5-氨基酮戊酸光動力療法治療尖銳濕疣的療效及其對患者病灶HPV DNA載量的影響

劉秀英

(北京市仁和醫(yī)院皮膚科，北京102600)

5-氨基酮戊酸光動力療法治療尖銳濕疣的療效及其對患者病灶HPV DNA載量的影響

劉秀英

(北京市仁和醫(yī)院皮膚科，北京102600)

目的觀察5-氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)對尖銳濕疣患者的治療效果，并檢測病灶局部人乳頭瘤病毒(HPV)6/11型DNA載量的變化。方法將2011年3月至2014年3月于我院皮膚性病科門診接受治療的100例尖銳濕疣采用隨機(jī)數(shù)表法將患者隨機(jī)分為觀察組和對照組各50例，觀察組給予5-氨基酮戊酸光動力療法治療，對照組給予傳統(tǒng)電離子手術(shù)治療。觀察兩組患者治療后的HPV6/11型DNA載量、病毒轉(zhuǎn)陰、近期療效、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素6(IL-6)水平、復(fù)發(fā)及不良反應(yīng)情況，并進(jìn)行對比分析。結(jié)果治療3個月后，觀察組病毒載量為(0.2±0.6)×106copies/ml，明顯低于對照組的(1.3±2.2)×106copies/ml，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組的HPV DNA陰轉(zhuǎn)率為89.7%，對照組為68.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組治療有效率為90.0%，明顯高于對照組的56.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療后3個月，觀察組TNF-α水平高于對照組，而IL-6水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8.0%、16.0%，明顯低于對照組的30.0%、46.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論ALA-PDT能有效降低尖銳濕疣患者病灶局部HPV病毒載量，其復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生率較傳統(tǒng)治療方法低。

尖銳濕疣；5-氨基酮戊酸；光化學(xué)療法；人乳頭狀瘤病毒；DNA載量

尖銳濕疣(Condyloma acuminatum，CA)是臨床常見的一種生殖器增生性改變，由人類乳頭瘤病毒(Human papilloma virus，HPV)感染造成[1]，其發(fā)病率較高，在我國性傳播疾病中位居第三位[2]，高危型HPV所致尖銳濕疣皮損角質(zhì)形成細(xì)胞的過度增生，嚴(yán)重時可引發(fā)癌變，對公眾健康的危害極大[3]。雖然目前臨床上對CA的治療有激光、電灼、冷凍、微波等多種方法[4-6]，但治療后較高的復(fù)發(fā)率是困擾臨床醫(yī)生的主要問題之一，其復(fù)發(fā)原因與人類乳頭瘤病毒潛伏感染及亞臨床感染的存在、再活動密切相關(guān)[7]，降低治療后的復(fù)發(fā)率已成為臨床治療CA的研究熱點(diǎn)。5-氨基酮戊酸光動力療法(ALA-PDT)是近年來治療CA的一種新型療法，近年來筆者采用ALA-PDT療法治療CA患者，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年3月至2014年3月于我院皮膚性病科門診就診的尖銳濕疣患者100例，其中男性61例，女性39例，平均年齡(42.6±4.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次治療的臨床表現(xiàn)和組織病理均確診為尖銳濕疣的患者；(2)單個疣體直徑均≤0.5cm，疣體數(shù)量≤3個；(3)HPV6/11型DNA檢測為陽性；(4)所有入組患者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)排除合并有淋病、HIV感染、非淋菌性尿道炎、宮頸炎及使用糖皮質(zhì)激素者；(2)排除患有皮膚光過敏癥及疤痕體質(zhì)的患者；(3)排除嚴(yán)重免疫功能障礙、嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙的的患者。將100例患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組各50例。兩組患者的年齡、性別、病程、疣體個數(shù)及直徑等一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料比較(±s)

表1 兩組患者基線資料比較(±s)

組別 男/女 平均年齡(歲)病程(月)疣體個數(shù)(個)疣體直徑(cm)觀察組(n=50)對照組(n=50)t/χ2值P值29/2132/180.692＞0.0541.9±4.643.1±3.80.709＞0.055.7±1.36.1±1.50.902＞0.052.1±0.91.9±1.10.419＞0.052.5±0.72.4±0.60.658＞0.05

1.2 治療方法 觀察組患者給予5-氨基酮戊酸光動力療法治療，具體方法如下：首先對疣體及周圍皮常規(guī)消毒，將20%鹽酸氨基酮戊酸溶液(上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司)滴于脫脂棉球，并均勻敷于疣體上，局部避光3 h后采用氦氖激光照射治療(XD-635AB型光動力激光治療儀)。治療中出現(xiàn)明顯疼痛者可適當(dāng)降低輸出功率，但不低于150 mW，同時延長照光時間。每7～10 d治療1次，共兩次。對照組：采用電離子手術(shù)去除疣體，若在隨訪過程中出現(xiàn)復(fù)發(fā)，則對復(fù)發(fā)患者進(jìn)行電離子手術(shù)去除疣體或外用咪喹莫特去除疣體。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組患者經(jīng)過末次治療后連續(xù)隨訪3個月，第1個月每7～10 d隨訪1次，以后每月隨訪1次。隨訪期間的觀察指標(biāo)包括：(1)病毒檢測：兩組患者分別于治療前、治療后7～10 d和治療后3個月采集病灶局部表皮脫落細(xì)胞HPV6/11型DNA載量檢測，HPV載量＜103定義為HPV陰性，檢測方法參照參考文獻(xiàn)[8]。兩組復(fù)發(fā)病患者不再進(jìn)入HPV DNA載量檢測的統(tǒng)計。為確保病灶局部表皮脫落細(xì)胞取材的一致性，固定1名護(hù)士負(fù)責(zé)所有患者的樣本采集，用生理鹽水浸潤過的無菌棉拭子反復(fù)擦拭原病灶部位3次，用無菌生理鹽水將棉拭子在無菌管中充分漂洗后棄棉拭子，做好標(biāo)記，-20℃冰箱保存。(2)腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素6 (IL-6)測定：患者在治療前及治療后3個月采用上海晶美生物工程有限公司的ELISA試劑盒檢測TNF-α和IL-6水平。(3)不良反應(yīng)：隨訪期間對患者發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行記錄。

1.4 療效評價 在末次治療后第一周進(jìn)行療效評價，參照徐標(biāo)等[9]的療效標(biāo)準(zhǔn)，即痊愈(疣體完全消失)、顯效(皮損直徑的總和縮小在60%～99%)、進(jìn)步(皮損直徑總和縮小在20%～59%)、無效(皮損直徑總和縮小在20%以下或增大)。有效率=(痊愈+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，治療前后各觀察指標(biāo)比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者HPV6/11型DNA載量檢測結(jié)果比較 剔除復(fù)發(fā)19例患者，最終81例患者進(jìn)入病毒載量檢測統(tǒng)計。3個月后兩組病例病毒HPV載量均有大幅下降，觀察組HPV6/11型DNA載量低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組HPV轉(zhuǎn)陰率為89.7%，明顯高于對照組的68.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者HPV6/11型DNA載量檢測結(jié)果比較(±s，×106copies/ml)

表2 兩組患者HPV6/11型DNA載量檢測結(jié)果比較(±s，×106copies/ml)

注：a表示與除疣后7～10 d比較，P＜0.05。

組別 治療前 除疣后7～10 d 除疣后3個月觀察組(n=46)對照組(n=35)t值P值8.7±4.48.3±4.30.4100.3418.4±4.17.9±3.70.5750.2830.6±0.2a2.2±1.3a7.2060.000

2.2 兩組患者治療效果比較 在末次治療結(jié)束1周后對全部患者進(jìn)行療效評價，結(jié)果顯示：觀察組患者治療有效率為90.0%；對照組為56.0%，兩組患者治療有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=16.941，P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.3 兩組患者的TNF-α和IL-6水平比較 治療前兩組患者TNF-α和IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后3個月，觀察組TNF-α水平高于對照組，而IL-6水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療后的TNF-α和IL-6水平比較(±s，pg/ml)

表4 兩組患者治療后的TNF-α和IL-6水平比較(±s，pg/ml)

組別觀察組(n=50)對照組(n=50) TNF-α85.3±24.9105.4±26.1 IL-68.7±3.16.9±2.9t值P值3.750.0002.8040.003

2.4 兩組患者的復(fù)發(fā)情況 治療3個月后，觀察組的總復(fù)發(fā)率為8.0%，對照組為30.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=24.641，P＜0.05)，見表5。觀察組4例復(fù)發(fā)的病例繼續(xù)給予2～3次ALA-PDT治療后痊愈，對照組15例復(fù)發(fā)的患者改用ALA-PDT治療，在2～5次治療后痊愈。

表5 兩組患者的復(fù)發(fā)情況比較(例)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 術(shù)后疼痛是兩組患者常見的不良反應(yīng)，給予治療后1周均有所緩解。觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為16.0%，顯著低于對照組的46.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.503，P＜0.05)，見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況（例）

3 討論

尖銳濕疣是一種男女外生殖器及肛門部位的皮膚黏膜的良性增生性疾病，其主要由HPV6/11亞型感染引起，是一種常見的性傳播疾病[10-11]。采用電離子手術(shù)去除疣體治療尖銳濕疣雖然有明確的治療效果，但其復(fù)發(fā)率較高[2，12]。氨基酮戊酸(ALA)是一種光敏劑原卟啉Ⅸ的前提物質(zhì)，在體內(nèi)可被增生活躍的病毒細(xì)胞選擇性的吸收，轉(zhuǎn)化為較強(qiáng)的光敏劑(原卟啉Ⅸ等卟啉類物質(zhì))，這些物質(zhì)在特定波長的光照射后可產(chǎn)生活性氧，從而達(dá)到靶向性殺傷疣體內(nèi)病毒的目的，減少而對周圍正常組織的損傷[13]。

本研究于尖銳濕疣患者治療前后檢測其病灶局部HPV6/11型DNA載量，結(jié)果顯示：治療前兩組患者病毒載量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療7～10 d后，兩組患者病毒載量較治療前均有所下降，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療3個月后，觀察組病毒載量為(0.2±0.6)×106copies/ml，顯著低于對照組的(1.3±2.2)×106copies/ml(P＜0.05)。觀察組中有41例患者HPV DNA轉(zhuǎn)陰，陰轉(zhuǎn)率為89.7%；對照組有24例患者HPV DNA陰轉(zhuǎn)，陰轉(zhuǎn)率為68.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。可見ALA-PDT能夠有效地降低CA患者病灶局部HPV DNA載量，防止CA復(fù)發(fā)，其機(jī)制可能與AIA-PDT治療后感染病毒的細(xì)胞凋亡、壞死和脫落有關(guān)。

IL-6，TNF-α的水平反映了細(xì)胞的免疫水平，研究報道IL-6、TNF-α與CA的復(fù)發(fā)密切相關(guān)[14-15]。近期研究[16]發(fā)現(xiàn)CA患者治療前血清TNF-α顯著高于正常人組，治療后顯著下降；而IL-6水平治療前顯著低于正常人，治療后有所升高。這一研究表明通過監(jiān)測患者血清IL-6，TNF-α水平對預(yù)測CA的復(fù)發(fā)及判斷治療效果有一定的價值。治療后3個月，觀察組患者TNF-α水平高于對照組，而IL-6水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，提示ALA-PDT治療對于預(yù)防尖銳濕疣的復(fù)發(fā)優(yōu)于對照組。本研究結(jié)果顯示：對照組治療有效率為56.0%，觀察組有效率為90.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；治療3個月后，觀察組總復(fù)發(fā)率為8.0%，顯著低于對照組(30.0%)。本研究中兩種治療方法的主要不良反應(yīng)為劇烈疼痛，其次為色素沉著及傷口感染，而淺表瘢痕和尿道口狹窄較少見，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.0%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為46.0%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。這一結(jié)果說明ALA-PDT在治療尖銳濕疣時有療效好、不良反應(yīng)輕等特點(diǎn)。

綜上所述，ALA-PDT治療尖銳濕疣的療效優(yōu)于傳統(tǒng)電離子手術(shù)，ALA-PDT對HPV病毒清除率高，因此可以有效減少尖銳濕疣患者的復(fù)發(fā)率，同時ALA-PDT引起不良反應(yīng)較少，是治療尖銳濕疣的一種有效可行的方法。

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Clinical effect of5-aminolevulinic acid photodynamic therapy in patients with condyloma acuminatum and its impact on DNA load of human papillomavirus.

LIU Xiu-ying.Department of Dermatology,Renhe Hospital of Beijing City,Beijing102600,CHINA

ObjectiveTo observe the clinical effect of5-aminolevulinic acid photodynamic therapy (ALA-PDT)in the treatment of patients with condyloma acuminatum(CA),and to detect the changes in DNA loads of human papillomavirus(HPV)type6/11 in lesions of the patients before and after ALA-PDT.MethodsOne hundred patients with CA in our hospital from March2011 to March2014 were randomly divided into observation group and control group by random number table.The observation group(n=50)was treated with ALA-PDT,and the control group(n=50)received traditional electric ion surgery.DNA load of HPV type11/6,virus negative situation,short-term clinical effect,tumor necrosis factor-α(TNF-α),interleukin-6(IL-6),recurrence,and adverse reactions were analyzed.ResultsAfter3 months of treatment,the DNA loads of HPV in the observation group was(0.2±0.6)×106copies/ml,significantly lower than(1.3±2.2)×106copies/ml in the control group(P＜0.05).After the treatment,89.7%(26/29)of the patients in the observation group and68.4%(13/19)in the control group became HPV DNA negative,with statistically significant difference between the two groups(P＜0.05).The effective rate of the observation group was90.0%,significantly higher than56.0%in the control group(P＜0.05).After3 months of treatment,TNF-αlevel of the observation group was significantly higher than that of the control group(P＜0.05),while the IL-6 level was significantly lower(P＜0.05).Recurrence rate and incidence of adverse reactions in observation group was8.0%and16.0%,respectively,which were significantly lower than30.0%and46.0%in the control group(P＜0.05).ConclusionALA-PDT can reduce HPV DNA loads in lesions of patients with CA,with lower recurrence rate and reduced incidence of adverse reactions than traditional therapy.

Condylomata acuminata;5-Aminolevulinic acid;Photochemotherapy;Human papilloma virus (HPV);DNAload

R759

A

1003—6350(2015)22—3307—04

2015-04-24)

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.22.1200

劉秀英。E-mail：lxy710311@sina.com