小而密低密度脂蛋白膽固醇臨床研究進(jìn)展

王剛林 綜述，張淑香 審校，潘能科，羅 琴

(1.重慶醫(yī)療器械質(zhì)量檢驗中心無源室 401147；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150040;3.重慶中元生物技術(shù)有限公司研發(fā)部 400039)

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·綜 述·

小而密低密度脂蛋白膽固醇臨床研究進(jìn)展

王剛林1綜述，張淑香2△審校，潘能科3，羅 琴3

(1.重慶醫(yī)療器械質(zhì)量檢驗中心無源室 401147；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，哈爾濱 150040;3.重慶中元生物技術(shù)有限公司研發(fā)部 400039)

小而密低密度脂蛋白膽固醇； 研究進(jìn)展； 臨床應(yīng)用； 動脈粥樣硬化

膽固醇是人體不可或缺的脂類物質(zhì)之一，其不僅參與組織細(xì)胞膜的形成，而且是合成維生素D、膽汁酸及甾體激素的重要物質(zhì)[1]。人體內(nèi)的膽固醇主要與脂蛋白結(jié)合而存在，多數(shù)是與脂肪酸結(jié)合的膽固醇酯，游離態(tài)的膽固醇僅10%左右，而脂蛋白主要起運輸作用將膽固醇傳遞到機(jī)體各組織器官發(fā)揮其相應(yīng)的生理功能[2]。低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)是目前血脂異常診療中的常規(guī)檢測項目，是低密度脂蛋白和膽固醇的結(jié)合體，其主要成分是膽固醇，LDL將LDL-C從肝臟運輸?shù)街車M織。Austin等將LDL-C分為2種亞型，顆粒較大、密度接近1.02 g/mL為A型；顆粒較小、密度接近1.06 g/mL為B型，即小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)。相關(guān)研究表明，不同亞型的LDL-C與動脈粥樣硬化(AS)間的相關(guān)性存在一定的差異。有研究報道LDL-C亞型中sdLDL-C占優(yōu)勢或血清sdLDL-C水平較高的個體，其心腦血管事件的發(fā)生率更大[3]。Nishikura 等[4]實驗顯示sdLDL-C可作為冠心病的獨立危險性因子，其風(fēng)險評估水平甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的危險因素指標(biāo)，如三酰甘油(TG)、LDL-C及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等。本研究主要從sdLDL-C的生成、致動脈硬化機(jī)制及調(diào)控因素、與冠心病相關(guān)性及臨床應(yīng)用研究現(xiàn)狀等幾個方面作一綜述。

1 sdLDL-C的生成、致動脈硬化機(jī)制及其調(diào)控因素

1.1 sdLDL-C的生成 根據(jù)內(nèi)芯膽固醇的含量，LDL-C可分為膽固醇含量多、顆粒大的LDL-C (LDL-C A)和膽固醇含量少、顆粒小的LDL-C(LDL-C B)，每個LDL-C都含有載脂蛋白B(ApoB)。sdLDL-C主要產(chǎn)生于極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)→中間密度脂蛋白(IDL)→LDL途徑。乳糜微粒和VLDL-C富含TG，TG可經(jīng)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CEPT)作用，到達(dá)LDL-C，經(jīng)肝脂酶水解，產(chǎn)生sdLDL-C。當(dāng)發(fā)生胰島素抵抗性代謝綜合征、糖尿病等，機(jī)體產(chǎn)生游離脂肪酸(FFA)的能力增強(qiáng)，肝臟中FFA 含量升高進(jìn)而促進(jìn)TG的生成，使肝內(nèi)ApoB分解減少而生成富含TG的VLDL-C顆粒；通過CEPT作用，VLDL-C吸收 LDL-C及HDL-C中的膽固醇酯，產(chǎn)生膽固醇酯缺乏的LDL-C和HDL-C，并將攜帶的TG轉(zhuǎn)給它們；在肝脂酶的作用下，LDL-C 和HDL-C接受TG分解，體積變小，產(chǎn)生小而致密的LDL-C與HDL-C；HDL-C顆粒小，可從腎臟中排除，造成HDL-C減少，進(jìn)而產(chǎn)生高TG、低HDL-C、高sdLDL-C；sdLDL-C是小而密低密度脂蛋白與膽固醇的結(jié)合體，主要成分為膽固醇，1個分子的sdLDL-C約含2 100個分子的膽固醇[5]。

1.2 sdLDL-C致動脈硬化的機(jī)制 大量的動物體內(nèi)及離體實驗表明sdLDL-C比LDL-C具有更強(qiáng)的致AS作用[6]。sdLDL-C是LDL-C促AS發(fā)生和發(fā)展的主要分型，近年來國內(nèi)外很多研究也相繼證實了sdLDL-C致AS的作用強(qiáng)于LDL-C[7]?；趕dLDL-C的功能特點，其作用機(jī)制及原因[8]：(1)sdLDL-C 分子中的Apo B空間構(gòu)象結(jié)構(gòu)與LDL-C親和力低，在血液中清除緩慢，不易被肝臟分解。(2)sdLDL-C 顆粒小，數(shù)量多，具有較大的比表面積，更容易穿過血管內(nèi)皮。(3)sdLDL-C中唾液酸含量少，表面更易暴露，有利于與血管壁上陰離子蛋白多糖(如糖胺聚多糖等)的結(jié)合，易進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞，促使脂質(zhì)逐漸沉積從而轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞。(4)易發(fā)生過氧化，sdLDL-C可增加LDL-C氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少抗氧化物維生素E和輔酶Q的生成，氧化型LDL(OX-LDL)產(chǎn)生一定的細(xì)胞毒性導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，致使血管平滑肌細(xì)胞增殖及向內(nèi)膜遷移，且sdLDL-C 中維生素E含量低，不能有效阻止機(jī)體中鐵、銅離子介導(dǎo)的氧化作用，也會促進(jìn)LDL的氧化易感性；OX-LDL 造成趨化因子、黏附分子聚集，誘導(dǎo)單核細(xì)胞吸附于血管內(nèi)皮從而轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，膽固醇在細(xì)胞內(nèi)聚集產(chǎn)生大量的泡沫細(xì)胞，誘發(fā)AS。(5)易引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，產(chǎn)生纖溶酶原激活劑抑制1與血栓素A2，導(dǎo)致一系列的促AS行為。因此，與普通 LDL-C 比較，sdLDL-C具有更強(qiáng)的致AS作用，對血管壁的損傷也更持久。

1.3 sdLDL-C的調(diào)控因素 有研究發(fā)現(xiàn)不同亞型的LDL-C與動脈粥樣硬化過程的相關(guān)性有一定的差異，調(diào)控sdLDL-C顆粒大小也成為研究者們的關(guān)注熱點。sdLDL-C的調(diào)控在一定程度上取決于LDL-C，大量的研究表明，LDL-C可受遺傳基因的影響。Tao 等[9]報道了可通過叉頭框蛋白O3(FOXO3)轉(zhuǎn)錄因子和SIRT6去乙?；刚{(diào)節(jié)控制LDL-C的顆粒大小及體內(nèi)平衡，這種調(diào)控是通過控制前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(PCSK9)基因表達(dá)實現(xiàn)的。van Craeyveld等[10]研究發(fā)現(xiàn)在家族遺傳性高脂血癥患者中，17q21染色體變異不僅使血清總膽固醇(TC)、LDL-C 和 TG 含量異常，且使 LDL-C 顆粒直徑縮小。Inamori 等[11]研究表明CEPT也是影響 sdLDL-C生成的重要因素；而CEPT 基因變異對 LDL 顆粒大小也有影響[12]。ApoB 基因等可調(diào)控 LDL-C 的清除效率而影響sdLDL-C的代謝，因此sdLDL-C 的生成和代謝可能受多個基因調(diào)控。此外有研究顯示，他汀類藥物能調(diào)控LDL-C顆粒大小，大劑量他汀類藥物可以減少VLDL-C，將sdLDL-C轉(zhuǎn)化為大的LDL-C；煙酸與貝特類藥物也可以將sdLDL-C轉(zhuǎn)為大顆粒LDL-C[13]。但目前尚不清楚通過調(diào)控改變LDL-C顆粒大小是否能減輕冠心病，退伍軍人管理局的HDL-C干預(yù)試驗(VA-HIT)用吉非貝齊治療HDL-C低水平、LDL-C健康者，結(jié)果表明冠心病發(fā)生率明顯減少，而LDL-C的含量無改變，MRI檢測證實吉非貝齊使sdLDL-C水平下降，而LDL-C、HDL-C顆粒增大。糖尿病動脈粥樣硬化干預(yù)研究(DAIS)表明采用非諾貝特治療冠心病可使冠脈造影斑塊縮小，LDL-C顆粒增大。有關(guān)調(diào)控sdLDL-C顆粒大小與心血管疾病發(fā)生的相關(guān)性及其機(jī)制研究還有待進(jìn)一步發(fā)展。

2 sdLDL-C與冠心病的相關(guān)性及臨床應(yīng)用

2.1 sdLDL-C與冠狀動脈心臟疾病(CHD) 近年來大量的研究報道sdLDL-C與冠心病的發(fā)生密切相關(guān)，并相繼有研究者提出可將sdLDL-C作為冠心病的新的獨立危險因素。Masumi 等[14]采用直接定量測定法對比173例男性患者、74例女性患者與健康者sdLDL-C水平的差異，探討sdLDL-C與冠性病的相關(guān)性，實驗表明絕經(jīng)后女性冠心病患者比男性冠心病患者有較高的sdLDL-C 水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。冠心病患者實驗組與對照組比較(46.8%和男性11.4%，35.1%和女性8.8%)，差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且獨立于LDL-C、TG、HDL-C等常規(guī)監(jiān)測指標(biāo)。Liansheng等[15]使用肝素-鎂沉淀法定量檢測sdLDL-C水平，探究sdLDL-C監(jiān)測CHD的臨床應(yīng)用。建立146例CHD患者與2型糖尿病(T2DM)，46例心律失?；颊呒膊〗M和161例無冠心病相關(guān)疾病的健康對照組，采用SPSS軟件分析sdLDL-C水平及其他血脂異常項目在不同疾病組和健康對照組的差異，結(jié)果顯示sdLDL-C水平較高的患者，TC、TG在CHD中的含量高于健康對照組及其他無相相關(guān)疾病對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。CHD患者的HDL-C的水平顯著低于健康對照組及其他無關(guān)疾病對照組，差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明血清sdLDL-C定量檢測對CHD具有臨床重要價值，尤其是有CHD和糖尿病并發(fā)的患者。

2.2 sdLDL-C與穩(wěn)定性心絞痛(SAP) 有學(xué)者研究表明，大多數(shù)SAP患者通常伴有糖尿病等并發(fā)癥，血脂多為異常，sdLDL-C 含量也較高。Tsai等[16]采用自動化酶法測定經(jīng)核磁共振動確診AS的4 387例SAP患者組和健康對照組的sdLDL-C及LDL-C，并通過Cox回歸分析預(yù)估調(diào)整了種族、性別、收縮壓、高血壓藥物的使用、HDL-C和TG等因素以后8.5年內(nèi)發(fā)生冠心病的風(fēng)險概率，結(jié)果表明高水平sdLDL-C是血糖正常個體發(fā)生冠心病的重要危險因素。頂部的sdLDL-C四分位數(shù)顯示冠心病事件的風(fēng)險較高(危險比2.41，P=0.003 7)，與本底模型比較，LDL-C的風(fēng)險較低(危險比1.75，P=0.019)。而LDL-C < 2.57 mmol/L的變量模型，sdLDL-C評估冠心病事件的發(fā)生風(fēng)險仍較高(危險比2.37，P=0.012)，與冠心病風(fēng)險高度相關(guān)。Arai 等[17]建立30～79歲確診無心血管疾病病史的2 034例患者(968例男性，1 066例女性)作為研究對象，定量測定LDL-C和sdLDL-C的含量變化，并進(jìn)行11.7年的隨訪研究。在隨訪期間116例患者發(fā)生了心血管疾病，sdLDL-C水平升高，部分患者出現(xiàn)SAP癥狀；采用比例風(fēng)險回歸模型調(diào)整年齡、高血壓、糖尿病、使用降脂藥物、身體質(zhì)量指數(shù)、吸煙和酗酒等因素后進(jìn)行計算，發(fā)現(xiàn)sdLDL-C水平升高四分位數(shù)分別與心血管疾病的風(fēng)險增加顯著相關(guān)。Florentin 等[18]檢測經(jīng)冠狀動脈造影并予冠狀動脈內(nèi)注射乙酰膽堿確診為冠狀動脈痙攣患者的sdLDL-C水平，實驗結(jié)果顯示，冠狀動脈痙攣患者sdLDL-C水平顯著升高，其中16 例經(jīng)治療6個月無心絞痛發(fā)作的患者sdLDL-C顯著降低，顯示sdLDL-C 與冠狀動脈痙攣相關(guān)，其機(jī)制可能是由 sdLDL-C致氧化應(yīng)激增強(qiáng)導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮損傷。

2.3 sdLDL-C 與急性冠狀動脈綜合征(ACS) 冠狀動脈粥樣斑塊主要由纖維帽(CA-IMT)和脂質(zhì)核心構(gòu)成，CA-IMT的厚度和脂質(zhì)核心的大小是維持斑塊穩(wěn)定性的重要因素。在斑塊周邊的CA-IMT是潛在凝血系統(tǒng)與脂質(zhì)核心分開的重要屏障，而被包裹在中央的脂質(zhì)核心含有大量的強(qiáng)促凝物質(zhì)，一旦斑塊破裂，脂質(zhì)核心接觸血液，釋放促凝因子，導(dǎo)致血栓的形成，成為AS的重要誘因。Shoji等[19]研究了326例與血脂異常相關(guān)疾病的患者，包括糖尿病、高血壓、慢性腎臟疾病、吸煙者。連續(xù)定量監(jiān)測其sdLDL-C水平，通過高分辨率B超檢查斑塊外圍CA-IMT的大小。單因素分析證實CA-IMT為顯著相關(guān)的sdLDL-C定量(R=0.441,P<0.001)，其次是ApoB、LDL-C、非HDL-C、TG。HDL-C和載脂蛋白A1與CA-IM呈負(fù)相關(guān)。研究結(jié)果表明，sdLDL-C是頸動脈粥樣硬化的血脂指標(biāo)中最好的標(biāo)記因子，可作為動脈粥樣硬化性疾病的風(fēng)險因子。

2.4 sdLDL-C 與冠狀動脈病變程度 Shen等[20]研究了sdLDL-C在CHD的嚴(yán)重程度的臨床意義，大于65歲確診為缺血性腦梗死患者為實驗組，以健康者作為健康對照組，所有研究對象進(jìn)行動脈狹窄超聲彩色多普勒和定量測定血清sdLDL-C水平，實驗結(jié)果表明，149例患者根據(jù)動脈狹窄分布情況分為：無(N=61)或輕度(30例)、中度(34例)、重度(N=24)動脈狹窄，而sdLDL-C水平隨著狹窄程度分別為(0.54±0.19)、(0.71±0.18)、(0.98±0.19)、(1.32±0.17)mmol/L，可見動脈狹窄越嚴(yán)重，機(jī)體sdLDL-C水平越高。Spearman等級相關(guān)分析顯示，sdLDL-C水平與動脈狹窄程度呈正相關(guān)(r=0.411，P<0.001)，Logistic回歸分析顯示sdLDL-C水平可作為頸內(nèi)動脈狹窄的獨立危險因素(P=0.041)。

3 小 結(jié)

眾多研究表明,與傳統(tǒng)的血脂監(jiān)測項目比較，sdLDL-C具有更強(qiáng)的促血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、機(jī)體氧化應(yīng)激性、誘發(fā)人體血栓素的合成從而導(dǎo)致血栓等作用，致AS作用更明顯，與冠狀動脈痙攣、心絞痛、ACS及冠狀動脈狹窄程度等顯著相關(guān)。作為新發(fā)現(xiàn)的致AS的危險因素，sdLDL-C對心血管系統(tǒng)疾病的預(yù)測能力備受關(guān)注，國內(nèi)外已有大量的流行病學(xué)、回顧性及前瞻性地研究sdLDL-C 與冠心病的相關(guān)性。目前有關(guān)sdLDL-C的臨床實踐應(yīng)用仍處于研究階段，sdLDL-C檢測項目的開發(fā)和開展具有較大的應(yīng)用前景，對實現(xiàn)冠心病的早期發(fā)現(xiàn)及預(yù)防具有重要的臨床意義。

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10.3969/j.issn.1672-9455.2015.12.063

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1672-9455(2015)12-1804-03

2014-12-22

2015-02-18)

△通訊作者，E-mail:pannengke_zy@163.com。