胰腺癌相關(guān)基因的研究進(jìn)展

崔婷允 (江蘇省南京市浦口區(qū)中心醫(yī)院消化腫瘤科，江蘇 南京 211800)

胰腺癌高度惡性，在西方國家中成為第四大消化道腫瘤的死因，在美國更是位列第二位，國內(nèi)胰腺癌發(fā)病率也有逐漸增高的趨勢。有研究顯示，胰腺癌在確診后5年生存率小于5%［1］。目前醫(yī)學(xué)界對胰腺癌相關(guān)基因已經(jīng)有了深入的研究，筆者就與胰腺癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)的癌基因進(jìn)行了綜述。

1 Ras基因

Ras基因首先在鼠肉瘤病毒 (Ha2MSV)和Kirsten鼠肉瘤病毒 (Ki2MSV)的子代基因中被發(fā)現(xiàn)，目前認(rèn)為Ras基因主要有三種，即H－Ras基因、N－Ras基因和K－Ras基因，其中K－Ras與胰腺癌相關(guān)，Ras基因激活構(gòu)成癌基因，其表達(dá)產(chǎn)物Ras蛋白發(fā)生構(gòu)型改變，功能也隨之改變，可引起信號的持續(xù)傳遞，導(dǎo)致細(xì)胞增殖惡變，細(xì)胞間接觸抑制增強(qiáng)也加速了這一過程。大約有85%的胰腺癌存在該基因的突變，在正常的胰腺組織中卻并未有突變被發(fā)現(xiàn)。但是最近有研究證明，血漿K－Ras突變檢測的敏感性高于常規(guī)腫瘤診斷方法，而如何提高血漿K－Ras突變檢測效率已經(jīng)成為大家所關(guān)注熱點(diǎn)。Dbritz J等對56例胰腺癌患者的血漿進(jìn)行研究［2］，發(fā)現(xiàn)癌癥患者中K－Ras基因突變檢測率僅為36%，而K－Ras基因和CA 19－9檢測相結(jié)合早期診斷胰腺癌敏感率可高達(dá)91%，這提示K－Ras基因聯(lián)合CA 19－9在胰腺癌早期檢測中是非常有用的。最近有研究顯示，在KRas突變的胰腺癌患者中P53基因的功能和表達(dá)受到了抑制，但并未得到廣泛認(rèn)可［3－4］。雖然大多數(shù)報道認(rèn)為，該基因突變與胰腺癌預(yù)后、分期無關(guān)，但是由于該基因?qū)τ谝认侔┑暮Y選以及診斷會有比較好的實(shí)用性，其成為了學(xué)者研究的熱門基因之一。

2 Survivin

Survivin是凋亡抑制蛋白家族的新成員，Survivin具有腫瘤特異性，可調(diào)控細(xì)胞凋亡和細(xì)胞分裂，與腫瘤細(xì)胞的分化增殖及浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明，Survivin同時調(diào)控著Caspase依賴和非Caspase依賴的凋亡。目前認(rèn)為其主要通過一直Caspase級聯(lián)反應(yīng)下游的終末Caspase3和7來阻止由Caspase激活劑或凋亡誘導(dǎo)劑的細(xì)胞DEVD2cleaving自殺酶的積累來起到抗凋亡作用。最近研究發(fā)現(xiàn)，該基因在腫瘤組織中高表達(dá)，而在癌旁及正常組織中無表達(dá)或低表達(dá)［5］。研究還發(fā)現(xiàn)Survivin基因表達(dá)可能與靜脈或神經(jīng)侵襲有關(guān)，并似乎有可能作為化療的預(yù)測指標(biāo)［6－8］。

3 Palladin基因

Palladin基因是關(guān)于胰腺癌基因的新發(fā)現(xiàn)，Kay L等發(fā)現(xiàn)Palladin是負(fù)責(zé)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和行動的一個非常重要的復(fù)合體中的一個大分子［9］。通過對健康人、胰腺癌患者及該家族胰腺癌前期患者組織中的Palladin RNA進(jìn)行定量分析，顯示Palladin在非遺傳性胰腺癌患者中有較早的超表達(dá)，并與胰腺癌的發(fā)展有一定關(guān)聯(lián)。Bradbury J發(fā)現(xiàn)Palladin過表達(dá)與異常細(xì)胞骨架改變和細(xì)胞運(yùn)動性增加相關(guān)［10］。Palladin基因突變可引起一個大家族的家族性胰腺癌，其他家族是否也有Palladin基因突變還不是很明確，需要被進(jìn)一步研究。

4 Myc基因

Myc基因是較早發(fā)現(xiàn)的一組癌基因，主要包括C－myc、N－myc、L－myc，其中與胰腺癌相關(guān)的主要是C－myc。有學(xué)者通過免疫組織技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)大約43.5%的胰腺癌患者中有C－myc的表達(dá)，且與腫瘤的臨床組織分級有關(guān)，但沒有證據(jù)顯示該基因和腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)系。德國烏爾姆大學(xué)研究人員發(fā)現(xiàn)，異位激活NFATc1和鈣/鈣調(diào)磷酸酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以使C－myc基因在胰腺癌中過度表達(dá)［11］。目前對C－myc的研究比以前要更加深入了，相信對該基因會有新的發(fā)現(xiàn)。

5 端粒酶

端粒酶是由RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核酸蛋白酶，有研究顯示大約80%的胰腺癌組織中可以檢測到清晰的染色體梯帶，在胰腺腺瘤和胰腺炎組織中卻沒有發(fā)現(xiàn)。Kumari A等同樣證實(shí)了端粒酶基因表達(dá)和端粒酶活性的可以預(yù)測胰腺癌預(yù)后較差［12］。Hashimoto Y等研究顯示［13］，85例浸潤性導(dǎo)管腺癌中端粒酶陽性83%，在胰腺癌的診斷上端粒酶表現(xiàn)出較高的敏感性。所以檢測端粒酶活性可成為用來鑒別診斷胰腺癌和胰腺腺瘤及慢性胰腺炎的特異性標(biāo)志。

6 Notch基因

Notch信號通路是進(jìn)化中高度保守的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，其調(diào)控細(xì)胞增殖、分化和凋亡的功能涉及幾乎所有組織和器官，在許多腫瘤細(xì)胞系中存在Notch基因的異?；罨?，失控的Notch信號與腫瘤細(xì)胞的生長相關(guān)聯(lián)。廖宇圣等對采用免疫組織化學(xué)sP法檢測40例胰腺癌組織和20例正常胰腺組織中Notch－1蛋白的表達(dá)［14］，發(fā)現(xiàn)Notch－1在胰腺癌組織中的陽性表達(dá)率為80%，顯著高于正常胰腺組織中的表達(dá)，且Notch—1的異常表達(dá)與胰腺癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期有關(guān)，與患者的性別、年齡、部位、分化程度和病理分型無關(guān)。因此，Notch－1基因可能成為治療胰腺癌的新靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)，Notch信號在胰腺癌細(xì)胞增長和修復(fù)中起重要作用，抑制Notch信號可抑制胰腺癌細(xì)胞增長，因此認(rèn)為抑制Notch信號在惡性腫瘤治療中是一種很有前途的治療策略［15］。

7 其他胰腺癌基因

目前發(fā)現(xiàn)的與胰腺癌發(fā)生和發(fā)展有關(guān)的還有c－erb、cfos、cd44等，但這些基因在胰腺癌中的作用機(jī)制還不是很確切，目前對這些基因還需要進(jìn)一步研究以明確其具體機(jī)制。

胰腺癌的發(fā)生和發(fā)展是多種癌基因共同作用的結(jié)果，早期檢測出各種相關(guān)基因?qū)υ缙谠\斷和治療胰腺癌十分重要。目前醫(yī)學(xué)界對胰腺癌基因的研究已經(jīng)進(jìn)入了一個新的階段，相信隨著研究的進(jìn)一步深入，未來人類在胰腺癌的基因診治方面一定會有更大的突破。

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