多黏菌素類抗生素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

丁天然　張永信

（1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心藥劑科　上?！?01508；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科　上海　200040）

多黏菌素類抗生素臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

丁天然1*張永信2**

（1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心藥劑科上海201508；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科上海200040）

隨著細(xì)菌耐藥增強(qiáng)與抗菌新藥減少的矛盾不斷加劇，多黏菌素類抗生素重又受到臨床的重視。雖然其不良反應(yīng)突出，但卻具有明確的抗耐藥革蘭陰性桿菌活性。本文介紹近5年來有關(guān)多黏菌素類抗生素臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展。

多黏菌素類抗生素臨床應(yīng)用耐藥菌

多黏菌素類抗生素是一組由多黏芽孢桿菌生產(chǎn)的抗生素，獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用的有多黏菌素B和E的某些鹽，它們對(duì)需氧革蘭陰性桿菌、包括銅綠假單胞菌的作用強(qiáng)，但腎毒性較明顯[1]。多黏菌素類抗生素較少全身應(yīng)用，目前國內(nèi)經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的此類藥物制劑僅有“多黏菌素B軟膏”和“復(fù)方新霉素多黏菌素滴眼液”兩種。

多黏菌素類抗生素對(duì)絕大多數(shù)腸道內(nèi)的菌群都具有強(qiáng)力的抗菌活性。大腸埃希菌、腸桿菌屬、克雷伯菌和銅綠假單胞菌對(duì)此類藥物高度敏感，沙門菌屬、志賀菌屬、流感嗜血桿菌和百日咳桿菌對(duì)此類藥物通常敏感，不動(dòng)桿菌屬、嗜肺軍團(tuán)菌和霍亂弧菌也對(duì)此類藥物敏感，但埃爾托型霍亂弧菌對(duì)此類藥物耐藥；沙雷菌屬對(duì)此類藥物通常耐藥，所有變形桿菌屬和脆弱擬桿菌均對(duì)此類藥物耐藥，而其他擬桿菌屬和真桿菌屬對(duì)此類藥物非常敏感。所有革蘭陽性桿菌對(duì)多黏菌素類抗生素均耐藥[1]。

1　全球應(yīng)用概況

Wertheim等[2]進(jìn)行了一項(xiàng)世界范圍內(nèi)的多黏菌素類抗生素臨床應(yīng)用情況的調(diào)查，調(diào)查時(shí)間自2011年6月至2011年11月。該調(diào)查制定了一份電子問卷，內(nèi)容涉及多黏菌素類抗生素的用法、給藥指征和劑量等，調(diào)查對(duì)象包括醫(yī)生、藥劑師和微生物學(xué)專家等。調(diào)查共收到來自56個(gè)國家的284份回復(fù)，結(jié)果顯示其中20%的國家未批準(zhǔn)過多黏菌素E制劑，20.4%的回復(fù)者稱過去1年中在需要用藥時(shí)無法獲得多黏菌素E制劑。在制劑使用方面，使用頻率最高的分別為多黏菌素E甲磺酸鈉（48.6%）、硫酸多黏菌素E（14.1%）和多黏菌素B制劑（1.4%）；在劑型使用方面，回復(fù)者表示曾使用過經(jīng)靜脈給藥的占84.2%、霧化吸入給藥的占44.4%、口服給藥用于腸道殺菌的占12.7%。多黏菌素E制劑的常用給藥指征是多耐藥革蘭陰性菌引起的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎、敗血癥和導(dǎo)管相關(guān)感染。雖然藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究表明，在多黏菌素E制劑治療過程中使用負(fù)荷劑量有益，但僅有21.2%的回復(fù)者表示曾使用過負(fù)荷劑量，且給藥劑量還往往偏低。

2　各種給藥途徑

多黏菌素類抗生素的給藥途徑包括經(jīng)靜脈、腹腔內(nèi)和霧化吸入給藥以及用作血液灌流處理等。

2.1經(jīng)靜脈給藥

Huang等[3]進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以評(píng)估硫酸多黏菌素E治療多耐藥革蘭陰性桿菌感染的療效和不良反應(yīng)。該研究包含中國某醫(yī)院在2006-2008年間收治的15例多或泛耐藥（初始經(jīng)驗(yàn)治療無效的）患者，其中自13例患者中分離出鮑曼不動(dòng)桿菌、自4例患者中分離出銅綠假單胞菌、自2例患者中分離出肺炎克雷伯菌，平均給藥劑量為128萬IU/d，平均治療時(shí)間為22.3 d。結(jié)果顯示，有臨床療效的患者比例為73.3%，微生物清除率為60%，死亡率為20%；1例患者可能出現(xiàn)了腎損害，但未出現(xiàn)神經(jīng)毒性例。該研究提示，對(duì)多耐藥革蘭陰性桿菌感染患者，經(jīng)靜脈給予硫酸多黏菌素E治療是一種安全、可行的選擇。

Lee等[4]進(jìn)行了一項(xiàng)旨在評(píng)估耐碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯菌對(duì)硫酸多黏菌素B敏感性的研究。該研究包含某醫(yī)院2004-2006年間收治的16例已接受硫酸多黏菌素B治療≥3 d的肺炎克雷伯菌感染患者，其中對(duì)12例患者繼續(xù)給予硫酸多黏菌素B單藥治療（平均治療時(shí)間為12.6 d），對(duì)余下4例患者則改用硫酸多黏菌素B聯(lián)合替加環(huán)素治療（平均治療時(shí)間分別為9.3和9 d）。檢測硫酸多黏菌素B和替加環(huán)素對(duì)病原菌的最低抑菌濃度后發(fā)現(xiàn)，單藥治療組中有3例患者的此指標(biāo)值顯著提高（但平均住院時(shí)間未顯著增加），而聯(lián)合治療組中4例患者的此指標(biāo)值卻均無顯著變化。該研究提示，硫酸多黏菌素B聯(lián)合替加環(huán)素治療可防止對(duì)碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌對(duì)硫酸多黏菌素B或替加環(huán)素產(chǎn)生耐藥。

2.2腹腔內(nèi)給藥

對(duì)1例日常接受腹膜透析的54歲終末期腎病女性患者，在其感染由泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的腹膜透析相關(guān)腹膜炎后，初始經(jīng)驗(yàn)性選用經(jīng)靜脈和腹腔內(nèi)給予氨芐西林-舒巴坦治療，隨后又根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果加用腹腔內(nèi)給予硫酸多黏菌素B治療，結(jié)果在未移除導(dǎo)管且未進(jìn)行血液透析的前提下成功治愈[5]。

2.3霧化吸入給藥

Athanassa等[6]報(bào)告了霧化吸入多黏菌素E甲磺酸鈉治療12例耐藥革蘭陰性菌感染（其中銅綠假單胞菌感染5例、鮑曼不動(dòng)桿菌感染5例、銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌復(fù)合感染1例、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌復(fù)合感染1例）患者的療效。對(duì)全部患者均給予多黏菌素E甲磺酸鈉3次/d、100萬IU/次吸入治療7 d，第5天時(shí)評(píng)估臨床療效（患者癥狀和體征恢復(fù)正常）和微生物清除（患者氣管內(nèi)分泌物中的病原菌菌株濃度≤100 CFU/ml）情況。結(jié)果顯示，12例患者中達(dá)到臨床療效的有9例，達(dá)到微生物清除的為8例。對(duì)3例治療失敗的患者，第6天起改用經(jīng)靜脈給予多黏菌素E甲磺酸鈉治療，2例獲得治愈，另1例感染呼吸機(jī)相關(guān)肺炎，也在第15天時(shí)獲得治愈。全部患者中有3例在住院期間死亡，但死亡發(fā)生于治療結(jié)束后數(shù)天且與呼吸機(jī)相關(guān)支氣管炎無關(guān)，治療期間未發(fā)生不良反應(yīng)。

國內(nèi)戴自英在其主編的《臨床抗菌藥物學(xué)》中曾提及，硫酸多黏菌素B經(jīng)氣霧吸入的劑量為10 ～ 40 mg/次、濃度為5 ～ 20 mg/ml；在胸、腹腔內(nèi)給藥的劑量為25 ～50 mg/次、濃度為2.5 ～ 5 mg/ml；在關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥的劑量為5 ～ 10 mg/次、濃度為2.5 ～ 5 mg/ml。由于多黏菌素B和E及其不同鹽的每mg所含IU不同，所以在具體用藥時(shí)必須按照藥品說明書及相關(guān)專業(yè)資料來配制藥物溶液，嚴(yán)格掌握劑量、療程及給藥速率等，以免發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

2.4血液灌流處理

用于血液灌流處理是多黏菌素B制劑相關(guān)研究的熱點(diǎn)，其原理是將多黏菌素B固化在纖維柱上，通過其高度親和力來結(jié)合并清除血液循環(huán)中的內(nèi)毒素，目前一項(xiàng)名為“EUPHRATES”的臨床隨機(jī)試驗(yàn)正在北美洲進(jìn)行中。有關(guān)研究表明，利用多黏菌素B固化纖維柱進(jìn)行血液灌流處理能夠改善敗血癥患者的血液動(dòng)力學(xué)、提高血液攜氧量、改善腎功能、降低死亡率[7]。

3　治療劑量

硫酸多黏菌素B（1 mg＝1萬IU）的推薦治療劑量為1.5 ～ 2.5 mg/（kg·d），多黏菌素E甲磺酸鈉（1 mg＝3萬IU）的推薦治療劑量為2.5 ～ 5 mg/（kg·d），硫酸多黏菌素E的推薦治療劑量為100萬 ～ 150萬IU/d[1]。最新研究表明，使用高劑量多黏菌素B制劑治療會(huì)致腎功能損害風(fēng)險(xiǎn)升高，但目前仍推薦使用高劑量（≥200 mg/d）治療，且不需根據(jù)腎功能調(diào)整，對(duì)血液透析患者也不減量。以往認(rèn)為多黏菌素類抗生素主要經(jīng)腎排泄[1]，但現(xiàn)有研究否定了這一結(jié)論。

Elias等[8]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，以評(píng)估經(jīng)靜脈給予硫酸多黏菌素B的治療劑量與院內(nèi)死亡率間的關(guān)系。研究包含276例接受硫酸多黏菌素B治療≥72 h的成人患者，總院內(nèi)死亡率為60.5%。邏輯回歸模型分析表明，嚴(yán)重膿毒癥、機(jī)械通氣和年齡都與院內(nèi)死亡率無關(guān)，而硫酸多黏菌素B的治療劑量≥200 mg/d也僅與較低的院內(nèi)死亡率相關(guān)，即高劑量治療的益處超過嚴(yán)重腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)。

Sandri等[9]進(jìn)行了一項(xiàng)有關(guān)硫酸多黏菌素B治療劑量的臨床研究。研究包含24例患者，在給藥間隔抽取血、尿樣本，隨后檢測硫酸多黏菌素B的濃度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，硫酸多黏菌素B的清除率與患者體重比值的個(gè)體差異很?。ㄗ儺愊禂?shù)為32.4%），且其清除率與患者肌酐清除率無關(guān)，說明硫酸多黏菌素B的治療劑量應(yīng)根據(jù)患者體重而不應(yīng)根據(jù)腎功能來調(diào)整。

Zhou等[10]認(rèn)為，多黏菌素類抗生素主要通過非腎途徑消除。他們報(bào)告，2例感染了泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的終末期腎衰竭患者在接受常規(guī)劑量的硫酸多黏菌素B治療后未發(fā)生不良事件，且硫酸多黏菌素B能被清除。

Sandri等[11]還進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以評(píng)估常規(guī)劑量的硫酸多黏菌素B在2例長期接受血液透析治療患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。對(duì)這2例患者分別給予硫酸多黏菌素B 3和1 mg/（kg·d）（均分2次給予）治療，并均在治療第8和第10天的用藥前后12 h內(nèi)各抽取血樣8份，同時(shí)每小時(shí)抽取1次透析液。通過檢測血漿和透析液中的藥物濃度后發(fā)現(xiàn)，血液透析患者使用硫酸多黏菌素B時(shí)不需減量。

4　輸液的穩(wěn)定性

有關(guān)研究表明，多黏菌素類抗生素輸液在常溫條件下穩(wěn)定。

He等[12]進(jìn)行了一項(xiàng)硫酸多黏菌素B穩(wěn)定性的研究。研究者將7家廠商生產(chǎn)的硫酸多黏菌素B分別先溶于無菌注射用水、再稀釋于0.9%氯化鈉注射液輸液袋中，然后分別貯存于25和4 ℃下，分別于第0、第1、第2、第3、第5和第7天時(shí)抽取一定量的樣本并檢測藥物濃度。輸液穩(wěn)定被定義為硫酸多黏菌素B的含量＞90%的起始濃度。結(jié)果顯示，在兩種貯存溫度下，所有樣本在第1天內(nèi)均保持穩(wěn)定，且硫酸多黏菌素B在0.9%氯化鈉注射液中的分解速率符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)的特征。

5　不良反應(yīng)

多黏菌素類抗生素的不良反應(yīng)明顯，使用常規(guī)劑量治療的不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)25%[1]，主要包括腎和神經(jīng)毒性。雖然以往認(rèn)為多黏菌素B制劑的腎毒性大于多黏菌素E制劑[1]，但也有研究得出了相反的結(jié)論。多黏菌素類抗生素也可能導(dǎo)致呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)，臨床上需密切觀察。

Akajagbor等[13]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，以評(píng)估多黏菌素類抗生素治療173例腎功能正常的危重患者的腎毒性。173例患者中有106例接受多黏菌素E甲磺酸鈉5 mg/（kg·d）或150 mg/12 h治療，平均療程為11.7 d；其余67例接受經(jīng)靜脈24 h持續(xù)滴注硫酸多黏菌素B 1.5萬 ～ 2.5萬IU/（kg·d）治療，平均療程為12.5 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療期間的腎毒性發(fā)生率分別為60.4%和41.8%。

Wunsch等[14]報(bào)告，1例肝移植后肺部感染和1例腎移植后膿毒癥患者分別在接受經(jīng)靜脈滴注硫酸多黏菌素B治療1和2 h后出現(xiàn)了呼吸停止，經(jīng)氣管插管等處理后恢復(fù)了呼吸。作者認(rèn)為，腎功能損害是導(dǎo)致呼吸停止的確定的危險(xiǎn)因素，而藥液滴速過快是可能的危險(xiǎn)因素。藥品標(biāo)簽中推薦的輸注時(shí)間為90 min。在患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性，包括神經(jīng)肌肉阻滯、甚至呼吸停止時(shí)，給予鈣劑處理可改善相關(guān)癥狀[1]。該個(gè)例報(bào)告提示，在對(duì)患者經(jīng)靜脈輸注硫酸多黏菌素B時(shí)需密切觀察，并做好隨時(shí)搶救的準(zhǔn)備。

6　不利的證據(jù)

雖然多黏菌素類抗生素對(duì)多耐藥革蘭陰性菌感染的療效已為許多研究所肯定，但也有一些研究表明其療效不如一些傳統(tǒng)抗菌藥物、尤其是β-內(nèi)酰胺類抗生素。

Rigatto等[15]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，以比較不同治療方案對(duì)感染銅綠假單胞菌或鮑曼不動(dòng)桿菌的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎和支氣管炎的療效。研究以30 d死亡率為首要評(píng)價(jià)指標(biāo)，共包含67例患者，其中45例接受硫酸多黏菌素B 2.5 mg/（kg·d）（分2次給予）治療（治療組，不根據(jù)腎功能調(diào)整劑量），余下22例接受其他抗菌藥物治療（對(duì)照組）。其他抗菌藥物包括頭孢吡肟（6 g/d，分3次給予）、頭孢他啶（6 g/d，分3次給予）、環(huán)丙沙星（1.2 g/d，分2 ～ 3次給予）、左氧氟沙星（0.75 g/d，1次給予）、亞胺培南（2 g/d，分4次給予）、美羅培南（3 g/d，分3次給予）和哌拉西林-他唑巴坦（13.5 g/d，分3 ～ 4次給予）。結(jié)果顯示，治療組和對(duì)照組的30 d死亡率分別為53%和27%，說明對(duì)呼吸機(jī)相關(guān)肺炎和支氣管炎患者，使用常規(guī)劑量的硫酸多黏菌素B治療的療效遜于其他抗菌藥物。

Kvitko等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，以比較經(jīng)靜脈用硫酸多黏菌素B和其他抗菌藥物治療院內(nèi)銅綠假單胞菌菌血癥患者的療效和不良反應(yīng)。研究包含接受抗銅綠假單胞菌菌血癥治療≥48 h的133例成人患者，其中給予硫酸多黏菌素B治療的有45例（治療組），余下88例接受了其他抗菌藥物、主要為β-內(nèi)酰胺類抗生素的治療（對(duì)照組）。結(jié)果顯示，總院內(nèi)死亡率為41.4%，其中治療組和對(duì)照組分別為66.7%和28.4%；肌酐水平升高至超過基線2倍以上的患者比例，治療組為24.4%，對(duì)照組為4.5%。該研究說明，經(jīng)靜脈用硫酸多黏菌素B治療銅綠假單胞菌菌血癥的療效遜于其他抗菌藥物。

Satlin等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，以比較硫酸多黏菌素B、替加環(huán)素和阿米卡星治療尿路感染的療效。研究包含某醫(yī)院2005-2010年收治的152例患者，入選條件為近期未接受過抗革蘭陰性桿菌藥物治療，排除條件包括給藥后未做尿培養(yǎng)試驗(yàn)、接受過＞1種抗菌藥物治療或用藥治療時(shí)間≤3 d，以微生物清除率作為療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。微生物清除率被定義為自尿培養(yǎng)試驗(yàn)中未檢出耐碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯菌的患者比例。結(jié)果顯示，阿米卡星治療組（41例）、硫酸多黏菌素B治療組（21例）、替加環(huán)素治療組（21例）和未治療組（69例）的微生物清除率分別為88%、64%、43%和36%。即，對(duì)耐碳青霉烯類抗生素的肺炎克雷伯菌感染患者，阿米卡星治療的微生物清除率顯著高于硫酸多黏菌素B和替加環(huán)素。

7　結(jié)語

本文匯總了近年來有關(guān)多黏菌素類抗生素的研究信息，希望能為臨床合理應(yīng)用此類抗生素提供一定的參考。多黏菌素類抗生素已在許多國家得到廣泛應(yīng)用，而最新研究結(jié)果還推薦大劑量給藥，且其劑量不需根據(jù)患者的腎功能予于調(diào)整。

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Research progress of the clinical applications of polymyxins

DING Tianran1*, ZHANG Yongxin2**
(1. Department of Pharmacy, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China; 2. Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

More and more attention has been paid to the use of polymyxins in clinic due to the increase in bacterial resistance to antimicrobial agents and the decrease of novel antibacterial agents. Although its adverse reactions are serious, it has demonstrated a definite activity against multidrug-resistant Gram-negative bacteria. This article reviews a recent research progress of polymyxins.

polymyxins; clinical application; drug-resistant bacteria

R978.16

A

1006-1533(2015)23-0014-04

丁天然，藥師。研究方向：抗菌藥物的合理應(yīng)用。E-mail: dingtianran@shaphc.org

**通訊作者：張永信，教授。研究方向：抗菌藥物的臨床應(yīng)用。E-mail: zhangyongxin1943@tom.com

（2014-12-12）