烏司他丁在急危重癥中的臨床應(yīng)用及展望

呂丁丁，金明根 (延邊大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，吉林 延吉 133000)

隨著社會(huì)的進(jìn)步，各行各業(yè)都呈現(xiàn)出迅猛的發(fā)展，交通肇事、創(chuàng)傷等發(fā)生率明顯增加;同時(shí)由于人民生活水平的提高，人們壽命的延長(zhǎng)，心腦血管急癥與其他嚴(yán)重危害機(jī)體健康的急癥也呈上升趨勢(shì)。

目前，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的提高，急危重癥救治手段不斷的更新。大型搶救儀器的應(yīng)用及搶救藥品的更新，急危重癥的搶救成功率雖有所提高，但痊愈回歸社會(huì)的仍徘徊在較低水平。因此如何阻滯危重患者病程的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，降低自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，促進(jìn)抗炎介質(zhì)的形成，抑制炎性反應(yīng)，改善微循環(huán)再灌注損傷，從而保護(hù)多器官功能，改善預(yù)后，一直是醫(yī)務(wù)工作者亟待解決的問(wèn)題。

1 烏司他丁的作用機(jī)制

烏司他丁是一種來(lái)源于肝臟的酸性糖蛋白，可從健康男性尿液中分離純化而成的廣譜酶抑制劑，對(duì)多種蛋白酶，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜的生理功能［1］。烏司他丁可抑制多種水解酶，能拮抗氧自由基的生成和釋放、下調(diào)炎性因子水平，改善應(yīng)激狀態(tài)引起的免疫功能下降，并能改善休克時(shí)的微循環(huán)障礙及通過(guò)抑制血栓素(TXA)、血管內(nèi)皮素(ET)，起到拮抗凝血系統(tǒng)的過(guò)度激活，提高組織器官血液灌注水平的作用［2］。另外，烏司他丁可提高誘導(dǎo)性T 細(xì)胞/抑制型細(xì)胞的比率，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能［3］，還有人發(fā)現(xiàn)體內(nèi)烏司他丁濃度可作為一種全身免疫反應(yīng)指標(biāo)，預(yù)測(cè)血液病患者骨髓移植的危險(xiǎn)性和預(yù)后，以及化療的免疫侵害程度［4］。

2 烏司他丁在危重癥患者中的臨床應(yīng)用

2.1 對(duì)急性胰腺炎的作用:急性胰腺炎時(shí)，胰腺分泌的胰液引流受阻，胰酶被激活，損害胰腺，并使大量細(xì)胞因子釋放造成白細(xì)胞過(guò)度激活，形成全身性炎性反應(yīng)(SIRS)，如SIRS 不能得到有效遏制，可進(jìn)一步發(fā)展為全身多器官功能障礙(MODS)。烏司他丁是廣譜蛋白酶抑制劑，具有抑制多種胰酶活性和炎癥介質(zhì)釋放的作用［5］，在炎性反應(yīng)過(guò)程中能有效阻斷炎癥因子釋放，防止細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，有利于急性胰腺炎患者的恢復(fù)。早在80 年代中期，有人進(jìn)行一系列有關(guān)急性胰腺炎的臨床研究［6］，研究納入233 例確診急性胰腺炎或慢性胰腺炎急性發(fā)作患者，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用烏司他丁可提高整體改善率及有效治愈率，且無(wú)安全性問(wèn)題。另有臨床研究報(bào)道應(yīng)用烏司他丁可明顯緩解多種胰腺炎的臨床癥狀，減輕炎癥介質(zhì)對(duì)胰腺功能的損害，大幅度降低了急性胰腺炎患者的APACHEII 評(píng)分值，減少原發(fā)病引起的相應(yīng)并發(fā)癥［7］。

2.2 對(duì)全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)作用:SIRS 是指各種感染或非感染性的因素作用于機(jī)體，引起各種炎癥介質(zhì)過(guò)量釋放和炎癥細(xì)胞過(guò)度激活而產(chǎn)生的一種病理生理狀態(tài)。有研究認(rèn)為，炎性因子引發(fā)的級(jí)聯(lián)瀑布效應(yīng)，在炎癥擴(kuò)布、病情惡化、多器官功能障礙甚至死亡等方面發(fā)揮重要作用［8］。目前研究較多的炎性因子主要有TNF－a、IL－6、IL－1 和CPR 等。TNF－a 是嚴(yán)重感染后最早升高的炎癥介質(zhì)，在炎性反應(yīng)中有啟動(dòng)觸發(fā)作用，作為始發(fā)因子和中心介質(zhì)在細(xì)胞和亞細(xì)胞水平上激發(fā)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)IL－1、IL－6、CRP 等一系列炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并導(dǎo)致多臟器功能損傷［9］。烏司他丁具有抗炎、減少細(xì)胞與組織損傷作用，阻斷炎癥因子的產(chǎn)生、下調(diào)炎性反應(yīng)的水平，防止SIRS 向MODS 發(fā)展。

2.3 對(duì)多器官功能障礙綜合征(MODS)作用:MODS 的發(fā)病機(jī)制是指各種致病因素作用于機(jī)體后，通過(guò)免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞合成分泌一系列具有生物活性的細(xì)胞因子，引起持續(xù)性炎性反應(yīng)，造成廣泛組織損傷，最終導(dǎo)致MODS。烏司他丁可抑制多種炎癥因子合成，抑制或減輕炎性反應(yīng)改善預(yù)后，對(duì)心、肝、腎、肺等重要臟器具有一定的保護(hù)作用，改善微循環(huán)，有效抑制或緩解MODS 的發(fā)生與發(fā)展［10］。

2.4 在抗休克中的應(yīng)用:烏司他丁具有清除氧自由基作用，可改善休克時(shí)的微循環(huán)狀態(tài)。有人進(jìn)行了以抑肽酶為對(duì)照的多中心雙盲試驗(yàn)［11］，選擇了除心源性休克以外的各種休克患者346 例，結(jié)果顯示，烏司他丁在抗休克方面有較好的輔助治療作用。但在休克診治過(guò)程中，對(duì)烏司他丁劑量的要求仍是臨床研究人員近年來(lái)探索的問(wèn)題，凌成亮等［12］通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)大劑量烏司他丁可縮短休克恢復(fù)時(shí)間，降低患者病死率，有利于感染性休克患者的病情控制，改善預(yù)后。王榮等［13］觀察亦發(fā)現(xiàn)，烏司他丁能夠改善失血性休克患者的血液動(dòng)力學(xué)、對(duì)多個(gè)器官具有保護(hù)作用，能夠有效的輔助治療失血性休克。

2.5 對(duì)急性呼吸窘迫征、重癥肺炎的作用:烏司他丁可通過(guò)抑制多種蛋白酶，抑制TNFa 的成熟及釋放［14］，增強(qiáng)超氧化物歧化酶(SOD)的活性，清除氧自由基，同時(shí)下調(diào)IL－8 的濃度，阻斷IL－8 與炎性反應(yīng)和自由基之間的惡性循環(huán)及連鎖反應(yīng)，減輕肺損傷;烏司他丁亦可減少白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，降低粘附分子的表達(dá)，抑制多種炎性介質(zhì)［15］，減輕肺內(nèi)炎性反應(yīng)，改善肺的缺血再灌注損傷，減輕肺充血、水腫和滲出，改善肺的氧合指數(shù)，改善肺的順應(yīng)性，緩解過(guò)度通氣。

2.6 對(duì)心肺復(fù)蘇術(shù)后各臟器功能保護(hù)作用:心肺復(fù)蘇術(shù)后可導(dǎo)致機(jī)體代謝障礙、興奮性氨基酸失衡、自由基產(chǎn)生增加，與缺血再灌注損傷交互作用，形成了鏈?zhǔn)綌U(kuò)大效應(yīng)，增加了對(duì)腦及心肺功能損傷。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)烏司他丁可減輕神經(jīng)細(xì)胞的水腫、降低血管通透性，顯著改善大鼠、家豬自主循環(huán)恢復(fù)后的腦損傷及心肺功能［16］。有研究報(bào)道烏司他丁應(yīng)用于心肺復(fù)蘇術(shù)后早期，有效遏制過(guò)度應(yīng)激反應(yīng)，可以明顯減輕炎性反應(yīng)和心肺組織損傷程度，提高心肺復(fù)蘇后患者的生存率［17］。

2.7 對(duì)術(shù)后的肝腎功能保護(hù)作用:烏司他丁可促進(jìn)大手術(shù)患者術(shù)后重要臟器功能和代謝紊亂的恢復(fù)，減少手術(shù)侵襲，并在一定程度上保護(hù)肝腎功能，減少手術(shù)并發(fā)癥［18］。楊浩波等［19］在腹腔鏡手術(shù)前后應(yīng)用烏司他丁，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)時(shí)應(yīng)用烏司他丁對(duì)肝腎功能具有一定的保護(hù)作用。黎洪浩［20］在肝癌切除術(shù)的圍手術(shù)期亦發(fā)現(xiàn)使用烏司他丁可預(yù)防或減輕術(shù)后患者的肝、腎功能損害，有利于術(shù)后肝、腎功能的恢復(fù)。

2.8 對(duì)腦功能的保護(hù)作用:烏司他丁是一種高效廣譜的蛋白酶抑制劑，對(duì)于炎性反應(yīng)和組織損傷具有明顯的抑制作用，減輕炎性反應(yīng)對(duì)組織的損傷，已有研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁可改善重型顱腦損傷患者腦氧的代謝，維持腦氧供需的平衡，對(duì)改善預(yù)后起著一定的作用［21］。有人臨床觀察發(fā)現(xiàn)烏司他丁可降低顱腦損傷患者血中C 反映蛋白(CRP)，血漿內(nèi)皮素(endothelin，ET)水平，抑制過(guò)氧化反應(yīng)，減輕心肺腦復(fù)蘇后血腦屏障的通透性，抑制TNF－a、IL－6 的產(chǎn)生，增加IL－10 的釋放，減輕腦組織損傷，減輕腦水腫［22］。

2.9 應(yīng)用于其他疾病:烏司他丁可抑制燒傷［23］患者機(jī)體的過(guò)度炎性反應(yīng)，保護(hù)各臟器功能;參與抑制腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，減輕腫瘤負(fù)荷及腹水的生成，減少腫瘤放、化療不良反應(yīng)［24］及在腎移植術(shù)后患者中起到改善循環(huán)，保護(hù)移植腎功能［25，26］。

3 展望

綜上所述，烏司他丁可通過(guò)抑制多種水解酶，穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜，拮抗氧自由基的釋放，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)及炎性介質(zhì)，改善微循環(huán)，保護(hù)臟器功能，但多屬于臨床療效觀察，需要在今后關(guān)于烏司他丁的研究中進(jìn)一步探討其對(duì)損傷器官保護(hù)作用的基礎(chǔ)研究，為其在危重患者的臨床應(yīng)用中提供可靠的科學(xué)理論依據(jù)。

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