糖尿病性認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

王 萌，紀(jì)汶君，陳莉娜

(西安交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 藥理學(xué)系， 陜西 西安 710061)

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短篇綜述

糖尿病性認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

王 萌，紀(jì)汶君，陳莉娜*

(西安交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 藥理學(xué)系， 陜西 西安 710061)

糖尿病性認(rèn)知功能障礙是糖尿病的重要并發(fā)癥之一。胰島素通過MAPK和PI3-K/Akt信號通路對認(rèn)知功能具有重要保護(hù)作用。胰島素抵抗可導(dǎo)致tau蛋白的過度磷酸化，形成神經(jīng)纖維節(jié)；可競爭性抑制胰島素降解酶，減少β淀粉樣蛋白的降解；增強(qiáng)氧化應(yīng)激，破壞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的完整性，從而損傷認(rèn)知功能。

2型糖尿病；阿爾茨海默病；胰島素抵抗；認(rèn)知功能障礙

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的主要病理特征胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、高胰島素血癥以及胰島素樣生長因子抵抗對認(rèn)知功能產(chǎn)生不良影響，誘發(fā)糖尿病性認(rèn)知功能障礙[1]。在T2DM、肥胖或外周IR情況下逐漸出現(xiàn)中樞IR，這與后續(xù)發(fā)展的輕度認(rèn)知障礙、癡呆和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)相關(guān)[2]。糖尿病性認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，造成沉重的精神和經(jīng)濟(jì)壓力。本文對胰島素相關(guān)信號通路、IR和認(rèn)知功能障礙之間的聯(lián)系及機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 糖尿病與認(rèn)知功能障礙的流行病學(xué)相關(guān)性研究

據(jù)世界衛(wèi)生組織2010年統(tǒng)計(jì)顯示，全球約有糖尿病患者3.47億，其中T2DM占90%[3]。AD是癡呆的一種常見形式，占總體的70%。全球約有AD患者0.36億，其中65～74歲人群的患病率為3%，85歲以上的人群患病率高達(dá)50%，預(yù)計(jì)到2050年，AD患者人數(shù)將高達(dá)1.4億[4]。

糖尿病是癡呆的危險因素，6%～7%的癡呆是由T2DM引起的，糖尿病患者患癡呆的風(fēng)險是正常人的1.5～2.5倍[5- 6]。對退伍軍人管理局中30多萬名T2DM患者的調(diào)查[7]發(fā)現(xiàn)，65～75歲患者中癡呆發(fā)病率為2.4%，76～85歲之間的患者中癡呆發(fā)病率為5%，85歲以上的癡呆發(fā)病率為8.3%。Meta分析[8- 9]發(fā)現(xiàn)，糖尿病對AD的計(jì)算匯總效應(yīng)為1.54，異常的血糖和胰島素水平對AD的計(jì)算匯總效應(yīng)為1.63；另外，糖尿病患者患所有類型的癡呆的風(fēng)險增加了73%，患AD的風(fēng)險增加了56%。AD患者的分子、生化和信號通路的異常與糖尿病相似，因此又將AD稱為3型糖尿病[1]。

2 胰島素與認(rèn)知功能

胰島素受體(insulin receptors，InsRs)廣泛分布于大腦區(qū)域，而其在海馬區(qū)分布更多。胰島素可通過血-腦脊液屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)全腦葡萄糖代謝和大腦結(jié)構(gòu)可塑性，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，改善記憶[10]。研究表明鼻腔胰島素治療可增加突觸蛋白和海馬突觸可塑性，降低β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)水平，改善記憶和認(rèn)知功能，提高早期AD患者的表現(xiàn)[11- 12]；降糖藥艾塞那肽和利拉魯肽可修復(fù)受損的中樞胰島素信號，提高認(rèn)知功能[13- 14]。胰島素主要通過激活促分裂原通路活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinsitol 3-kinase，PI3-K)/Akt信號通路，進(jìn)而影響認(rèn)知功能。

2.1 胰島素MAPK信號通路與認(rèn)知功能

MAPK是一組能被不同的細(xì)胞外刺激激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，與AD相關(guān)[15]。AD最主要的兩大病理特征是老年斑塊和神經(jīng)纖維結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)的出現(xiàn)。老年斑塊的主要組成部分是淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein，APP)的水解產(chǎn)物Aβ，其中Aβ42是神經(jīng)毒性最強(qiáng)的中間物。NFTs是由微管相關(guān)的tau蛋白聚合而成的。Aβ42通過與糖基化終產(chǎn)物受體結(jié)合，激活MAPK級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致突觸功能紊亂，損傷長時程增強(qiáng)作用(long-term potentiation，LTP)，增加神經(jīng)細(xì)胞壓力和神經(jīng)炎性反應(yīng)，損傷大腦血液循環(huán)[16]。IR引起強(qiáng)烈的MAPK免疫反應(yīng)導(dǎo)致tau蛋白過度磷酸化，并且在伴有高度磷酸化tau蛋白的轉(zhuǎn)基因小鼠中發(fā)現(xiàn)MAPK和tau蛋白累積數(shù)量呈正相關(guān)[17]。

2.2 胰島素PI3-K/Akt信號通路與認(rèn)知功能

PI3-K/Akt參與細(xì)胞存活、生長、代謝和血糖穩(wěn)態(tài)等多種細(xì)胞功能的調(diào)控，其信號級聯(lián)的激活，抑制葡萄糖合成酶激酶-3β(glucose synthase kinase，GSK-3β)，促進(jìn)神經(jīng)元生長和生存，調(diào)節(jié)tau蛋白磷酸化和Aβ代謝[3]。在大腦特定胰島素受體敲除的小鼠中，胰島素介導(dǎo)的PI3-K活化的減少以及Akt和GSK-3β磷酸化的減弱導(dǎo)致了大腦神經(jīng)元tau蛋白磷酸化的大量增加。另一方面，胰島素通過PI3-K/Akt信號通路介導(dǎo)的GSK-3β的抑制使tau蛋白磷酸化減少，調(diào)節(jié)可溶性APP的釋放，可減少Aβ產(chǎn)生[3]。胰島素還可通過PI3-K/Akt信號通路調(diào)節(jié)線粒體代謝和氧化能力，IR引起的Akt信號的減弱也會造成氧化應(yīng)激。db/db小鼠皮質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)中顯示出基礎(chǔ)Akt磷酸化的增加[18]。因此胰島素PI3-K/Akt信號通路對認(rèn)知功能有著至關(guān)重要的作用。

3 胰島素抵抗與認(rèn)知功能障礙

胰島素對神經(jīng)系統(tǒng)和認(rèn)知功能具有保護(hù)作用，當(dāng)T2DM患者出現(xiàn)IR時，引起中樞IR，可造成認(rèn)知功能障礙。AD患者或動物模型可出現(xiàn)了中樞胰島素信號通路的損傷以及IR[19]。因此IR對認(rèn)知功能的影響及相關(guān)機(jī)制研究也逐漸成為研究熱點(diǎn)。

3.1 中樞胰島素抵抗和認(rèn)知功能障礙

IR是由于胰島素受體對胰島素刺激的反應(yīng)能力的下降引起的。長期的外周高胰島素血癥會造成血-腦脊液屏障功能的下調(diào)和InsRs活性的減弱，減少胰島素向大腦的運(yùn)輸，導(dǎo)致中樞IR。而在AD患者大腦中，胰島素信號通路也出現(xiàn)了損傷[20]。中樞IR可破壞與神經(jīng)元的存活，能量的產(chǎn)生，基因的表達(dá)和可塑性的調(diào)節(jié)有關(guān)的信號通路。中樞IR可使：1)蛋白激酶過度磷酸化tau蛋白，形成NFTs；2)APP的表達(dá)和Aβ積累增多，并抑制其降解；3)活性氧和反應(yīng)性氮自由基增加，氧化應(yīng)激損傷加重；4)神經(jīng)元可塑性降低，從而引起記憶和認(rèn)知功能障礙[21]。

3.2 胰島素抵抗與tau蛋白

正常狀態(tài)下，tau蛋白的主要作用是平衡神經(jīng)元尤其是軸突微管，維持細(xì)胞形態(tài)以及分子和細(xì)胞間運(yùn)輸。AD患者中，tau蛋白絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞體及鄰近樹突tau細(xì)絲的聚合，形成NFTs[22]。過度磷酸化的tau蛋白如果不能運(yùn)輸?shù)捷S突，在神經(jīng)元核周積累并聚合成神經(jīng)纖維結(jié)，引起病理的級聯(lián)反應(yīng)，最后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的增加以及線粒體功能的紊亂和壞死。IR可影響PI3-K/Akt信號通路，抑制其對GSK-3β的調(diào)節(jié)作用，造成GSK-3β的異?；罨?，最終導(dǎo)致tau蛋白的過度磷酸化，形成NTFs，影響認(rèn)知功能[17]。

3.3 胰島素降解酶與Aβ

Aβ在胞外降解的過程與胰島素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)有關(guān)，IDE也是主要的胰島素降解酶，其胰島素的降解能力比Aβ強(qiáng)[3]，可被胰島素競爭性抑制，導(dǎo)致了Aβ降解的減少。T2DM中升高的胰島素通過與Aβ競爭IDE可誘導(dǎo)Aβ的積累，當(dāng)AD小鼠給予誘導(dǎo)IR和高胰島素血癥的飲食時，會出現(xiàn)Aβ的積累和IDE水平的下降。IR還可降低IDE活性，引起了Aβ降解的不足，導(dǎo)致了毒性Aβ42的形成[17]。AD患者海馬區(qū)IDE的mRNA水平和蛋白表達(dá)明顯下降[23]?？梢奍R可通過競爭性抑制IDE減少Aβ的降解，進(jìn)而加重認(rèn)知功能障礙。

3.4 胰島素抵抗與氧化應(yīng)激

由胰島素信號的抑制產(chǎn)生的能量代謝不足可增加氧化應(yīng)激，線粒體功能障礙和促炎細(xì)胞因子的活化。氧化應(yīng)激導(dǎo)致活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)的增加，破壞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能的完整性，進(jìn)而影響認(rèn)知功能[21]。氧化應(yīng)激可通過上調(diào)γ-分泌素的表達(dá)進(jìn)而加速APP水解為Aβ，并且通過干擾肽基脯氨酰順反異構(gòu)酶來增強(qiáng)tau蛋白的高度磷酸化，進(jìn)而形成NTFs[3]。因此，IR與氧化應(yīng)激的相互作用與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)。

4 結(jié)語

糖尿病是AD的危險因素，胰島素對認(rèn)知功能有保護(hù)作用，IR可造成認(rèn)知功能損傷，即糖尿病性認(rèn)知功能障礙。中樞IR和高胰島素血癥會破壞與神經(jīng)元存活、能量產(chǎn)生、基因表達(dá)和可塑性調(diào)節(jié)有關(guān)的信號通路。IR可導(dǎo)致tau蛋白的過度磷酸化，形成NFTs；可競爭抑制IDE，減少Aβ的降解；增強(qiáng)氧化應(yīng)激，進(jìn)一步導(dǎo)致Aβ的積累和tau的過度磷酸化，從而損傷認(rèn)知功能。明確胰島素和IR對認(rèn)知功能影響及其相關(guān)機(jī)制，可為糖尿病性認(rèn)知功能障礙及AD治療提供新靶點(diǎn)，也有助于提供臨床聯(lián)合用藥的新策略。

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新聞點(diǎn)擊

瓶裝水包裝可能有害人類生殖系統(tǒng)

據(jù)美國國家科學(xué)院院報(PNAS)網(wǎng)站(2013-10-25)報道，許多人喜歡飲用瓶裝水，相信瓶裝水比較新鮮且有益于我們的身體。但根據(jù)一篇發(fā)表于PLoS One的研究報道，近來有研究者在市售的瓶裝水中發(fā)現(xiàn)內(nèi)分泌干擾物環(huán)境激素(EDCs)的存在。

EDCs是一種常見于塑料制品中的人造化合物，許多商店內(nèi)承裝食物與水的塑料容器中都含有EDCs，其中一種叫做雙酚A(BPA)的物質(zhì)甚至被用于制造嬰兒奶嘴。目前已有研究證實(shí)EDCs對許多生物的激素系統(tǒng)都有所影響，特別是對生殖系統(tǒng)造成的影響最大。2010年便已有研究指出：若在胎兒時期就接觸到EDCs，成人后必須面臨較高的罹患乳腺癌風(fēng)險；而動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也發(fā)現(xiàn)這一物質(zhì)會影響到胚胎的發(fā)育。

在最近的一項(xiàng)研究中，科學(xué)家試圖檢測這些內(nèi)分泌干擾物是否會從塑料容器滲入瓶裝水中，如果有這樣的現(xiàn)象發(fā)生，科學(xué)家們同時也希望找出確切的原因。

這個研究小組重新檢視了過去的研究，以及市售18種瓶裝水。尋找影響內(nèi)分泌系統(tǒng)的抗雌激素與抗雄激素。結(jié)果顯示，在這18個樣本中，有13種被檢測出含有抗雄激素；另外，被檢測出含有抗雌激素的瓶裝水則高達(dá)16種。

后續(xù)的研究試著找出這些瓶裝水中所含有的內(nèi)分泌干擾物質(zhì)，目前的結(jié)果只能證實(shí)一種名為DEHF的化合物與抗雄激素的活動有關(guān)。研究者認(rèn)為還有一些化合物是沒有被識別出來的。但研究團(tuán)隊(duì)也強(qiáng)調(diào)，現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)尚未能強(qiáng)而有力的證明DEHF對人體是有害的。因此，他們呼吁未來的研究必須確定應(yīng)當(dāng)被禁止用于加工、制造盛裝食物的塑料容器的化合物。

該研究刊登于新一期PLoS One期刊。

Progress on diabetic cognitive dysfunction

WANG Meng, JI Wen-jun, CHEN Li-na*

(Dept. of Pharmacology, College of Medicine, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

Diabetic cognitive dysfunction is one of the important complications of diabetes mellitus. Insulin plays an important protective role in cognitive function through MAPK and PI3-K/Akt signaling pathway. Insulin resistance may give rise to excessive tau protein phosphorylation, formation of neurofibrillary tangles inhibits insulin degrading enzyme, reduces the degradation of amyloid β; enhances oxidative stress, further damages the integrity of the neuronal structure and function and eventually leads to cognitive dysfunction.

type 2 diabetes mellitus; Alzheimer’s disease; insulin resistance; cognitive dysfunction

2014- 06- 30

：2014- 09- 26

國家自然科學(xué)基金(81471031)；陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程計(jì)劃(2011KTCL03-20)

*通信作者(correspondingauthor)：chenlin@mail.xjtu.edu.cn

1001-6325(2015)02-0240-04

R 589

：A