植物總黃酮抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

陳 凱，陳 錢(qián)，黃成然，林 峰，龐苗苗，姜婷云綜述，沈 楠審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:．臨床醫(yī)學(xué)院，．口腔影像系，3．藥理學(xué)教研室，吉林 吉林 303)

植物總黃酮抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

The research progress on antitumor mechanism of plant flavonoids

陳 凱1，陳 錢(qián)1，黃成然1，林 峰1，龐苗苗2，姜婷云1綜述，沈 楠3*審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院:1．臨床醫(yī)學(xué)院，2．口腔影像系，3．藥理學(xué)教研室，吉林 吉林 132013)

植物總黃酮是一類(lèi)來(lái)源于植物具有多種藥理活性的黃酮類(lèi)天然化合物。它主要通過(guò)調(diào)節(jié)免疫功能、降低細(xì)胞黏附和促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳遞、引起腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管新生、清除自由基和抗氧化作用等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。本文總結(jié)了植物總黃酮最新研究成果，就植物總黃酮抗腫瘤作用及其機(jī)制進(jìn)行相關(guān)綜述。

植物總黃酮;抗腫瘤;機(jī)制

植物總黃酮是指黃酮類(lèi)化合物，是一大類(lèi)天然產(chǎn)物，同時(shí)也是中草藥發(fā)揮藥理作用的成分之一。相關(guān)研究表明，此類(lèi)化合物具有清除自由基、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗癌等多種生物活性及藥理作用［1］。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，腫瘤的死亡率已經(jīng)超過(guò)心血管疾病成為了致人死亡的第一殺手，在我國(guó)許多大中型城市，腫瘤的發(fā)生率在逐年提高［2］。目前，通過(guò)化療藥物治療腫瘤毒副作用大，研究中藥抗腫瘤有效成分逐步成為了治療腫瘤的策略之一。本文就植物總黃酮抗腫瘤作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行相關(guān)綜述。

1 調(diào)節(jié)免疫功能

正常情況下機(jī)體細(xì)胞微環(huán)境處在一個(gè)平衡狀態(tài)，一旦機(jī)體的免疫功能異常就會(huì)直接影響機(jī)體內(nèi)細(xì)胞微環(huán)境的變化。免疫功能降低或受損的機(jī)體患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增大。多項(xiàng)研究表明，黃酮類(lèi)化合物具有顯著調(diào)節(jié)免疫功能的作用。閆鑫等［3］發(fā)現(xiàn)，蕨菜總黃酮能顯著促進(jìn)免疫器官脾臟及胸腺的生長(zhǎng)，有效的延長(zhǎng)了模擬患瘤小鼠生存期。王宇翎等［4］通過(guò)觀察白花蛇舌草總黃酮對(duì)于免疫功能的調(diào)節(jié)作用，結(jié)果顯示白花蛇舌草總黃酮(15、30、60 mg/kg)可明顯提高T、B淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)換能力，促進(jìn)Cy降低小鼠LPS和ConA誘導(dǎo)脾細(xì)胞增殖反應(yīng);增加免疫因子IL-2和IFN-γ含量。

植物總黃酮不僅可以提高機(jī)體特異性免疫的功能，同時(shí)也能增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫及調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫因子變化的功能。黃明玉等［5］在山茶花總黃酮抗腫瘤作用研究中指出，中、高劑量能阻止患瘤小鼠免疫器官退化萎縮，提高機(jī)體巨噬細(xì)胞吞噬等作用。吳殿斌等［6］關(guān)于鳳尾草總黃酮對(duì)荷瘤小鼠免疫功能的影響發(fā)現(xiàn)，鳳尾草總黃酮對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制作用呈濃度依賴(lài)性。主要通過(guò)下調(diào)免疫因子IL-4的含量、上調(diào)IFN-γ的含量來(lái)發(fā)揮其抗腫瘤作用。另有研究顯示，黃酮類(lèi)化合物與他藥配伍不但可以抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展，同時(shí)還能提高機(jī)體免疫功能［7］。

2 影響腫瘤細(xì)胞黏附和信號(hào)傳遞

腫瘤細(xì)胞黏附作用是腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及其侵襲力形成的基本原因，其黏附越強(qiáng)說(shuō)明腫瘤細(xì)胞的侵襲力越強(qiáng)，同時(shí)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)也越高。細(xì)胞間信號(hào)傳遞在細(xì)胞微環(huán)境如維持組織穩(wěn)態(tài)、協(xié)調(diào)細(xì)胞生長(zhǎng)分化中發(fā)揮著重要作用［8］。若細(xì)胞間正常的信息傳遞中斷，勢(shì)必會(huì)引起細(xì)胞增殖、分化的異常，從而為腫瘤的產(chǎn)生與發(fā)展提供良好的條件。因此，維持促進(jìn)正常的細(xì)胞間信號(hào)傳遞也自然成為了腫瘤防治的方法之一。多項(xiàng)研究證明，植物總黃酮具有降低腫瘤細(xì)胞黏附的作用。何光志等［9］報(bào)道了皂角刺總黃酮使Transwell小室膜上的肝癌細(xì)胞明顯減少，劑量依賴(lài)性降低HepG2肝癌細(xì)胞的黏附能力的作用。劉偉杰等［10］皂角刺總黃酮對(duì)肺癌的防治作用研究結(jié)果表明，皂角刺總黃酮對(duì)L929細(xì)胞的黏附能力無(wú)顯著影響，但較小劑量即可顯著促進(jìn)細(xì)胞間信號(hào)傳遞，并可劑量相關(guān)性降低Lewis肺癌細(xì)胞的黏附。

3 引起腫瘤細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是人體維護(hù)其體內(nèi)細(xì)胞群生存與死亡平衡的一種生理機(jī)制。它參與調(diào)節(jié)人體內(nèi)正常細(xì)胞的分化與更新，異常細(xì)胞的清除［11］，在一定程度上確保了機(jī)體的正常發(fā)育。凋亡不但存在于正常細(xì)胞組織，同時(shí)也存在于腫瘤細(xì)胞。促進(jìn)機(jī)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的凋亡就等于抑制并清除機(jī)體內(nèi)的腫瘤組織。趙世元等［12］通過(guò)對(duì)小鼠腹腔內(nèi)注射S180細(xì)胞株，構(gòu)建小鼠實(shí)體瘤模型，給藥計(jì)算抑瘤率結(jié)果表明，甘草總黃酮對(duì)小鼠S180肉瘤生長(zhǎng)有一定抑制作用。Bax與Bcl-2是一類(lèi)新發(fā)現(xiàn)的癌基因家族，影響其表達(dá)可引起腫瘤細(xì)胞凋亡。甘草總黃酮通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠腫瘤組織內(nèi)Bax蛋白和Bcl-2的表達(dá)發(fā)揮抗腫瘤作用。木合布力·阿布力孜等［13］通過(guò)聚酰胺富集法精制黃酮標(biāo)準(zhǔn)化提取物。結(jié)果表明，GF-A(總黃酮含量31．18%)、GF-B(52．5%)表現(xiàn)出對(duì)肝癌Bel-7402有明顯的抑制作用。其誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制與Bcl-2的磷酸化有關(guān)。此外，耿秀芳等［14］探討了銀杏葉總黃酮的抗腫瘤作用，顯示其可能是通過(guò)抑制COX-1癌基因的表達(dá)來(lái)抑制細(xì)胞周期進(jìn)程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

4 抑制腫瘤細(xì)胞增殖

黃酮類(lèi)化合物能夠抑制細(xì)胞增殖，其基本原理主要是使細(xì)胞周期停止，對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒作用［1］。郭蘭等［15］研究蕎麥花葉總黃酮(EBFL)體外抗腫瘤時(shí)發(fā)現(xiàn)，EBFL有表現(xiàn)較強(qiáng)的抑瘤作用，EBFL能將腫瘤細(xì)胞阻止于細(xì)胞周期G0/G1期，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂增殖。朱開(kāi)梅等同樣證實(shí)黃酮類(lèi)化合物可以將細(xì)胞周期阻滯于G2/M期［16］。抑制腫瘤細(xì)胞增殖，將限制腫瘤的生長(zhǎng)，阻斷其從機(jī)體獲得分裂增殖所需的養(yǎng)分，一定程度上提高了患者的生存質(zhì)量。魏安華等［17］報(bào)道了翠綠針毛蕨中特殊B環(huán)結(jié)構(gòu)的黃酮抗腫瘤作用，其結(jié)果顯示化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均具有明顯的抑制增殖作用。孫杰等［18］關(guān)于三棱黃酮抗Hela宮頸癌研究中結(jié)果顯示，75%甲醇浸膏、100%甲醇浸膏和水相浸膏均表現(xiàn)為較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用。另外亦有研究表明，珍珠菜總黃酮對(duì)白血病HL-60細(xì)胞增殖有較明顯的抑制作用，其可能與下調(diào)細(xì)胞周期蛋白表達(dá)，間接損傷腫瘤細(xì)胞DNA，引起細(xì)胞周期阻滯有關(guān)［19］。

5 清除自由基和抗氧化作用

自然界中常存在一些原子、原子團(tuán)或分子，其外層軌道含有未配對(duì)電子，這些原子、原子團(tuán)和分子被統(tǒng)稱(chēng)為自由基。近代生物醫(yī)學(xué)研究表明，自由基與許多疾病的起源與發(fā)展均有關(guān)系，如皮膚衰老、血管硬化、腫瘤的發(fā)生等［20］。清除自由基有利于阻斷物質(zhì)發(fā)生氧化還原反應(yīng)，在一定程度上預(yù)防了各種氧化性病變及腫瘤的發(fā)生，同時(shí)也為腫瘤的治療提供了便利。許多體內(nèi)外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)都證明黃酮類(lèi)化合物對(duì)氧自由基均有較好的清除作用［21］。其中具有代表性的黃芪總黃酮對(duì)自由基的清除作用較強(qiáng)，能直接清除羥自由基和超氧陰離子自由基，并借此機(jī)制保護(hù)細(xì)胞組織使其免受活性氧破壞［22］。郭志芳等［23］采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)蜂膠提取物(黃酮類(lèi)化合物)清除羥自由基和超氧陰離子的能力進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果顯示蜂膠黃酮類(lèi)化合物清除自由基能力與槲皮素黃酮單體效果相當(dāng)，對(duì)自由基清除率較高，作用顯著。另有研究表明，槲皮素對(duì)自由基及超氧陰離子具有較好的清除作用，從而發(fā)揮其抗氧化作用［24］。

6 影響腫瘤血管的生成

血液是機(jī)體組織及腫瘤細(xì)胞最主要的營(yíng)養(yǎng)來(lái)源，抑制腫瘤的血管生成對(duì)于預(yù)防和治療腫瘤具有重要的意義。國(guó)外相關(guān)研究表明，植物總黃酮可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)與Ⅰ型膠原進(jìn)而抑制肝癌內(nèi)血管形成［25］。Polkowski等［26］指出，染料木黃酮可下調(diào)VEGFmRNA的表達(dá)從而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤血管的新生。miR-21是一類(lèi)可調(diào)控基因表達(dá)的小分子RNA，常與腫瘤的發(fā)生相關(guān)［27］。胡旭嬌等［28］發(fā)現(xiàn)，山核桃葉總黃酮能通過(guò)影響miR-21對(duì)其靶基因(PDCD4)的負(fù)調(diào)控作用，從而有效抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。山核桃葉總黃酮的抗AS及抗腫瘤作用可能與影響miR-21表達(dá)水平有關(guān)。去甲腎上腺素能夠刺激機(jī)體血管平滑肌細(xì)胞增殖作用，持續(xù)狀態(tài)下的激素刺激可能造成血管疾病的發(fā)生。異鼠李素與槲皮素對(duì)去甲腎上腺素(NE)引起的動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞增殖有顯著的抑制作用［29］。這為黃酮類(lèi)化合物抑制腫瘤血管的新生提供了新的理論依據(jù)。

7 展望

相對(duì)化療藥物作用于機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用而言，植物總黃酮具有天然、毒副作用小等特性。大量實(shí)驗(yàn)室研究及臨床研究表明，植物總黃酮能通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，但目前對(duì)于黃酮類(lèi)化合物抑制腫瘤的機(jī)制尚處于探索階段，不同植物、不同方法提取的植物總黃酮抑制腫瘤所需的濃度、產(chǎn)生的效應(yīng)、發(fā)揮的機(jī)制亦不甚相同。因此，加大加快對(duì)植物總黃酮的研究成為了迫切需要。隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)于植物總黃酮的開(kāi)發(fā)和深入研究，它的藥用價(jià)值將源源不斷的體現(xiàn)出來(lái)，從而為預(yù)防及治療腫瘤提供新的思路與方法。

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10.13845/j.cnki.issn1673-2995.2015.04.025

R285．5

A

1673-2995(2015)04-0293-03

吉林省教育廳“十二五”科學(xué)技術(shù)研究基金資助項(xiàng)目(2013359)，吉林省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目．

陳 凱(1992-)，男(漢族)，本科在讀．

沈 楠(1972-)，女(滿(mǎn)族)，副教授，碩士．

2014-10-11)