臨床藥師參與1例泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致顱內(nèi)合并血流感染病例治療的分析

陳璋璋　葉曉芬　金知萍

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科　上?！?00032）

臨床藥師參與1例泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致顱內(nèi)合并血流感染病例治療的分析

陳璋璋*葉曉芬金知萍**

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科上海200032）

1例小腦幕腦膜瘤切除術(shù)后患者發(fā)生了泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌所致顱內(nèi)合并血流感染，經(jīng)常規(guī)治療方案治療后療效不佳。臨床藥師發(fā)揮專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)，根據(jù)患者的感染部位、感染程度并結(jié)合藥物的藥效、藥代動(dòng)力學(xué)特性，適時(shí)調(diào)整抗感染治療方案，取得了滿(mǎn)意的療效。

鮑曼不動(dòng)桿菌泛耐藥顱內(nèi)感染血流感染

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種非發(fā)酵革蘭陰性球桿菌，可引起醫(yī)院獲得性肺炎、血流感染、神經(jīng)系統(tǒng)和皮膚軟組織感染等[1-2]且病死率較高[3]。泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（extensively drug resistant Acinetobacter baumannii, XDRAB）是指僅對(duì)1 ～ 2種有抗不動(dòng)桿菌活性的藥物（主要指替加環(huán)素和多黏菌素類(lèi)抗生素）敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌菌株[4]。隨著廣譜抗菌藥物的廣泛使用，XDRAB所致感染逐漸增多，成為臨床治療的難點(diǎn)。本文報(bào)告臨床藥師參與的1例XDRAB所致顱內(nèi)合并血流感染的藥物治療過(guò)程。

1　病史摘要

某男性患者，67歲，身高172 cm，體重64 kg，因“走路不穩(wěn)3月余”入院。患者入院時(shí)的頭顱MRI檢查顯示，其小腦幕下區(qū)占位，天幕來(lái)源的腦膜瘤幾率大。入院第3日，對(duì)患者在全身麻醉狀態(tài)下施行內(nèi)鏡輔助導(dǎo)航下小腦幕腦膜瘤切除術(shù)。患者術(shù)后于麻醉蘇醒室突發(fā)昏迷，考慮是手術(shù)區(qū)出血，故對(duì)其又施行了術(shù)區(qū)血腫清除術(shù)，并于術(shù)中放置硬膜外負(fù)壓引流管引流3 d。入院第11日，對(duì)患者施行氣管切開(kāi)術(shù)，輔以呼吸機(jī)輔助通氣。同時(shí)，對(duì)患者加強(qiáng)氣道霧化、吸痰引流、脫水降顱壓、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持和預(yù)防感染等治療?；颊卟∏橹饾u好轉(zhuǎn)。入院第17日，患者突發(fā)高燒，體溫最高達(dá)39 ℃，伴昏迷。對(duì)患者血液進(jìn)行細(xì)菌、真菌培養(yǎng)，并將其轉(zhuǎn)入ICU治療。

患者有磺胺類(lèi)藥物過(guò)敏史；既往史、個(gè)人史均無(wú)殊。

入ICU時(shí)體檢：體溫39.6 ℃，心率180次/min，呼吸頻率44次/min，血壓（去甲腎上腺素8 μg/min治療下）102/60 mmHg，脈搏血氧飽和度（吸入氧濃度40%下）58%。神志昏迷，呼吸急促，呼吸機(jī)輔助通氣。雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音，心律齊。其他檢查無(wú)殊。

入ICU前血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)22.71×109/L，中性粒細(xì)胞百分比97.4%，血小板計(jì)數(shù)406×109/L。肝、腎功能，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶230 U/L，門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶68 U/L，堿性磷酸酶256 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶523 U/L，乳酸脫氫酶457 U/L，肌酐61 μmol/L。降鈣素原1.56 ng/ml。動(dòng)脈血?dú)夥治觯ㄎ胙鯘舛?40%下）顯示，pH 7.63，二氧化碳分壓15 mmHg，氧分壓104 mmHg，碳酸根15.8 mmol/L，堿剩余-3.3 mmol/L，脈搏血氧飽和度58%。血細(xì)菌培養(yǎng)涂片提示為革蘭陰性桿菌，痰細(xì)菌培養(yǎng)涂片提示有少量革蘭陰性桿菌。頭顱CT檢查提示，手術(shù)區(qū)密度混雜伴積氣，但積氣較前有所吸收；腦內(nèi)有多發(fā)腔隙性缺血性梗塞灶；兩側(cè)頂葉腦溝有少許蛛血。床旁胸部X線(xiàn)檢查提示，兩肺有少許滲出。

患者入ICU后給予冰毯降溫、維持循環(huán)穩(wěn)定、呼吸機(jī)輔助通氣和營(yíng)養(yǎng)支持等治療，給予美羅培南1 g、q6h和萬(wàn)古霉素1 g、q12h抗感染治療，并于用藥前經(jīng)腰椎穿刺術(shù)抽取腦脊液（呈膿性）并進(jìn)行腦脊液生化檢查以及細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，同時(shí)進(jìn)行血細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。入院第21日，患者體溫38.4 ℃，心率85次/min，呼吸頻率（呼吸機(jī)輔助通氣下）14次/min，血壓120/72 mmHg，神志昏迷、頸強(qiáng)直；白細(xì)胞計(jì)數(shù)11.22×109/L，中性粒細(xì)胞百分比92%；降鈣素原0.95 ng/ml。腦脊液生化檢查顯示，蛋白21.41 g/L，葡萄糖0.2 mmol/L，氯離子110.0 mmol/L，乳酸脫氫酶4 622.0 U/L；腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)試驗(yàn)提示為鮑曼不動(dòng)桿菌，藥敏試驗(yàn)提示對(duì)米諾環(huán)素、替加環(huán)素和多黏菌素類(lèi)抗生素敏感，對(duì)其他抗生素耐藥。血細(xì)菌培養(yǎng)試驗(yàn)提示為鮑曼不動(dòng)桿菌，藥敏試驗(yàn)提示對(duì)多黏菌素類(lèi)抗生素敏感，對(duì)米諾環(huán)素和替加環(huán)素中介耐藥，對(duì)其他抗生素耐藥。因此，停用萬(wàn)古霉素，同時(shí)將美羅培南的劑量增至2 g、q8h，加用舒巴坦3 g、q8h和米諾環(huán)素100 mg、q12h。入院第21 ～ 35日，患者體溫波動(dòng)于38 ～ 38.6 ℃，心率100次/min，呼吸頻率（呼吸機(jī)輔助通氣下）18次/min，血壓140/85 mmHg，神志昏迷、頸強(qiáng)直；雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音；腹軟，無(wú)壓痛和反跳痛；白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.45×109/L，中性粒細(xì)胞百分比86.7%，血小板計(jì)數(shù)435×109/L；肝、腎功能正常；降鈣素原0.04 ng/ml；1-3-β-D-葡聚糖試驗(yàn)呈陰性；動(dòng)脈血?dú)夥治觯ㄎ胙鯘舛?0%下）顯示，pH 7.46，二氧化碳分壓32.3 mmHg，氧分壓164 mmHg，碳酸根22.9 mmol/L，堿剩余-0.1 mmol/L，脈搏血氧飽和度99.9%；腦脊液生化檢查顯示，蛋白10.22 g/L，葡萄糖7.1 mmol/L，氯離子102.6 mmol/L，乳酸脫氫酶745.0 U/L；腦脊液常規(guī)檢查顯示為黃色、微濁，蛋白定性試驗(yàn)++，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)16/mm3，白細(xì)胞計(jì)數(shù)450/mm3，多核細(xì)胞百分比10%，單核細(xì)胞百分比90%；期間多次血和腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)試驗(yàn)均提示為鮑曼不動(dòng)桿菌，細(xì)菌僅對(duì)多黏菌素類(lèi)抗生素敏感；腦脊液真菌和結(jié)核菌培養(yǎng)試驗(yàn)均呈陰性；床旁胸部X線(xiàn)檢查提示，左肺少許滲出。入院第31日，給患者更換中心靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管。

診斷：小腦幕腦膜瘤切除術(shù)后；血流感染，顱內(nèi)感染。

2　臨床藥師的分析

患者入院后的多次血和腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)試驗(yàn)均提示為鮑曼不動(dòng)桿菌，故可明確診斷為鮑曼不動(dòng)桿菌所致的血流和顱內(nèi)感染。此外，藥敏試驗(yàn)提示細(xì)菌僅對(duì)多黏菌素類(lèi)抗生素敏感，對(duì)其他抗生素均耐藥。對(duì)患者給予美羅培南、舒巴坦和米諾環(huán)素聯(lián)合治療2周，效果不佳。為何？下一步抗感染治療方案又如何制定？臨床藥師分析如下。

1）抗感染治療效果不佳的原因是什么？

根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、檢查結(jié)果和用藥方案，考慮抗感染治療效果不佳的原因主要有以下幾點(diǎn)：是否有新的感染部位？是否有新的致病菌？病灶的引流是否通暢？致病菌對(duì)藥物耐藥？給藥劑量及間隔是否合適？藥物在組織中能否達(dá)到治療濃度？①患者使用呼吸機(jī)輔助通氣，但肺部聽(tīng)診和X線(xiàn)檢查均未提示有肺部感染。另外，中心靜脈導(dǎo)管、導(dǎo)尿管的更換時(shí)間不到1周，提示導(dǎo)管相關(guān)感染的可能性不大。因此，暫不考慮有新的感染部位。②患者的血1-3-β-D-葡聚糖試驗(yàn)呈陰性，且沒(méi)有其他證據(jù)提示為真菌感染，而多次血和腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)試驗(yàn)均提示為鮑曼不動(dòng)桿菌，故認(rèn)為鮑曼不動(dòng)桿菌為致病菌。③由于家屬不配合，一直未對(duì)患者留置引流管進(jìn)行腦脊液引流，致使顱內(nèi)病灶不能清除。因此，腦脊液引流不暢可能是抗感染治療效果不佳的主要原因之一。④患者為XDRAB感染，《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》[4]推薦使用兩藥或三藥聯(lián)合治療，如聯(lián)合使用含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、多西環(huán)素（或米諾環(huán)素）和碳青霉烯類(lèi)抗生素以及聯(lián)合使用亞胺培南、利福平和多黏菌素類(lèi)抗生素或妥布霉素等。根據(jù)該共識(shí)，選擇美羅培南、舒巴坦和米諾環(huán)素聯(lián)合治療是合適的。⑤根據(jù)《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》，對(duì)合并顱內(nèi)感染的嚴(yán)重感染患者，推薦的美羅培南劑量為2 g、q8h，舒巴坦劑量為8 g/d（分3 ～ 4次使用），米諾環(huán)素劑量為100 mg、q12h。患者目前在接受美羅培南2 g、q8h，舒巴坦3 g、q8h和米諾環(huán)素50 mg、q12h的聯(lián)合治療，其中美羅培南和舒巴坦的劑量合適，但米諾環(huán)素的劑量偏小。⑥由于存在血腦屏障，藥物在腦脊液中的濃度常明顯低于血清濃度。然而在腦膜炎時(shí)，細(xì)菌酸性代謝產(chǎn)物的蓄積會(huì)致腦脊液pH下降，引起血和腦脊液間的pH梯度升高，有利于藥物向腦脊液擴(kuò)散，故腦膜炎越嚴(yán)重，血和腦脊液間的pH梯度越大，越有利于藥物透過(guò)血腦屏障[5]。美羅培南在大劑量使用時(shí)能透過(guò)有炎癥的血腦屏障，達(dá)到治療濃度。舒巴坦在腦膜炎患者腦脊液中的濃度較在無(wú)腦膜炎患者中高33%[6]。米諾環(huán)素不能透過(guò)血腦屏障，不推薦用于顱內(nèi)感染治療。臨床研究顯示，高達(dá)62%的嚴(yán)重感染患者存在胃腸功能損害[7-8]。米諾環(huán)素為口服藥物，嚴(yán)重感染患者對(duì)其的吸收可能存在障礙，使之聯(lián)合治療血流感染的效果也不佳。

2）如何制定下一步的抗感染治療方案？

替加環(huán)素常用于XDRAB感染的聯(lián)合治療，常規(guī)給藥劑量50 mg、q12h的血藥濃度較低。Scheetz等[9]提出，給予較高劑量的替加環(huán)素以提高其血藥濃度，對(duì)XDRAB或中介的鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致的血流感染治療的效果更好。替加環(huán)素在腦膜炎和非腦膜炎患者中能透過(guò)血腦屏障的量均非常少，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的體內(nèi)最低抑菌濃度，因此不推薦用于顱內(nèi)感染治療。阿米卡星是臨床上較常用的氨基糖苷類(lèi)抗生素，血腦屏障透過(guò)率低，經(jīng)靜脈注射后即使在腦膜炎患者腦脊液中的藥物濃度也達(dá)不到治療濃度。不過(guò)，有文獻(xiàn)[10]報(bào)告，阿米卡星鞘內(nèi)注射可提高顱內(nèi)感染治療的效果，同時(shí)減少全身不良反應(yīng)，推薦劑量為5 ～ 50 mg/d。Block等[11]的研究證實(shí)，阿米卡星鞘內(nèi)注射20 mg后，患者腦脊液中的藥物峰濃度為140 μg/ml，24 h時(shí)的濃度也＞20 μg/ml，故推薦給藥劑量為每周2次各注射1次20 mg。

美羅培南為時(shí)間依賴(lài)性抗生素，其殺菌效果與藥物濃度超過(guò)最低抑菌濃度的維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率相關(guān)，提高此百分率可提高治療效果。Dandekar等[12]比較了美羅培南經(jīng)靜脈輸注30 min和3 h的藥效、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)在最低抑菌濃度為4 mg/L時(shí)，30 min輸注500和2 000 mg美羅培南的藥物濃度超過(guò)最低抑菌濃度的維持時(shí)間占給藥間隔時(shí)間的百分率分別為30%和58%，延長(zhǎng)輸注時(shí)間至3 h，則此百分率分別提高到43%和73%，即延長(zhǎng)輸注時(shí)間可增強(qiáng)該藥的治療效果。舒巴坦為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，與美羅培南聯(lián)合使用有協(xié)同抗微生物作用。

3　臨床藥師的建議

基于以上分析，臨床藥師建議停用米諾環(huán)素，改用替加環(huán)素100 mg、q12h；加用阿米卡星每周2次各鞘內(nèi)注射1次20 mg；延長(zhǎng)美羅培南的輸注時(shí)間至3 h，并與舒巴坦同時(shí)輸注；放置腰椎穿刺引流管引流腦脊液。

4　藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及臨床轉(zhuǎn)歸

替加環(huán)素的主要不良反應(yīng)為胃腸道不適、肝功能障礙、胰腺炎和艱難梭菌相關(guān)腹瀉，故臨床藥師在患者治療過(guò)程中密切關(guān)注了其肝功能、腹部癥狀和大便情況，以期及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。阿米卡星鞘內(nèi)注射的主要不良反應(yīng)是抽搐、癲癇發(fā)作等，通過(guò)降低患者的頭部位置及注射時(shí)經(jīng)腰椎穿刺處一邊抽取腦脊液稀釋藥物、一邊緩慢注射可預(yù)防這些不良反應(yīng)的發(fā)生。

患者接受上述治療方案治療5 d后，體溫37.2 ℃，白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.75×109/L，中性粒細(xì)胞百分比74.4%，降鈣素原0.08 ng/ml；血和腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均呈陰性；腦脊液常規(guī)檢查顯示為黃色、微濁，蛋白定性試驗(yàn)+，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)415/mm3，白細(xì)胞計(jì)數(shù)187/mm3，多核細(xì)胞百分比19%，單核細(xì)胞百分比81%；腦脊液生化檢查顯示，蛋白6.60 g/L，葡萄糖4.9 mmol/L，氯離子111.8 mmol/L，乳酸脫氫酶313.0 U/L。繼續(xù)使用該方案治療至第14日，因患者的多次血細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果均呈陰性，且其血白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比和降鈣素原水平均在正常范圍，遂停用替加環(huán)素；治療至第21日，患者的腦脊液生化和常規(guī)檢查結(jié)果均正常，故停用阿米卡星?；颊咴谑褂么朔桨钢委熯^(guò)程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

5　結(jié)語(yǔ)

在對(duì)本例患者的藥物治療過(guò)程中，臨床藥師作為臨床治療團(tuán)隊(duì)中的一員，發(fā)揮藥學(xué)專(zhuān)業(yè)特長(zhǎng)，對(duì)患者原抗感染治療效果不佳的原因進(jìn)行分析，協(xié)助醫(yī)師選用合適的藥物，根據(jù)藥效、藥代動(dòng)力學(xué)原理對(duì)美羅培南和舒巴坦的輸注時(shí)間提出合理建議，并對(duì)患者可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防及觀察，提供了全程化的藥學(xué)服務(wù)，最終使得對(duì)患者的抗感染治療獲得滿(mǎn)意效果。

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A case report on the treatment of intracranial and bloodstream infection caused by extensively drug resistant Acinetobacter baumannii

CHEN Zhangzhang*, YE Xiaofen, JIN Zhiping**

(Department of Pharmacy, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

One patient with intracranial and bloodstream infection caused by extensively drug resistant Acinetobacter baumannii after excision of tentorial meningioma did not have positive response to the conventional medication. The clinical pharmacists took advantage of their expertise to adjust the regimen and got satisfactory results based on the site and degree of the infection and the pharmacodynamic and pharmacokinetic characteristics of the antibacterial agents.

Acinetobacter baumannii; extensively drug resistant; intracranial infection; bloodstream infection

R517.9; R453.2

C

1006-1533(2015)23-0071-03

陳璋璋，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail: chen.zhangzhang@zs-hospital.sh.cn

**通訊作者：金知萍，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail: Jin.zhiping@zs-hospital.sh.cn

（2015-11-13）