橋本甲狀腺炎合并甲狀腺癌與免疫細(xì)胞的相關(guān)性研究進(jìn)展

劉三保綜述，陳斌審校

(皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院甲乳外科，安徽蕪湖 241001)

橋本甲狀腺炎 (Hashimoto thyroiditis，HT)屬于器官特異性自身免疫病范疇，其主要特征是以體內(nèi)出現(xiàn)特異性甲狀腺抗體，以及甲狀腺?gòu)浡訲淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，最終引起甲狀腺組織結(jié)構(gòu)破壞和甲狀腺功能低下，又稱(chēng)之慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎 (CLT)、橋本氏病。甲狀腺癌 (thyroid canceinoma，TC)是頭頸部最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤，其中以甲狀腺乳頭癌發(fā)病最為常見(jiàn)。近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)HT合并甲狀腺癌患病率上升明顯。HT和甲狀腺癌之間可能存在某種關(guān)系最早由Dailey等人1955年研究提出，其后大量學(xué)者通過(guò)回顧性分析驗(yàn)證了此觀點(diǎn)，支持兩者之間存在某種聯(lián)系。大量研究均發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎 (HT)的癌變率要高于其他甲狀腺疾病，發(fā)病率今年來(lái)呈上升趨勢(shì)，而且這種趨勢(shì)還在不斷延續(xù)［1－2］。HT合并甲狀腺癌中多數(shù)為甲狀腺乳頭狀癌 (papillary thyroid cancer，PTC)。

目前HT發(fā)生癌變以及兩者之間存在的關(guān)系研究仍未有定論。研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體免疫狀態(tài)的變化對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展存在重要意義［3］，而在TC患者體內(nèi)免疫狀態(tài)的變化時(shí)，是否影響腫瘤的局部侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力，目前尚有爭(zhēng)議［4］。Tamimi等研究發(fā)現(xiàn)HT與PTC之間存在著免疫方面的相互聯(lián)系。Kim等［5］研究顯示HT與多發(fā)性病灶、微小性病灶的甲狀腺癌發(fā)生有關(guān)，能增加PTC的患病風(fēng)險(xiǎn)。HT發(fā)生主要有細(xì)胞免疫為主和體液免疫協(xié)助共同作用引起。細(xì)胞免疫是主要的抗腫瘤免疫效應(yīng)介導(dǎo)［6］。因此，免疫細(xì)胞T細(xì)胞和其亞群在HT和TC中起重要作用，其對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答、免疫監(jiān)視及免疫調(diào)控等方面有著至關(guān)重要的影響。對(duì)于免疫細(xì)胞在HT和TC發(fā)病中的影響，本文將對(duì)最新研究進(jìn)展作以綜述。

1 CD4+和CD8+T細(xì)胞對(duì)橋本甲狀腺炎和甲狀腺癌的影響

1.1 CD4+和CD8+T細(xì)胞生物學(xué)特性

CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞是T細(xì)胞的主要組成部分，在發(fā)揮抗腫瘤免疫中起重要作用。CD4+T細(xì)胞也被稱(chēng)為輔助性T細(xì)胞 (Th細(xì)胞)，在機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答中處于中心地位，對(duì)細(xì)胞免疫及體液免疫應(yīng)答具有輔助作用，通過(guò)IL－2，IFN－γ等細(xì)胞因子的分泌，活化的細(xì)胞毒性T細(xì)胞 (cytotoxic T lymphocyte，CTL)在直接殺傷腫瘤細(xì)胞，通過(guò)協(xié)助、擴(kuò)增B淋巴細(xì)胞的活化、分化效應(yīng)發(fā)揮作用，同時(shí)促進(jìn)巨噬細(xì)胞 (Macrophages，Mφ)、嗜中性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化，從而間接發(fā)揮在體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤作用，共同完成對(duì)體內(nèi)瘤細(xì)胞的清除。

CD8+T，即Ts細(xì)胞，需要通過(guò)多種抗原信號(hào)刺激，才能分化成為以活化的CD8+T細(xì)胞，即細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，和抑制性T細(xì)胞為主的兩個(gè)細(xì)胞亞群。在機(jī)體中，CTL是抗感染、腫瘤的主要免疫效應(yīng)細(xì)胞，通過(guò)殺傷并清除腫瘤及其他靶細(xì)胞發(fā)揮免疫作用，并可在短期內(nèi)連續(xù)殺傷，而不損傷正常細(xì)胞。其作用機(jī)理主要是:一方面通過(guò) TCR特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的腫瘤抗原，使兩者相互靠近后將靶細(xì)胞吞噬并消滅，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng);另一方面通過(guò)自身分泌γ型干擾素 (INF－γ)等多種細(xì)胞因子，使瘤細(xì)胞溶解破壞，從而發(fā)揮抗腫瘤的效應(yīng)。抑制性T細(xì)胞自身激活后，對(duì)Th細(xì)胞的活化和增殖起抑制效應(yīng)，并可間接對(duì)體液免疫抑制，降低機(jī)體的免疫功能，這種負(fù)性調(diào)控的方式使大量的腫瘤細(xì)胞逃逸，無(wú)法發(fā)生抗腫瘤的作用。抑制性T細(xì)胞失活后，機(jī)體免疫將增強(qiáng)，從而易引發(fā)自身性免疫疾病。

1.2 CD4+和CD8+T細(xì)胞含量的變化對(duì)橋本甲狀腺炎和甲狀腺癌的影響

在人類(lèi)正常的免疫過(guò)程中，機(jī)體免疫功能正常與否取決于Th和Ts細(xì)胞，這兩者相互影響，使CD4+T和CD8+T維持在正常比值，共同維持機(jī)體免疫穩(wěn)定性，兩者若失衡，或升高或降低的一方將打破最佳比例會(huì)造成免疫功能異常，從而導(dǎo)致疾病，如癌癥。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，CD4+、CD8+細(xì)胞數(shù)量的變化對(duì)癌癥患者預(yù)后的預(yù)測(cè)有一定指導(dǎo)意義。Ben－Skowronek等通過(guò)30名兒童CD4+T、CD8+T細(xì)胞數(shù)量的測(cè)量發(fā)現(xiàn)，HT患兒CD4+T細(xì)胞比健康兒童數(shù)量減少，而 CD8+T 細(xì)胞數(shù)量顯著增加［7］。Gopalakrishnan 等［8］在隨機(jī)抽取了印度人群中16名 HT患者，研究發(fā)現(xiàn)，顯示HT患者體內(nèi)CD4+T和CD8+T數(shù)量也均有改變，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對(duì)兩者之間進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn) CD4/CD8比例有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表現(xiàn)為顯著下降。學(xué)者通過(guò)甲狀腺癌患者TNM分期研究分析發(fā)現(xiàn)，隨著TNM分期進(jìn)展，CD4+T細(xì)胞活性低于正常甲狀腺組織趨于顯著，而CD8+T細(xì)胞的活性增大的傾向越來(lái)越高，CD4/CD8比值降低更明顯。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+數(shù)量持續(xù)下降，CD8+T細(xì)胞數(shù)量持續(xù)升高，CD4/CD8比例持續(xù)下降，可能與甲狀腺癌復(fù)發(fā)有關(guān)。

HT癌變的演變過(guò)程中，DC可能扮演重要先驅(qū)角色，張昶等人發(fā)現(xiàn)了其廣泛存在于在HT和癌性病變組織中，可直接激活CD4+、CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的初級(jí)和次級(jí)應(yīng)答，從而刺激了甲狀腺組織中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞為主的浸潤(rùn)，并由DC誘導(dǎo)免疫耐受，破壞了正常的免疫穩(wěn)態(tài)，引起甲狀腺上皮細(xì)胞 (TEC)被免疫破壞、崩解，從而引起TEC異常增生，并誘導(dǎo)免疫耐受的形成，隨著自體免疫反應(yīng)增強(qiáng)，TEC異常增生更趨于顯著，更容易癌變，但DC在正常甲狀腺中鮮有發(fā)現(xiàn)，這表明他們的免疫機(jī)制在HT發(fā)生癌變過(guò)程中發(fā)生作用［9］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，DC數(shù)量越多，癌細(xì)胞出現(xiàn)退化、壞死并且癌乳頭溶解破壞越趨于明顯，兩者間多數(shù)有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并相互接觸，而單純TC組織內(nèi)未見(jiàn)由DC引起淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)［10］。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌的發(fā)病率可能與CD4+T細(xì)胞在免疫保護(hù)中心起核心作用，以及幼稚的CD4+T細(xì)胞分化相關(guān)聯(lián)［11］。Kim等［12］研究顯示 HT能增加PTC的患病風(fēng)險(xiǎn)。有學(xué)者認(rèn)為伴發(fā)HT的甲狀腺癌局部侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較少的原因可能是，一方面其存在更多的體液免疫反應(yīng)，另一方面由浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞分泌、產(chǎn)生IL－1等細(xì)胞因子，對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制，并殺傷腫瘤細(xì)胞，CTL可能是主要的浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞，同少量NK細(xì)胞和淋巴因子相關(guān)殺傷細(xì)胞共同作用［13］。

2 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (regulatory T cells，Treg)在橋本甲狀腺炎和甲狀腺癌中的作用

2.1 Tregs生物學(xué)特性

Tregs有多種亞型，目前CD4+CD25+Treg是研究得最多也最重要的亞型，主要對(duì)機(jī)體起免疫抑制。Tregs同CD4+T和CD8+T等多種免疫細(xì)胞之間彼此影響，對(duì)體內(nèi)免疫功能狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)。Tregs細(xì)胞對(duì)機(jī)體作用可能主要通過(guò)3個(gè)方面進(jìn)行:(1)Treg表面多種膜分子與效應(yīng)性細(xì)胞接觸:①CTLA－4可結(jié)合活化吲哚氨2，3－雙加氧酶(IDO)，并同DC表面CD80及CD86相互影響，從而引起降低DC功能的作用;②膜分子CD73和CD39可增加靶細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，從而使效應(yīng)性T細(xì)胞被抑制;(2)分泌IL－10、TGF－β等抑制性細(xì)胞因子，抑制免疫細(xì)胞的功能;(3)局部能更快的表達(dá)CD25，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合IL－2，從而使局部效應(yīng)性T細(xì)胞被抑制并最終導(dǎo)致凋亡。以上3個(gè)方面可能是互相影響、協(xié)助，共同對(duì)體內(nèi)免疫狀態(tài)進(jìn)行調(diào)節(jié)。體內(nèi)免疫穩(wěn)態(tài)的維持及自身免疫疾病的發(fā)生、發(fā)展與Tregs、CD4+及CD8+的免疫作用密切相關(guān)，Treg抑制性作用使局部腫瘤微環(huán)境處于免疫抑制狀態(tài)，可能容易引起腫瘤發(fā)生免疫逃逸［14］。

2.2 Tregs對(duì)橋本甲狀腺炎和甲狀腺癌的免疫抑制

在機(jī)體內(nèi)，患者發(fā)生腫瘤時(shí)，腫瘤可分泌產(chǎn)生大量特定的趨化因子，Tregs細(xì)胞隨即遷移至腫瘤微環(huán)境中，并進(jìn)一步發(fā)生分化和擴(kuò)增。通過(guò)對(duì)不同的腫瘤患者體內(nèi)Tregs數(shù)量檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，其明顯比良性腫瘤數(shù)量增多［15］。研究表明，減少或 (和)Tregs細(xì)胞功能下降的數(shù)量，降低了免疫抑制的能力，從而導(dǎo)致增加了活化的自身免疫T細(xì)胞，自身免疫增強(qiáng)，可能是患者發(fā)生 HT的一個(gè)原因［16－17］。French等研究發(fā)現(xiàn)，PTC患者的腫瘤微環(huán)境中CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)量越高，腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)PTC區(qū)域淋巴結(jié)腫大也越多，兩者有明顯相關(guān)性，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。并有學(xué)者對(duì)多種惡性腫瘤微環(huán)境中Treg+T細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，Treg+T細(xì)胞表達(dá)增加，表達(dá)數(shù)量越多，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移越顯著，預(yù)后越差，有明確的相關(guān)性［19－20］。其原因可能是PTC癌細(xì)胞通過(guò)分泌趨化因子，使Tregs數(shù)量增多，Tregs使機(jī)體處于潛在免疫抑制狀態(tài)，Tregs由生成的抑制性細(xì)胞因子、膜表面分子等干擾T效應(yīng)細(xì)胞的代謝和效應(yīng)器功能，并調(diào)控B淋巴細(xì)胞及DC等的效應(yīng)器功能等途徑，防止了腫瘤特異性抗原免疫相關(guān)的反應(yīng)，使PTC腫瘤得以逃逸免疫攻擊，促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，并發(fā)生轉(zhuǎn)移［21］。臨床研究發(fā)現(xiàn)HT合并PTC好發(fā)于女性，腫瘤的平均大小及平均發(fā)病年齡均小于單純PTC患者，其存活率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者［22－23］。Kim 等［24］的研究顯示，HT合并TC患者中，平均腫瘤大小要明顯小于單純TC存在者，且復(fù)發(fā)率低，兩者存在明顯的相關(guān)性，且差異性明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，并發(fā)HT的PTC患者與單純PTC患者中Tregs占CD4+T細(xì)胞的比例明顯降低，而數(shù)量相對(duì)減少的Tregs細(xì)胞，對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞抑制減弱，從而導(dǎo)致其抑制人體的抗腫瘤免疫的能力下降，可能是HT合并PTC預(yù)后較好的原因。而有研究甲狀腺特異性自身免疫疾病HT與GD之間關(guān)系發(fā)現(xiàn)，HT患者比GD患者更易發(fā)生癌變［25］，提示HT發(fā)生癌變過(guò)程中有其他因素參與作用。并有研究發(fā)現(xiàn)HT與甲狀腺癌的發(fā)生無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，并且對(duì)甲狀腺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移并無(wú)影響［26］。

綜上所述，對(duì)于HT和甲狀腺癌之間存在關(guān)系，多數(shù)學(xué)者已基本證實(shí)存在關(guān)聯(lián)。HT易發(fā)生甲狀腺癌發(fā)病的機(jī)制及局部侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的關(guān)系可能與T細(xì)胞各亞群之間相互作用有密切關(guān)系，同時(shí)碘、癌基因突變等多種因素相關(guān)，其具體發(fā)病機(jī)理仍需深入探討研究，如能發(fā)現(xiàn)二者發(fā)病免疫相關(guān)性原因，通過(guò)監(jiān)測(cè)患者外周血T細(xì)胞亞群，將有利于對(duì)甲狀腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)危險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、預(yù)測(cè)，可以提高早期診斷率，給與盡早治療，對(duì)TC的預(yù)后有一定的臨床指導(dǎo)意義，并對(duì)于從免疫角度給予靶向治療甲狀腺癌提供可能性。

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