老年2型糖尿病合并冠心病不同中醫(yī)證型與UA、HCY、頸動(dòng)脈IMT相關(guān)性分析*

張珂珂，袁占盈，魏桂梅，趙璐

河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450008

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)是在糖尿病脂糖代謝紊亂基礎(chǔ)上并發(fā)或伴發(fā)冠心病。T2DM患者發(fā)生冠心病的概率高于非T2DM患者3～4倍，且比單純冠心病患者發(fā)生急性心肌梗死的概率高1.5～3.0倍，在T2DM患者中死于冠心病的患者為 70%～80%[1]。T2DM合并冠心病起病隱匿，易被誤診，部分患者會(huì)發(fā)生無疼痛性心肌梗死，甚至心源性休克或猝死，嚴(yán)重危害老年患者的生命健康。糖尿病和冠心病互為危險(xiǎn)因素，且存在共同的發(fā)病機(jī)制，兩者可加速動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。研究表明，頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(intimal thickness，IMT)可直接反映全身動(dòng)脈粥樣硬化狀況，是早期頸動(dòng)脈粥樣硬化客觀無創(chuàng)性指標(biāo)，頸動(dòng)脈IMT的增厚與冠心病發(fā)病率及嚴(yán)重程度密切相關(guān)[2]。同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)是一種含硫基氨基酸，通過多種機(jī)制參與動(dòng)脈粥樣硬化，高HCY與心血管疾病具有密切的相關(guān)性。尿酸(uric acid，UA)是一種嘌呤化合物代謝的雜環(huán)化合物，可損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)血小板聚集引起頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，UA升高可加速糖尿病腎病的發(fā)生和發(fā)展[3]。目前，關(guān)于T2DM中醫(yī)證型與UA水平、頸動(dòng)脈IMT厚度相關(guān)性研究較為多見，但關(guān)于老年T2DM合并冠心病中醫(yī)辨證論治分型與HCY、UA等臨床指標(biāo)相關(guān)性的研究報(bào)道甚少，已報(bào)道的文獻(xiàn)所選臨床指標(biāo)亦不夠全面[4]。本研究基于中醫(yī)辨證論治，在觀察常規(guī)理化指標(biāo)的基礎(chǔ)上，增加了UA、HCY、頸動(dòng)脈IMT指標(biāo)，以探討老年T2DM合并冠心病中醫(yī)證候的分布特點(diǎn)及中醫(yī)證型與UA、HCY、頸動(dòng)脈IMT之間的關(guān)系，為老年T2DM合并冠心病的中醫(yī)證型客觀化和規(guī)范化提供參考，為提高臨床治療效果提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集2018年1月至2020年12月河南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的老年T2DM合并冠心病住院患者326份病歷資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)①T2DM符合2017年版《中國2型糖尿病防治指南》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②冠心病符合第8版《內(nèi)科學(xué)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《糖尿病合并心臟病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》[7]進(jìn)行中醫(yī)辨證，結(jié)合本科室實(shí)際情況選取臨床常見的4個(gè)中醫(yī)證型：氣陰兩虛證、痰濁阻滯證、心脈瘀阻證、陰陽兩虛證。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；②證型比較單純者為首選對(duì)象；③年齡為60～80歲，男女不限；④臨床資料完整齊全者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有糖尿病酮癥及酮癥酸中毒、低血糖等急性代謝紊亂者；②近期服用抑制高尿酸血癥、雌激素及影響尿酸代謝的藥物者；③心肌梗死、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后或合并重度心肺功能不全；④合并嚴(yán)重肝腎功能異常、惡性腫瘤等嚴(yán)重疾病。

1.4 觀察指標(biāo)及方法①收集入組基本資料：篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的既往病例，記錄病例的性別、年齡、T2DM及冠心病病程。②中醫(yī)辨證分組：根據(jù)患者病史信息、中醫(yī)癥狀，舌苔、脈象，結(jié)合中醫(yī)四診資料，由1名副主任醫(yī)師或兩名有經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師進(jìn)行辨證，并由1名主任醫(yī)師審核確定證型。③生化指標(biāo)：血糖：空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)；血脂：總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)；UA及HCY。④頸動(dòng)脈IMT測定：采用GEV7型彩色多普勒超聲診斷儀檢查。檢測部位：雙側(cè)頸總動(dòng)脈頸動(dòng)脈竇部、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈，每項(xiàng)指標(biāo)均連續(xù)測量3次，取其平均值，分別記錄左側(cè)、右側(cè)IMT值。IMT及斑塊評(píng)定：正常值IMT<1.0 mm，1.0 mm ≤IMT<1.5 mm為內(nèi)膜增厚，IMT≥1.5 mm為斑塊形成[8]。

1.5 質(zhì)量控制①研究人員的質(zhì)量控制：所有研究人員經(jīng)課題統(tǒng)一培訓(xùn)，測試合格后方可參與研究。②數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制：建立臨床信息數(shù)據(jù)庫，將臨床資料進(jìn)行數(shù)字化轉(zhuǎn)換，使用雙人獨(dú)立錄入，并對(duì)兩份數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)核。

2 結(jié)果

2.1 各中醫(yī)證型與一般資料的關(guān)系4種中醫(yī)證型中氣陰兩虛證患者出現(xiàn)頻次最高，占43.87%，其次為心脈瘀阻證、痰濁阻滯證，陰陽兩虛證占比最低；年齡分布比較：陰陽兩虛證患者的年齡高于其他3種證型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；病程分布比較：陰陽兩虛證的T2DM和冠心病的病程均大于其他3種證型(P<0.05)，見表1。

表1 老年T2DM合并冠心病各中醫(yī)證型與一般資料的關(guān)系 例)

2.2 各中醫(yī)證型與血糖、血脂的關(guān)系老年T2DM合并冠心病各中醫(yī)證型患者的HbA1c水平偏高，其由高到低排序：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>痰濁阻滯證>心脈瘀阻證，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，各證型的FPG水平偏高，但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；脂代謝指標(biāo)：各中醫(yī)證型患者的TC、TG和LDL-C由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>陰陽兩虛證>氣陰兩虛證，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，HDL-C水平稍低于正常范圍，但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 各中醫(yī)證型與血糖、血脂的關(guān)系

2.3 各中醫(yī)證型與UA、HCY、頸動(dòng)脈IMT的關(guān)系經(jīng)單因素方差分析，老年T2DM合并冠心病4種中醫(yī)證型，UA由高到低排序：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>心脈瘀阻證>痰濁阻滯證；HCY由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>氣陰兩虛證>陰陽兩虛證；頸動(dòng)脈IMT值(雙側(cè))由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>陰陽兩虛證>氣陰兩虛證，各證型組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 各中醫(yī)證型與UA、HCY、IMT的關(guān)系

2.4 老年T2DM合并高尿酸血癥及尿酸正常者與IMT的關(guān)系將左側(cè)頸動(dòng)脈IMT和右側(cè)頸動(dòng)脈IMT求和取平均值，作為頸動(dòng)脈IMT，根據(jù)IMT值大小分為3組：內(nèi)膜正常組、內(nèi)膜增厚組和斑塊形成組，探討3組IMT、UA、HCY與老年T2DM合并冠心病中醫(yī)證型的相關(guān)性。在頸動(dòng)脈內(nèi)膜正常的情況下，各中醫(yī)證型的IMT值、UA及HCY水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚的患者中，IMT值由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>陰陽兩虛證>氣陰兩虛證；UA由高到低排序：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>心脈瘀阻證>痰濁阻滯證；HCY由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>氣陰兩虛證證>陰陽兩虛證，各證型組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在頸動(dòng)脈斑塊形成的患者中，IMT值由高到低排序：陰陽兩虛證>痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>氣陰兩虛證；UA由高到低排序：陰陽兩虛證>氣陰兩虛證>心脈瘀阻證>痰濁阻滯證；HCY由高到低排序：痰濁阻滯證>心脈瘀阻證>氣陰兩虛證證>陰陽兩虛證，各證型組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 IMT分組與UA、HCY及各中醫(yī)證型比較

3 討論

老年T2DM合并冠心病是由兩種不同的疾病相結(jié)合，但并不是簡單意義上的相加。T2DM與冠心病有著共同的發(fā)病基礎(chǔ)，因而有學(xué)者提出“T2DM是冠心病的等危癥”“共同土壤”及“同源病”學(xué)說，兩種疾病相互影響、互為因果，促使病情加重惡化，影響預(yù)后。老年T2DM患者發(fā)生冠心病時(shí)，癥狀相對(duì)隱匿，漏診率較高，在老年T2DM患者中篩查冠心病一直是臨床比較棘手的問題。因此，探尋簡單有效的無創(chuàng)性預(yù)測指標(biāo)，對(duì)早期識(shí)別T2DM是否合并冠心病具有重要臨床意義。近年來，許多學(xué)者開始注重探討現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床指標(biāo)和中醫(yī)證型的相關(guān)性。一方面可揭示中醫(yī)證型的基本病理生理機(jī)制，尋找規(guī)律，探尋其客觀性，找到中西醫(yī)結(jié)合理論的契合點(diǎn)，為疾病狀況提供初步判斷；另一方面中醫(yī)的四診合參難以滿足臨床實(shí)際需要，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室客觀指標(biāo)對(duì)中醫(yī)證型進(jìn)行辨證論治，進(jìn)而為制定中醫(yī)臨床療效評(píng)價(jià)體系構(gòu)建提供參考[9]。

中醫(yī)認(rèn)為，T2DM合并冠心病屬于“消渴”“胸痹”范疇，該病好發(fā)于中老年人，病位主要在心、脾，涉及肺、肝等臟腑。病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)錯(cuò)雜，以陰虛、陽虛或氣虛為本，血瘀或痰濁為標(biāo)，臨床上以氣陰兩虛證、痰濁阻滯證、心脈瘀阻證、陰陽兩虛證等較為常見[10]。本研究結(jié)果顯示，老年T2DM合并冠心病的中醫(yī)證型以氣陰兩虛證患者最多，老年T2DM合并冠心病的病程普遍偏長，其中陰陽兩虛證的平均病程最長，平均年齡亦最高，這與消渴胸痹中醫(yī)發(fā)病病機(jī)相一致。消渴之始因恣食醇酒肥甘厚味，胃火熾盛，燥熱傷陰，日久陰耗氣傷致氣陰皆虛，故T2DM中期以氣陰兩虛證最為常見，早期以痰濁阻滯證、心脈瘀阻證為主，陰陽兩虛證多見于后期，這與病程遷延纏綿難愈，正氣漸衰，陰血漸傷，陰虛則無以制陽，最終陰損及陽，病久入絡(luò)有關(guān)[11]。以上提示，陰虛是貫穿消渴胸痹的重要病機(jī)，病情演變是一個(gè)由實(shí)轉(zhuǎn)虛的過程，而老年患者素體虛弱，正氣虛衰，各臟腑功能逐漸衰退，往往容易誘發(fā)各種并發(fā)癥，故在老年T2DM的中醫(yī)診治過程中應(yīng)參考虛實(shí)、年齡及病程進(jìn)行辨證分期分型，制訂合理的治療方案，防止T2DM并發(fā)癥的發(fā)生。

王家樂等[12]研究表明，T2DM合并冠心病的中醫(yī)證型與血糖、血脂等指標(biāo)有一定的相關(guān)性。若患病機(jī)體長期處于高血糖、脂代謝紊亂的狀態(tài)，會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，不斷加重血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，使其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生障礙，引起動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化，從而增加T2DM心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[13]。本研究結(jié)果顯示，陰陽兩虛證患者的HbA1c明顯高于其他證型，痰濁阻滯證TC、TG和LDL-C水平最高，其次為心脈瘀阻證。這與以下結(jié)論相一致：脂質(zhì)代謝的水平與瘀血、痰濁緊密相連，LDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的高危因素。HbA1c可反映冠心病患者的病情，HbA1c<7%可使動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生概率明顯降低[14]。以上提示血清HbA1c、TC、TG和LDL-C可作為T2DM 合并冠心病中醫(yī)辨證分型時(shí)的參考指標(biāo)，臨床治療中應(yīng)重視降糖控脂規(guī)范治療。

UA是人體內(nèi)分布最多的一種水溶性抗氧化劑，具有較強(qiáng)的抗氧化清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化等作用。張秀萍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)血UA水平和T2DM合并冠心病患者的糖代謝異常存在一定的相關(guān)性。胰島素抵抗和進(jìn)展期的T2DM患者血UA往往處于高水平狀態(tài)，T2DM患者血UA含量每升高0.1 mmol·L-1發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)概率隨之升高28%，UA是冠狀動(dòng)脈病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。長期的UA過高可破壞胰島B細(xì)胞功能，增加血和尿氧化應(yīng)激標(biāo)記物的表達(dá)，導(dǎo)致機(jī)體氧化和抗氧化系統(tǒng)失衡，UA結(jié)晶沉積血管壁不僅造成血管內(nèi)皮損傷，而且會(huì)增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究結(jié)果顯示，UA最高者為陰陽兩虛證，其次為氣陰兩虛證，結(jié)合老年T2DM合并冠心病的病程分析，陰陽兩虛證多見后期，后期患者往往血糖控制不理想，且大多存在較嚴(yán)重的胰島素抵抗，使血清胰島素水平增高。一方面，長期高血糖狀態(tài)使腎功能嚴(yán)重受損，導(dǎo)致腎臟排泄尿酸的能力減弱；另一方面，高胰島素血癥使腎臟減少尿酸排泄，促進(jìn)腎小管對(duì)尿酸的再吸收，二者共同作用導(dǎo)致尿酸增高，促進(jìn)T2DM并發(fā)癥的發(fā)生[18]。

研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者胰島素抵抗可致使血HCY代謝障礙，血HCY升高會(huì)產(chǎn)生超氧化產(chǎn)物，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，刺激血管平滑肌細(xì)胞過度增生及纖維化，使血小板的黏附性增加，誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化及血栓形成，最終導(dǎo)致冠心病的發(fā)生進(jìn)展[19]。伏兵等[20]研究證實(shí)，HCY的表達(dá)水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，且與冠狀動(dòng)脈硬化程度呈正相關(guān)，HCY升高可導(dǎo)致頸動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定，會(huì)增加冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，4個(gè)中醫(yī)證型中HCY水平最高、頸動(dòng)脈IMT值最高均為痰濁阻滯證，其次為心脈瘀阻證。消渴多飲食失節(jié)，蘊(yùn)脾滯胃，胃氣失和，脾失健運(yùn)，痰濕中阻，釀生痰濁，痰濁壅滯，積久化熱，熱灼傷津，耗灼營血，凝為瘀血。痰濁與瘀血相互交結(jié)，久積在血傷絡(luò)，滯留于血管壁上固定不移，致使頸動(dòng)脈內(nèi)膜不斷增厚、斑塊形成、管腔狹窄甚至堵塞[21]。老年人隨著年齡增加，血管老化程度逐漸加重，血管彈性和韌性逐漸降低，加之UA、HCY水平升高造成血管壁受損，促使頸動(dòng)脈IMT增厚進(jìn)一步加重。郭凡等[22]指出，HCY、血管硬化均系T2DM合并冠心病中醫(yī)證型形成的物質(zhì)基礎(chǔ)?？琢顖业萚23]認(rèn)為，頸動(dòng)脈粥樣硬化指標(biāo)與冠狀動(dòng)脈硬化有明顯的關(guān)聯(lián)，隨著頸動(dòng)脈IMT的增厚，冠狀動(dòng)脈硬化病變支數(shù)更多，管腔狹窄程度更嚴(yán)重，頸動(dòng)脈IMT可作為冠心病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子。魏桂梅等[24]研究證明，頸動(dòng)脈IMT增厚的T2DM患者UA水平明顯高于UA正常者，T2DM患者中醫(yī)證型與UA、頸動(dòng)脈IMT具有相關(guān)性。國外有學(xué)者也證實(shí)，頸動(dòng)脈粥樣硬化患者的抗氧化物質(zhì)和UA水平明顯升高[25]。本研究結(jié)果顯示，老年T2DM合并冠心病的頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚和斑塊形成的患者，其UA和HCY水平均升高，痰濁阻滯證患者的IMT值和HCY水平明顯高于其他證型，陰陽兩虛證UA水平明顯高于其他證型。以上提示：UA、HCY、頸動(dòng)脈IMT均是老年T2DM合并冠心病致病的危險(xiǎn)因素，臨床可將其作為測定老年T2DM合并冠心病病情的參考指標(biāo)，對(duì)有冠心病風(fēng)險(xiǎn)的老年T2DM患者早期監(jiān)測頸動(dòng)脈IMT有助于評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變程度，判斷是否合并冠心病。因此，早期識(shí)別、正確辨證、對(duì)癥施治，合理干預(yù)，在一定程度上可預(yù)防或延緩T2DM患者大血管并發(fā)癥的發(fā)生。

由于本研究為回顧性分析，所選樣本可能存在偏倚，研究結(jié)論尚待多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步佐證，以便更好地闡述老年T2DM合并冠心病中醫(yī)辨證分型和客觀指標(biāo)之間的科學(xué)內(nèi)涵，從而更有效地指導(dǎo)臨床。