募集到損傷部位，導(dǎo)致了“呼吸爆發(fā)”，活性氧(reactive oxygen species, ROS)過量產(chǎn)生，并導(dǎo)致氧化應(yīng)激和重要的生物分子蛋白質(zhì)和DNA損傷，進(jìn)而發(fā)展為肝細(xì)胞癌[10]。HCV也可通過表達(dá)HCV核蛋白和抑制線粒體電流運(yùn)動(dòng)直接增加胞內(nèi)ROS含量[11]。

慢性炎性反應(yīng)可改變受損傷肝的因子表達(dá)，活化核因子(nuclearfactor-kappa B, NF-κB)、STAT3等通路，使肝星狀細(xì)胞內(nèi)ECM累積，組織重構(gòu)，導(dǎo)致纖維化和肝硬化[12]。慢性炎性反應(yīng)使肝細(xì)胞失去擴(kuò)增能力，促使膽道上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為祖細(xì)胞，而肝祖細(xì)胞的增殖有可導(dǎo)致肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)[13]。

T細(xì)胞在肝癌的免疫監(jiān)視和抑制上具有關(guān)鍵性作用，慢性炎性反應(yīng)可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡而導(dǎo)致免疫耐受或衰竭，失去免疫監(jiān)視，最終發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[14]。肝臟中致耐受性的微環(huán)境可促進(jìn)腫瘤從免疫應(yīng)答中逃脫，免疫細(xì)胞相關(guān)病毒抗原的釋放可改變宿主細(xì)胞與免疫系統(tǒng)間信號(hào)，導(dǎo)致耐受效應(yīng)，抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞應(yīng)答。肝癌細(xì)胞可通過募集調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Treg)來直接改變肝的微環(huán)境，或改變程序性死亡- 1通路(PD- 1)，導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)率增加和預(yù)后不良[15]。

3 組織重塑與肝癌發(fā)生的關(guān)系

多數(shù)肝癌患者都有肝硬化，表明ECM異常累積對(duì)肝癌發(fā)展是有促進(jìn)作用的。肝癌中ECM的重塑與肝微環(huán)境中多種細(xì)胞協(xié)調(diào)作用有關(guān)：1)間質(zhì)細(xì)胞，如成纖維細(xì)胞和肝星狀細(xì)胞，可減少ECM成分；2)免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞，可通過間質(zhì)細(xì)胞的活化或直接通過基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)作用降解ECM誘導(dǎo)ECM重塑；3)腫瘤細(xì)胞，可直接通過改變信號(hào)分子或受體來誘導(dǎo)間質(zhì)細(xì)胞重塑。這些微環(huán)境因子通過改變ECM降解與合成間的平衡而增加ECM累積。炎性反應(yīng)的持續(xù)存在將影響TGF-β/Smad、PI3K、MAPK、NF-κB、Janus kinase/signaltransducer and activator of transcription(JAK/STAT)和過氧化物酶體增殖物激活受體通路等，導(dǎo)致ECM積聚和肝硬化[16]。基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs)表達(dá)的增加也可導(dǎo)致ECM堆積導(dǎo)致肝硬化[17]。低氧是誘導(dǎo)腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移和血管生成的一個(gè)重要的機(jī)制，低氧可導(dǎo)致血流改變使ECM積累而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。腫瘤的迅速增長導(dǎo)致營養(yǎng)和氧供受限，腫瘤和非腫瘤組織通過對(duì)低氧環(huán)境的細(xì)胞應(yīng)答上調(diào)血管生成因子，促進(jìn)血管生長增加氧和營養(yǎng)物質(zhì)的供應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤生長。肝細(xì)胞低氧也可產(chǎn)生亞硝基氧化物等活性氮物質(zhì)，導(dǎo)致缺血誘導(dǎo)因子- 1α(HIF- 1α)激活，血管內(nèi)皮生長因子-α(VEGF-α)表達(dá)和血管生成增加，進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化[18]。

4 信號(hào)通路改變?cè)诟伟┌l(fā)生中的作用及其調(diào)控機(jī)制

病毒在感染肝細(xì)胞的過程中其基因組可與宿主細(xì)胞基因組整合，導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定性、基因和染色體缺失與易位、細(xì)胞DNA擴(kuò)增及產(chǎn)生融合基因轉(zhuǎn)錄等，改變宿主基因調(diào)控轉(zhuǎn)錄機(jī)制，影響宿主基因組中癌基因、抑癌基因及miRNAs的表達(dá)引起細(xì)胞癌變。HBV、HCV病毒通過DNA修復(fù)系統(tǒng)的修復(fù)作用和中心體的復(fù)制機(jī)制參與到肝癌的產(chǎn)生過程，由病毒編碼的癌基因蛋白通過影響基因表達(dá)和信號(hào)通路而促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化。由HCV、HBV編碼的幾種蛋白如乙型肝炎病毒x蛋白(HBx)等能改變細(xì)胞因子的表達(dá)，可激活核因子NF-κB、STAT3、Wnt/β-catenin、PI3K-AKT-mTOP、P53、VEGF、FGF等多個(gè)炎性反應(yīng)信號(hào)分子和炎性反應(yīng)信號(hào)通路及TNF-α、IL- 6等細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和肝臟免疫反應(yīng)，促進(jìn)肝癌的進(jìn)展[8,19]。HPV E6和E7致癌蛋白可與PDZ結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)合導(dǎo)致細(xì)胞增生，并通過抑制P53而阻止對(duì)細(xì)胞基因組突變的正常修復(fù)[9]。

肝纖維化導(dǎo)致肝基質(zhì)細(xì)胞串聯(lián)狀態(tài)的改變是肝細(xì)胞癌發(fā)病的重要機(jī)制，到肝細(xì)胞的直接信號(hào)可通過改變基質(zhì)細(xì)胞因子的分泌而促進(jìn)肝細(xì)胞癌進(jìn)展?；蚴蟮母涡菭罴?xì)胞在炎性反應(yīng)誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞、纖維細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞癌的進(jìn)展。這種促進(jìn)作用是瘤細(xì)胞中植入的基質(zhì)細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)激活TGF-β/Smad、JAK/STAT等致癌通路導(dǎo)致的[16]。

腫瘤細(xì)胞間相互作用或與ECM相互作用，通過自分泌和/或旁分泌生長因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白等，激活Hedgehog、Notch、TGF-β、Wnt和PI3K/AKT等信號(hào)通路， 使E-鈣黏蛋白(E-calnexin)、緊密連接蛋白- 1(zonula occludens- 1, ZO- 1)等上皮標(biāo)志物低表達(dá)，N-鈣黏蛋白(N-calnexin)、細(xì)胞間絲波形蛋白(vimentin)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)等間質(zhì)性標(biāo)志物高表達(dá)。E-calnexin缺失或低表達(dá)是上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的標(biāo)志特征，E-calnexin到N-calnexin的轉(zhuǎn)換，將誘導(dǎo)發(fā)生EMT，促進(jìn)肝細(xì)胞癌的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[20]。細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子(EMMPRIN)的表達(dá)也可調(diào)節(jié)這些通路。白細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的EMMPRIN促使肝基質(zhì)細(xì)胞和肝細(xì)胞相互作用而促進(jìn)MMP表達(dá)，MMP及其抑制劑TIMP共同調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)和腫瘤微環(huán)境，是腫瘤微環(huán)境的主要調(diào)節(jié)者。 EMMPRIN的表達(dá)和MMP的激活與肝細(xì)胞癌的血管形成、侵襲、EMT、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及癌細(xì)胞系凋亡減少相關(guān)，使肝癌細(xì)胞在遠(yuǎn)離肝臟的部位生存避免術(shù)中被切除，導(dǎo)致早期肝癌的復(fù)發(fā)[21]。

Hh(Hedgehog)通路是肝癌形成的常見信號(hào)通路，可改變腫瘤間質(zhì)信號(hào)導(dǎo)致肝癌進(jìn)展。肝癌Hh通路增加肌成纖維細(xì)胞的糖酵解產(chǎn)生大量游離乳酸，使肝癌細(xì)胞通過代謝脂肪酸途徑產(chǎn)生能量[12]。Hh信號(hào)通路改變可活化肝基質(zhì)細(xì)胞及祖細(xì)胞而促進(jìn)肝纖維化。Wnt信號(hào)通路的激活也可驅(qū)使肝祖細(xì)胞向癌細(xì)胞發(fā)展[22]。

5 基因(DNA)改變?cè)诟伟┌l(fā)生中的作用及其調(diào)控機(jī)制

接觸或食入化學(xué)致癌物都可以直接改變DNA序列而導(dǎo)致DNA突變，黃曲霉素B1(AFB1)可造成氧化性DNA損傷導(dǎo)致DNA加合物形成和突變[3]。在體外接觸AFB1的轉(zhuǎn)基因小鼠成纖維細(xì)胞可發(fā)現(xiàn)P53的突變。流行病學(xué)研究表明AFB1與肝癌病人P53突變有關(guān)，AFB1可抑制P53對(duì)G1檢查點(diǎn)的阻滯作用，避開細(xì)胞DNA損傷應(yīng)答，導(dǎo)致DNA突變率增加，促進(jìn)肝癌的發(fā)生[23]。乙醇能夠增加肝細(xì)胞內(nèi)ROS的濃度，致DNA甲基化和去甲基化改變，DNA加合物形成增加[24]。乙肝等肝炎病毒基因插入宿主細(xì)胞基因組中，可改變宿主肝臟細(xì)胞的表觀遺傳學(xué)狀態(tài)，HBx上調(diào)DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)1，DNMT3A1與dnmt3a2等，使啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化，抑癌基因失活，致使肝細(xì)胞癌基因得到表達(dá)[25]。啟動(dòng)子中CpG甲基化可激活JAK / STAT和其他肝細(xì)胞癌觸發(fā)通路，導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的發(fā)生。

6 結(jié)語與展望

肝癌發(fā)生與肝臟微環(huán)境中介質(zhì)刺激密切相關(guān)，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞的基因突變，研究腫瘤微環(huán)境與腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，對(duì)發(fā)現(xiàn)治療腫瘤的新靶點(diǎn)至關(guān)重要。病毒相關(guān)分子機(jī)制和免疫介導(dǎo)是肝癌發(fā)生的主要因素，調(diào)節(jié)著肝癌微環(huán)境因子間關(guān)系，提示改變的信號(hào)通路可用于治療腫瘤。肥胖和糖尿病、乙醇、鐵過載等輔助因子通過促進(jìn)炎性反應(yīng)和其他未知機(jī)制致癌。可通過多種方式協(xié)同治療HCC，而減少腫瘤的發(fā)展和擴(kuò)散。注射HBV疫苗可預(yù)防HCC，抗病毒治療也可降低術(shù)后HCC復(fù)發(fā)率。生長因子、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑藥物，腫瘤-基質(zhì)界面靶向治療都可作為治療肝癌的新方法。

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骨質(zhì)疏松威脅停經(jīng)女性健康

據(jù)美國國家科學(xué)院院報(bào)(PNAS)網(wǎng)站(2013-10-24)報(bào)道，國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)(IOF)的一項(xiàng)新報(bào)告指出，女性雖然平均壽命越來越長，但如果不注意骨骼健康，將嚴(yán)重影響女性老年的生活質(zhì)量。根據(jù)IOF數(shù)據(jù)，全球約有2億女性正受骨質(zhì)酥松問題困擾，50歲以上的婦女有1/3因?yàn)楣撬啥l(fā)生骨折，因此呼吁停經(jīng)婦女應(yīng)重視這個(gè)健康問題。

這篇名為“停經(jīng)婦女的骨骼健康照顧”(Bone Care for the Postmenopausal Woman)報(bào)告提到，50歲以上的婦女不論在家庭或社會(huì)上都扮演著照顧家里的年幼兒童、長輩或生病的家屬常常都須由她們來照顧。維持骨骼健康不只對(duì)這些婦女本身有益，同時(shí)對(duì)其家人也是非常重要的。

該研究稱，預(yù)防骨質(zhì)酥松的工作當(dāng)然是愈早愈好，但停經(jīng)是對(duì)抗骨質(zhì)流失、肌肉疲弱非常關(guān)鍵的時(shí)期，預(yù)防工作若在這個(gè)階段又延遲了，就會(huì)提高發(fā)生骨質(zhì)疏松、跌倒及骨折的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，45歲以上的婦女，因骨折而住院的時(shí)間都比糖尿病、心臟病及乳腺癌患者要長，對(duì)生活造成負(fù)擔(dān)。

此外，報(bào)告也強(qiáng)調(diào)，骨折的次級(jí)防護(hù)工作同等重要。曾有骨折經(jīng)驗(yàn)者發(fā)生二度骨折的風(fēng)險(xiǎn)，是從未發(fā)生骨折者的2倍；停經(jīng)婦女若出現(xiàn)手腕受傷或脊椎骨折，這通常都是未來出現(xiàn)更多骨折的前兆，因此應(yīng)注意接受檢測(cè)與預(yù)防治療的必要性。最后，報(bào)告指出全球有20%的臀部骨折患者在一年內(nèi)死亡，所以預(yù)防工作不容忽視。

該研究刊登于國際骨質(zhì)疏松基金會(huì)會(huì)刊。

Advance of microenvironment and the pathogenesis of hepatocellular carcinoma (HCC)

DU Yi-jiang1,2, XIAO Chang-yi1,2*

(1.Dept. of Histology and Embryology, Medicine College of China Three Gorges University, Yichang 443002; 2.Central Laboratory, the First College of Clinical Medicine Science, China Three Gorges University, Yichang 443003, China

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a prevalent primary liver cancer that is driven by cumulative changes in the hepatocyte genome which were influenced by the liver microenvironment. The tumor microenvironment is a dynamic system, including cancer cells, stroma, the extracellular matrix. tissue hypoxia, diet, gastrointestinal tract (GIT) microflora and circulating microvesicles, The liver microenvironment plays a pivotal role in HCC tumerigenesis, progression and therapeutic efficienry. The study of the HCC microenvironment will provide new insights into the mechanism of tumourigenesis and potential novel targets in the treatment of HCC.

hepatocellular carcinoma; microenvironment; inflammation; cirrhosis; cell signaling; DNA

2014- 08- 29

：2014- 11- 20

湖北省自然科學(xué)基金(2011CDC002)

*通信作者(correspondingauthor)：xiaochy@ctgu.edu.cn

1001-6325(2015)02-0248-05

短篇綜述

R730

：A