病毒參與口腔鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的研究進展

王莉莉 綜述，劉洪臣 審校

(解放軍總醫(yī)院口腔醫(yī)學(xué)研究所，北京 100853)

口腔鱗狀細(xì) 胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC) 是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，約占頜面部惡性腫瘤的80%，尤其是在發(fā)展中國家比例更高，嚴(yán)重威脅人類的健康。近些年來，口腔鱗癌的臨床發(fā)病率日漸升高，雖然可以通過手術(shù)、放療等治療手段在不同程度上緩解患者的痛苦，但還是會有局部畸形及功能障礙，對患者的身心健康造成嚴(yán)重危害［1］。OSCC 的病因很復(fù)雜，幾個風(fēng)險因素都與OSCC 的發(fā)生有關(guān)。最明確的潛在因素是吸煙和酒精，這大大增加OSCC 的風(fēng)險。然而，盡管有這兩種明確的關(guān)聯(lián)因素，很大比例的患者沒有接觸他們卻同樣出現(xiàn)OSCC，這表明其他危險因素如遺傳易感性的作用和致瘤的病毒同樣會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。有些病毒與OSCC 密切相關(guān)，而別人的協(xié)會不太頻繁，可能取決于輔助因子的致癌效應(yīng)。因此，為了提高OSCC 的診斷和治療，必須仔細(xì)評估病毒的致病作用［2］。

1 病毒的致癌作用

盡管人類致癌病毒屬于不同病毒的家庭且利用不同的途徑參與癌癥的發(fā)展，他們有許多共同的特征。一個關(guān)鍵特性是這類病毒只感染宿主細(xì)胞而不是殺害宿主細(xì)胞。與許多其他病毒引起的疾病相比，致瘤的病毒已經(jīng)傾向于建立長期而持久的感染環(huán)境。因此，他們通過進化來逃避宿主免疫反應(yīng)。其他的輔助因素，例如宿主的免疫力和慢性炎癥，以及宿主細(xì)胞突變，也在轉(zhuǎn)換過程中起著重要的作用［3］。

2 人類乳頭狀瘤病毒和OSCC

2.1 人類乳頭狀瘤病毒的流行病學(xué)

人類乳頭瘤病毒(HPV) 的家族按照感染和轉(zhuǎn)換上皮細(xì)胞的能力分類為200 多個基因型。人類乳頭瘤病毒屬DNA 病毒，感染針對上皮的基底細(xì)胞［4］。自20 世紀(jì)70 年代中期，人們開始研究人類乳頭瘤病毒(HPV) 與鱗狀細(xì)胞癌(SCC) 發(fā)生的關(guān)系［5］，尤以HPV 導(dǎo)致宮頸癌的研究最多［6］。并在1995 年，國際癌癥研究機構(gòu)(IARC) 提出，一些基因型，如HPV1 感染表皮細(xì)胞，，而HPV6、HPV11、HPV16 和HPV18 感染口腔和其它粘膜表面的上皮細(xì)胞［7］。在過去的30 年里積累的流行病學(xué)和臨床證據(jù)表明，人乳頭瘤病毒(HPV) 在頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病上是一個主要的致病因素［8］，特別是腭和舌扁桃體區(qū)。其特點是發(fā)病年齡更年輕、酒精和煙草的作用在減弱，而性行為導(dǎo)致的感染在激增［9］。因此近些年研究HPV 與口咽鱗狀細(xì)胞癌的報道逐漸增多，然而許多分子、病理和臨床方面的人乳頭狀瘤病毒的作用仍不清楚，是當(dāng)年世界各國專家研究的主要熱點。還需要進一步的研究來幫助發(fā)展最佳的預(yù)防和治療方法［10］。

2.2 人類乳頭瘤病毒的致癌機制

HPV 的致癌基因E6、E7 可以使調(diào)控細(xì)胞循環(huán)和細(xì)胞凋亡的機制失活。p53 是位于17 號染色體的一種腫瘤抑癌基因，分野生型p53 (wp53) 及突變型p53，與細(xì)胞轉(zhuǎn)化及正常復(fù)制有關(guān)，可以使高危的人乳頭狀瘤病毒E6 的致瘤活動退化。wp53 在細(xì)胞周期的功能包括可將DNA 受損的細(xì)胞封閉于G1 期直到DNA 修復(fù)。若無法修復(fù)，則啟動凋亡機制引起凋亡，突變型則與腫瘤形成密切相關(guān)［11］。除了這些特征之外，E6 癌蛋白也可以通過調(diào)節(jié)PDZ-ligand 域促進細(xì)胞增殖。PDZ 域位于細(xì)胞間接觸的領(lǐng)域，如上皮細(xì)胞的緊密連接，并與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。綁定的PDZ 蛋白家族與E6 癌蛋白可使PDZ 域的退化從而導(dǎo)致組織功能失調(diào)，HPV 感染上皮細(xì)胞，這可能導(dǎo)致角化細(xì)胞的形態(tài)轉(zhuǎn)換和誘導(dǎo)上皮增生。E7 癌蛋白還可以與其他細(xì)胞因素包括組蛋白去乙酰酶，AP-1 轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，CDK 抑制劑，p21 和p27 相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞周期［12］。此外，E7 癌蛋白可以減少主要組織相容性復(fù)合體第一類分子(MHCⅠ) 的表達(dá)，從而干擾類MHC 抗原提呈，導(dǎo)致這些細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)下降，使人乳頭狀瘤病毒持續(xù)感染上皮細(xì)胞［13］。

3 單純皰疹病毒和OSCC

HSV 是一種雙鏈DNA 病毒，主要有相關(guān)的分型，稱為HSV 1 和HSV 2。HSV 1 主要導(dǎo)致口腔和眼部感染，而HSV 2 主要引起生殖器感染。然而，兩種病毒的整體致病性和結(jié)構(gòu)非常相似。每一個病毒都可引起嚴(yán)重的原發(fā)性感染且潛伏期可能引起復(fù)發(fā)性感染。HSV 1 和HSV 2 的各種功能是來自每個病毒基因組的相同編碼區(qū)域［14］。等報道口腔癌患者的HSV1 抗體水平與對照組相比高出很多，這些抗體主要是IgA，IgM［15］。據(jù)報道，HSV 血清陽性伴吸煙史的患者發(fā)生口腔癌的危險要顯著高于僅有HSV 血清陽性患者和單純吸煙史的患者［16］。

4 EB 病毒和OSCC

EB 病毒(EBV) 是傳染性單核細(xì)胞增多癥、Burkitt's 淋巴瘤、鼻咽癌、外周T 細(xì)胞淋巴瘤等其他癌癥的病原體，7%～10%的胃癌也與EBV 感染有關(guān)。EBV 主要分兩型:A 型和B 型［17］。Rickinson 等報道，B 型病毒比A 型病毒的致病性更強［18］。EBV A 型病毒主要在發(fā)達(dá)國家常見，最一些落后國家和發(fā)展中國家尤其非洲中部和新幾內(nèi)亞地區(qū)Burkitt's 淋巴瘤患者血液中EBV B 型病毒的分離率較高［19］。M Higa 等報道在日本沖繩島口腔鱗狀細(xì)胞癌患者EBVB 型病毒分離率約是日本本土的10 倍，而EBVA 型病毒分離率卻顯著低于日本本土［20］。EB 病毒的發(fā)病機制目前尚不十分清楚，Ching-Yu Yen 等人檢測臺灣的口腔癌患者EBV 基因表達(dá)的分析顯示，大多數(shù)標(biāo)本(82.5%) EBV陽性，可能與EBNAs、LMP2A、2 b 等基因和某些結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)的表達(dá)有關(guān)［21］。

5 丙型肝炎病毒和OSCC

全球流行的丙型肝炎病毒(HCV) 估計為3%左右，代表約1.7 億感染者。有研究報道感染HCV 患者發(fā)生鱗狀細(xì)胞癌的幾率大于無HCV 感染患者，它已經(jīng)表明，丙肝病毒感染與多原發(fā)性癌的發(fā)生密切相關(guān)且主要為OSCC［22］。YUMIKO NAGAO 等研究認(rèn)為HCV 感染會顯著增加OSCC 的致死率［23］。Nagao 等人研究了100 例口腔癌患者，其中88 例為鱗狀細(xì)胞癌，25 例患者血清中檢測到Anti-HCV 抗體，確切的機制尚不清楚［24］。Gandolfo 等人口腔扁平苔癬(OLP) 患著中檢出anti-HCV 抗體的比例也較高，且這部分患者癌變的幾率也較沒有感染HCV 的患者高［25］。

6 結(jié) 語

口腔癌癥是一個高發(fā)病率和死亡率的癌癥之一，尤其是在發(fā)展中國家，其患病率在未來也可能上升。一些病毒，尤其是高風(fēng)險的人類乳頭瘤病毒，在癌癥的發(fā)生以及發(fā)展和持續(xù)表達(dá)方面發(fā)揮重要作用，不僅高發(fā)于宮頸癌，最近的研究都表明參與口腔鱗狀細(xì)胞癌的致病過程。研究與口腔癌癥相關(guān)的病毒及其致癌作用機制為今后臨床診斷、管理用藥、治療等方面提供了參考［26］。

［1］張莉芹，袁紅霞，馬世紅.口腔鱗癌淋巴轉(zhuǎn)移相關(guān)因子的研究進展［J］.甘肅醫(yī)藥，2013，32 (8) :579-581.

［2］Silvana Papagerakis，Giuseppe Pannone，Li Zheng，et al.Oral epithelial stem cells-implications in normal development and cancer metastasis ［J］.Exp Cell Res，2014，325 (2) :111-129.

［3］Kanupriya Gupta，Rashmi Metgud.Evidences Suggesting Involvement of Viruses in Oral Squamous Cell Carcinoma ［J］.Patholog Res Int，2013，2013 (6) :42-45.

［4］Zur Hausen HZ，De Villiers E-M.Human papillomaviruses［J］.Annual Review of Microbiology，1994，(48) :427-447.

［5］Zur Hausen H.Human papillomaviruses and their possible role in squamous cell carcinomas ［J］.Curr Top Microbiol Immunol，1977，(78) :1-30.

［6］Walboomers JM，Jacobs MV，Manos MM，et al.Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide ［J］.J Pathol，1999，(189) :12-19.

［7］Ragin CCR，Modugno F，Gollin SM.The epidemiology and risk factors of head and neck cancer:a focus on human papillomavirus ［J］.Journal of Dental Research，2007，86 (2) :104-114.

［8］Samir K.El-Mofty.Histopathologic risk factors in oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma variants:An update with special reference to HPV-related carcinomas ［J］.Med Oral Patol Oral Cir Bucal，2014，19 (4) :e377-e385.

［9］Minal Chaudhary，Amol Ramchandra Gadbail，Gaurav Vidhale，et al.Comparison of Myofibroblasts Expression in Oral Squamous Cell Carcinoma，Verrucous Carcinoma，High Risk Epithelial Dysplasia，Low Risk Epithelial Dysplasia and Normal Oral Mucosa ［J］.Head Neck Pathol，2012，6 (3) :305-313.

［10］Samir K，El-Mofty.HPV-Related Squamous Cell Carcinoma Variants in the Head and Neck ［J］.Head Neck Pathol，2012，6 (Suppl 1) :55-62.

［11］致克謙，李良忠.細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡與口腔鱗癌研究進展［J］.口腔臨床醫(yī)學(xué)雜志，2002，8 (14) :314-315.

［12］Daniel L，Miller，Michael D，et al.Virology and Molecular Pathogenesis of Human Papillomavirus (HPV)-Associated Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma ［J］.Biochem J，2012，443 (2) :339-353.

［13］Liviu Feller，Neil H Wood，Razia AG Khammissa，et al.Human papillomavirus-mediated carcinogenesis and HPV-associated oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma.Part 2:Human papillomavirus associated oral and oropharyngeal squamous cell carcinoma ［J］.Head Face Med，2010，(6) :15.

［14］Hiroo Takaoka，Gen Takahashi，F(xiàn)umi Ogawa，et al.A novel fusogenic herpes simplex virus for oncolytic virotherapy of squamous cell carcinoma ［J］.Virol J，2011，(8) :294.

［15］Schantz SP，Shillitoe EJ，Brown B，et al.Natural killer cell activity and head and neck cance :a clinical assessment ［J］.Journal of the National Cancer Institute，1986，77 (4) :869-875.

［16］Starr JR，Daling JR，F(xiàn)itzgibbons ED，et al.Serologic evidence of herpes simplex virus 1 infection and oropharyngeal cancer risk ［J］.Cancer Research，2001，61 (23) :8459-8464.

［17］Shibata D，Tokunaga M，Uemura Y，et al.Association of Epstein-Barr virus with undifferentiated gastric carcinomas with intense lymphoid infiltration.lymphoepithelioma-like carcinoma ［J］.Am J Pathol，1991，139:469-474.

［18］Rickinson AB，Young LS，Rowe M.Influence of the Epstein-Barr virus nuclear antigen EBNA 2 on the growth phenotype of virus-transformed B cells ［J］.J Virol，1987，61:1310-1317.

［19］Epstein MA，Achong BG，Barr YM.Virus particles in cultured lymphoblasts from Burkitt's lymphoma ［J］.Lancet，1964，i:702-703.

［20］M Higa，T Kinjo，K Kamiyama，et al.Epstein-Barr virus(EBV) subtype in EBV related oral squamous cell carcinoma in Okinawa，a subtropical island in southern Japan，compared with Kitakyushu and Kumamoto in mainland Japan ［J］.J Clin Pathol，2002，55 (6) :414-423.

［21］Ching-Yu Yen，Min-Chi Lu，Ching-Cherng Tzeng，et al.Detection of EBV Infection and Gene Expression in Oral Cancer from Patients in Taiwan by Microarray Analysis ［J］.J Biomed Biotechnol，2009，2009:1.

［22］Nagao Y，Sata M.High incidence of multiple primary carcinomas in HCV-infected patients with oral squamous cell carcinoma ［J］.Med Sci Monit，2009，CR453-459.

［23］Yumiko Nagao，Michio Sata.Oral verrucous carcinoma arising from lichen planus and esophageal squamous cell carcinoma in a patient with hepatitis C virus-related liver cirrhosis-hyperinsulinemia and malignant transformation:A case report ［J］.Biomed Rep，2013，1 (1) :53-56.

［24］Nagao Y，Sata M，Itoh K，et al.Quantitative analysis of HCV RNA and genotype in patients with chronic hepatitis C accompanied by oral lichen planus ［J］.European Journal of Clinical Investigation，1996，26 (6) :495-498.

［25］Gandolfo S，Carbone M，Carrozzo M，et al.Oral lichen planus and hepatitis C virus (HCV) infection:is there a relationship? A report of 10 cases［J］.Journal of Oral Pathology ＆Medicine，1994，23 (3) :119-122.

［26］Anastasios K Markopoulos.Current Aspects on Oral Squamous Cell Carcinoma ［J］.Open Dent J，2012，6:126-130.