多黏菌素類抗生素

孟現(xiàn)民　董平　張永信

（1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心藥劑科　上?！?01508；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科　上?！?00040）

多黏菌素類抗生素

孟現(xiàn)民1*董平1張永信2**

（1. 上海市公共衛(wèi)生臨床中心藥劑科上海201508；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科上海200040）

抗菌藥物的廣泛應(yīng)用挽救了無數(shù)患者的生命。但隨著細菌耐藥性的增強、尤其是多耐藥和泛耐藥菌株的出現(xiàn)及日益多見，現(xiàn)臨床上對耐藥菌有效的藥物已非常有限。多黏菌素類抗生素因?qū)σ苑窝卓死撞?、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌等為代表的多耐藥革蘭陰性菌有良好的抗菌活性，故常在臨床上被用作上述耐藥菌感染治療的最后選擇，國內(nèi)、外近年來的使用頻率都趨逐漸增加。為全面了解并更好地使用多黏菌素類抗生素，本文就其作用機制、藥代動力學(xué)、用法與用量、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)以及耐藥機制等作一概要介紹。

多黏菌素類抗生素抗菌藥物多耐藥革蘭陰性菌

多黏菌素（又稱黏菌素）類抗生素是從多黏芽孢桿菌培養(yǎng)液中分離出的一類多肽類抗生素，有多黏菌素A、B、C、D、E 5種，獲準臨床應(yīng)用的是多黏菌素B和E的硫酸鹽和甲磺酸鹽。多黏菌素類抗生素于20世紀40年代后期被開發(fā)上市，主要用于革蘭陰性菌、尤其是銅綠假單胞菌所致感染的治療。由于此類抗生素的抗菌譜窄、腎和神經(jīng)毒性較明顯，加之20世紀80年代后一些新的廣譜抗菌藥物如第三代頭孢菌素類、碳青霉烯類抗生素等的出現(xiàn)和應(yīng)用，其使用逐漸被限制至僅可用于多耐藥革蘭陰性菌引起的導(dǎo)管相關(guān)性肺炎和肺囊性纖維癥等治療[1]。不過，近年來由于多耐藥革蘭陰性菌感染的廣泛流行、尤其是耐碳青霉烯類抗生素菌株的出現(xiàn)，多黏菌素類抗生素作為治療的最后選擇又被應(yīng)用于臨床，使用頻率也趨增加[2]。多黏菌素類抗生素雖然已上市近60多年，但未進行過嚴格的療效、毒性及最佳給藥方案方面的深入研究，與其他抗菌藥物合用時的相互作用情況也不清楚[1-3]。此外，有關(guān)多黏菌素類抗生素的藥效學(xué)和量效關(guān)系的報告亦較少，仍有很多問題沒有得到闡明[4]?？紤]到臨床上近期缺乏有效的抗多耐藥革蘭陰性菌藥物，合理、規(guī)范地使用多黏菌素類抗生素是現(xiàn)不錯的替代治療選擇[5-6]。為此，本文概要介紹多黏菌素類抗生素的作用機制、藥代動力學(xué)、用法與用量、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)以及耐藥機制等情況，以方便相關(guān)同仁了解并合理使用此類藥物。

1　多黏菌素B和E的區(qū)別

多黏菌素B由多黏芽孢桿菌產(chǎn)生，1947年首次用于臨床；多黏菌素E由某多黏芽孢桿菌亞種產(chǎn)生，1949年開始用于臨床。多黏菌素B和E的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但前者多了一個苯基丙氨酰基。在制劑方面，多黏菌素B常用的是其硫酸鹽，胃腸外和吸入給藥都可產(chǎn)生抗菌作用；多黏菌素E多用其甲磺酸鹽，但也能以硫酸鹽的形式供口服或局部使用。每1 mg多黏菌素B相當(dāng)于1萬IU。每1 mg硫酸多黏菌素E和多黏菌素E甲磺酸鈉分別相當(dāng)于3萬和1.25萬IU的多黏菌素E。多黏菌素E甲磺酸鈉的抗菌活性低于硫酸多黏菌素E，但毒性也降低[7]。硫酸多黏菌素E和多黏菌素E甲磺酸鈉不能簡單換用。

多黏菌素B和E的抗菌譜相似，但對不同菌株的抗菌活性有所不同?？傮w上說，多黏菌素B的抗菌活性優(yōu)于多黏菌素E，但硫酸多黏菌素E對銅綠假單胞菌、沙門菌和志賀菌的抗菌活性優(yōu)于多黏菌素B。不過，有關(guān)多黏菌素B和E的臨床療效和安全性仍需進行進一步的前瞻性研究來予以評價，現(xiàn)階段使用時應(yīng)根據(jù)具體情況擇優(yōu)選用[8]。

2　抗菌機制與抗菌譜

多黏菌素類抗生素主要作用于細菌的細胞膜，在與細菌細胞膜接觸后，其分子中的聚陽離子環(huán)能與細菌細胞膜中脂多糖的脂A部分結(jié)合，由此插入細菌細胞膜的磷脂中、破壞細菌細胞的完整性，導(dǎo)致細菌細胞膜的通透性增加、使細菌細胞內(nèi)的重要物質(zhì)外漏而產(chǎn)生殺菌活性[9-10]。多黏菌素類抗生素為快速殺菌劑，對生長繁殖期和靜止期的細菌均有殺菌作用[10]。多黏菌素類抗生素還有很強的抗內(nèi)毒素活性，作用機制是與內(nèi)毒素陰離子脂多糖的脂A部分結(jié)合、由此中和陰離子脂多糖。

多黏菌素類抗生素的抗菌譜窄，僅對革蘭陰性需氧菌（除變形桿菌外）具有較強的抗菌活性，抗菌譜包含大部分致病性腸桿菌科細菌如大腸埃希菌、腸桿菌屬、枸椽酸桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、克雷伯菌屬和流感嗜血桿菌等以及銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌，且臨床上出現(xiàn)的這些細菌的大部分耐藥菌株也對其高度敏感[11]，但革蘭陽性菌、真菌、革蘭陰性球菌對多黏菌素類抗生素耐藥。多黏菌素類抗生素是濃度依賴性抗生素，其抗菌活性和血藥濃度-時間曲線下面積（area under the concentration-time curve, AUC）與最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration, MIC）的比值A(chǔ)UC/MIC相關(guān)，有一定的抗生素后效應(yīng)[12]。體內(nèi)、外研究結(jié)果提示，多黏菌素類抗生素合用其他抗菌藥物如阿洛西林、哌拉西林、氨曲南、頭孢他啶、亞胺培南、阿米卡星、環(huán)丙沙星、利福平或替加環(huán)素等時的抗革蘭陰性菌、尤其是抗多耐藥革蘭陰性菌株的活性更強，同時對抑制細菌耐藥性的產(chǎn)生也有一定的幫助[13-15]。因此，對難以控制的嚴重革蘭陰性菌感染患者可考慮聯(lián)合用藥。

3　藥敏試驗及折點

美國臨床和實驗室標準化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI）關(guān)于硫酸多黏菌素B的藥敏試驗及折點的描述[16]如下：對銅綠假單胞菌，MIC≤2 mg/L表示敏感、＝4 mg/L表示中介、≥8 mg/L表示耐藥，紙片擴散法試驗時抑菌圈直徑≥12 mm表示敏感、≤11 mm表示耐藥；對不動桿菌屬的某些種，MIC＜4 mg/L表示敏感、≥4 mg/L表示耐藥。

對多黏菌素E，通常使用硫酸多黏菌素E來做藥敏試驗并代表多黏菌素E甲磺酸鈉的抗菌活性。英國抗感染化療學(xué)會定義，硫酸多黏菌素E的MIC≤4 mg/L為敏感、≥8 mg/L為耐藥；法國定義MIC≤2 mg/L為敏感、≥4 mg/L為耐藥；德國定義MIC≤0.5 mg/L為敏感、1 ～ 2 mg/L為中介、≥4 mg/L為耐藥。

4　藥代動力學(xué)

多黏菌素類抗生素口服后不易被吸收，故應(yīng)經(jīng)靜脈或肌肉內(nèi)、或吸入給藥或局部外用，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者可謹慎采用鞘內(nèi)給藥方法。多黏菌素類抗生素進入體內(nèi)后主要分布于肝、腎、肌肉、心和肺等器官，不易彌散進入胸、腹腔和關(guān)節(jié)腔，即使在腦膜炎患者中也不易透入腦脊液中，膽汁中的濃度也較低，主要經(jīng)腎緩慢排泄。

有關(guān)多黏菌素B藥代動力學(xué)的系統(tǒng)研究較少。有研究顯示，肌肉內(nèi)注射50 mg硫酸多黏菌素B后，2 h血藥濃度達峰值（2 ～ 8 mg/L），有效血藥濃度維持時間為8～ 12 h，半衰期（half-life, t1/2）近6 h，但在腎功能不全者中的清除減慢，t1/2延長至2 ～ 3 d[17]。一項以多耐藥革蘭陰性菌感染患者為研究對象的藥代動力學(xué)研究顯示，硫酸多黏菌素B的t1/2為13 h，最高血漿蛋白結(jié)合率為98.4%，表觀分布容積約為1.39 L/kg，且其藥代動力學(xué)參數(shù)可以用單室線性模型描述[18]。另一項以24例重癥感染患者為研究對象的有關(guān)硫酸多黏菌素B的群體藥代動力學(xué)研究顯示，硫酸多黏菌素B的平均清除率為0.027 6 L/（h·kg），清除率的個體間差異很小且與患者的《急性生理功能和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ》（Acute Physiology and Chronic Health EvaluationⅡ, APACHEⅡ）評分和年齡均無關(guān)，血中游離多黏菌素B的比例為42%，僅4.04%的多黏菌素B經(jīng)尿排泄，說明該藥并非主要經(jīng)腎途徑排泄[19]。

多黏菌素E甲磺酸鈉可經(jīng)靜脈或肌肉內(nèi)注射或吸入給藥。37 ℃下4 h內(nèi)，人血漿中31.2%的多黏菌素E甲磺酸鈉會水解為磺甲基化衍生物和多黏菌素E。60%的多黏菌素E甲磺酸鈉經(jīng)腎小球濾過排泄。因此，多黏菌素E甲磺酸鈉在腎功能不全患者中的半衰期延長。對健康志愿者肌肉內(nèi)注射多黏菌素E甲磺酸鈉后，藥物的血漿半衰期為2.75 ～ 3 h。經(jīng)靜脈給予多黏菌素E甲磺酸鈉后約10 min達血藥峰濃度，t1/2為1.5 h。多黏菌素E的血漿蛋白結(jié)合率約為50%。在Plachouras等[20]進行的一項有關(guān)多黏菌素E甲磺酸鈉的群體藥代動力學(xué)研究中，18例多耐藥革蘭陰性菌感染患者每8 h接受1次經(jīng)靜脈滴注多黏菌素E甲磺酸鈉300萬IU（240 mg）治療，同時對他們分別在第1和第4次給藥前后的多個時間點取樣分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能以一室模型描述多黏菌素E甲磺酸鈉的藥代動力學(xué)參數(shù)，其t1/2為14.4 h。研究還發(fā)現(xiàn)，每次用時30 min滴注多黏菌素E甲磺酸鈉300萬IU，第1次給藥后患者血漿中的多黏菌素E的血藥峰濃度為0.6 mg/L，需給藥6次后方可達到2.3 mg/L的穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度。因此，研究者建議，應(yīng)考慮對重癥患者使用負荷劑量，即初次用時2 h滴注多黏菌素E甲磺酸鈉900萬IU，然后再每隔12 h給藥450萬IU，以快速達到穩(wěn)態(tài)血藥峰濃度。

5　用法與用量

鑒于多黏菌素類抗生素至今仍缺乏系統(tǒng)的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)資料，臨床上在使用其治療嚴重的多耐藥革蘭陰性菌感染時必須根據(jù)患者疾病的嚴重程度、腎功能狀況等合理調(diào)整給藥劑量。其中，現(xiàn)對硫酸多黏菌素B的推薦劑量如下：對腎功能正常的成人及＞2歲的兒童患者，經(jīng)靜脈緩慢滴注給藥時，劑量為1.5 ～ 2.5 mg（1.5萬～ 2.5萬IU）/（kg·d）、分2次給予；肌肉內(nèi)注射給藥時，劑量為2.5萬～ 3萬IU/（kg·d）、分4 ～ 6次給予。對腎功能正常的嬰兒致命性感染患者，硫酸多黏菌素B的給藥劑量不應(yīng)＞4 mg（4萬IU）/（kg·d）[21]。對腎功能正常的患者經(jīng)靜脈或肌肉內(nèi)給予多黏菌素E甲磺酸鈉的推薦劑量是：如患者體重≤60 kg，劑量為4 ～6 mg/（kg·d）、分3次給予；如患者體重＞60 kg，劑量為240 ～ 480 mg/d（英國）或＜720 mg/d（美國）、分3次給予。對腎功能不全患者，應(yīng)根據(jù)其內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance, CCr）來調(diào)整多黏菌素類抗生素的給藥劑量[21]。例如，對腎功能不全患者經(jīng)靜脈給予硫酸多黏菌素B時，如患者CCr為20 ～ 50 ml/min，劑量減少0% ～ 25%；如患者CCr為5 ～ 19 ml/min，劑量減少50%；如患者CCr＜5 ml/min，劑量減少85%[21]。不過，也有研究者推薦應(yīng)根據(jù)患者的體重來決定硫酸多黏菌素B的給藥劑量[19]。多黏菌素類抗生素的療程應(yīng)根據(jù)感染類型而定，其中對肺炎和菌血癥，推薦療程為14 d。治療過程中應(yīng)注意藥物的不良反應(yīng)、尤其是腎和神經(jīng)毒性，同時每2 d監(jiān)測1次患者的CCr。

6　臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

多黏菌素類抗生素可單用或再聯(lián)合其他抗菌藥物用于革蘭陰性菌、尤其是多耐藥革蘭陰性桿菌，包括肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌引起的各種感染，如導(dǎo)管相關(guān)肺炎、泌尿道感染、腦膜炎、菌血癥、肺炎、腹膜炎、骨髓炎和心內(nèi)膜炎等的治療。多黏菌素類抗生素口服可用作腸道術(shù)前準備或預(yù)防白血病、粒細胞缺乏患者的細菌感染；局部使用可治療創(chuàng)面、五官的革蘭陰性桿菌所致感染。利用多黏菌素類抗生素的抗內(nèi)毒素活性，還可將其固定在某些載體上以用于清除敗血癥患者血液中的內(nèi)毒素。但多黏菌素類抗生素不宜與其他有腎毒性的藥物合用，也不宜與肌肉松弛劑或麻醉藥合用；對腎功能不全患者、老人和新生兒不宜注射給藥，必須使用時應(yīng)嚴格按腎功能不全程度降低劑量[22]。需指出的是，與多黏菌素E甲磺酸鈉[23]相比，經(jīng)靜脈注射使用硫酸多黏菌素B的臨床經(jīng)驗較少，這可能與以往文獻稱多黏菌素B毒性稍高有關(guān)。多黏菌素E的甲磺酸鹽比其硫酸鹽更安全些。

為了解目前世界范圍內(nèi)多黏菌素類抗生素的臨床使用情況，Wertheim等[24]開展了一項調(diào)查研究，經(jīng)發(fā)送含24個問題的調(diào)查問卷，結(jié)果共收到來自56個國家的284位專家的回復(fù)。統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，20%的國家無多黏菌素E制劑供應(yīng)，20.4%的專家反映在過去1年中需要用藥時無法獲得多黏菌素E制劑。各種多黏菌素類抗生素在患者中的使用率排序依次是多黏菌素E甲磺酸鈉（48.6%）、硫酸多黏菌素E（14.1%）、此兩制劑都用（1.4%）和硫酸多黏菌素B（1.4%），不詳?shù)恼?4.5%；經(jīng)靜脈和霧化給藥的比例分別為84.2%和44.4%（對很多患者同時使用這兩種途徑給藥），口服用作腸道術(shù)前準備的占12.7%。治療對象多為多耐藥革蘭陰性菌引起的呼吸機相關(guān)肺炎、敗血癥和導(dǎo)管相關(guān)感染患者；使用負荷劑量的比例僅有21.2%。調(diào)查還顯示，盡管多黏菌素E制劑的使用比例很高，但普遍存在劑量不足的情況?？傮w看，作為治療多耐藥革蘭陰性菌所致感染的最后選擇，目前多黏菌素類抗生素的臨床應(yīng)用仍存在很多問題，亟需制定相關(guān)國際指南，以規(guī)范其之使用。

7　不良反應(yīng)

多黏菌素類抗生素的不良反應(yīng)主要為劑量依賴性的腎和神經(jīng)毒性，此外還有局部刺激、過敏反應(yīng)和肝毒性等，但多數(shù)在停藥后是可逆的[7]。

多黏菌素類抗生素的腎毒性可能與其結(jié)構(gòu)中的D-氨基酸和脂肪酸組分有關(guān)。多黏菌素類抗生素可增加細胞膜的滲透性，使陽、陰離子及水易于滲入細胞，導(dǎo)致細胞膨脹和溶解。多黏菌素類抗生素的腎毒性表現(xiàn)為血肌酐和尿素氮水平升高、肌酐清除率下降，同時可出現(xiàn)蛋白尿、血尿和管型尿或尿少，進而引起腎功能損害、甚至發(fā)生急性腎小管壞死。相同劑量下，硫酸多黏菌素B的腎毒性較多黏菌素E甲磺酸鈉稍明顯。但由于多黏菌素E甲磺酸鈉的臨床用藥劑量較大，故其引起腎毒性的幾率與硫酸多黏菌素B相近。

多黏菌素類抗生素與脂質(zhì)含量較高的神經(jīng)元相互作用可致發(fā)生嚴重的神經(jīng)毒性，神經(jīng)毒性的發(fā)生率與其在血漿中的游離藥物濃度直接相關(guān)。多黏菌素類抗生素可競爭性地阻滯乙酰膽堿與其受體位點的結(jié)合，阻斷突觸間隙釋放乙酰膽堿，進而產(chǎn)生神經(jīng)肌肉阻滯作用。多黏菌素類抗生素的神經(jīng)毒性較腎毒性少見且程度也較輕，常見癥狀是頭暈、感覺異常、意識混亂和精神失常，嚴重的可表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉阻滯，出現(xiàn)肌無力、面部和肢體麻木、呼吸肌麻痹導(dǎo)致的呼吸衰竭和呼吸暫停。不過，在過去的幾十年里，很少見有多黏菌素類抗生素導(dǎo)致神經(jīng)毒性的報告[25]。

多黏菌素類抗生素的其他不良反應(yīng)主要是過敏反應(yīng)，如瘙庠、接觸性皮炎和藥物熱等，另外還有耳毒性、肝毒性及輕度的胃腸道反應(yīng)。局部給藥有刺激癥狀，吸入給藥可引起咳嗽、支氣管收縮和胸悶。

8　耐藥問題

在上市后的前50年里，多黏菌素類抗生素的臨床應(yīng)用較少，多耐藥菌株對其耐藥并不多見。但近10年來，隨著使用增加，已發(fā)現(xiàn)不動桿菌對多黏菌素類抗生素也存在耐藥性。多黏菌素類抗生素間存在交叉耐藥性。己知的耐多黏菌素類抗生素機制主要有以下3種：①外膜脂多糖修飾；②存在降解藥物的蛋白；③廣譜外排泵系統(tǒng)的活化。還有研究者認為，鮑曼不動桿菌對多黏菌素E制劑耐藥與細菌異質(zhì)性有關(guān)。幸運的是，肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌對多黏菌素類抗生素的耐藥率并不高。2013年中國細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，中國檢出的上述3種細菌對硫酸多黏菌素B的敏感率均＞99%[26]。但因針對革蘭陰性菌的藥物較少，故對耐多黏菌素類抗生素現(xiàn)象仍須警惕，臨床用藥時亦應(yīng)慎重。Falci等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，雖然近幾年來硫酸多黏菌素B的使用同樣大幅增加，但對硫酸多黏菌素B天然耐藥的革蘭陰性菌出現(xiàn)的幾率卻未提高。不過，2011年的一項研究顯示，隨著多黏菌素E制劑的使用增加，導(dǎo)致耐多黏菌素E制劑的肺炎克雷伯菌定植或感染的個體數(shù)增加，而對多黏菌素E制劑天然耐藥的革蘭陰性菌的比例也有所提高[28]。

9　結(jié)語

隨著細菌耐藥性加重，對多耐藥或泛耐藥菌株引起的感染有效的藥物越來越少。多黏菌素類抗生素因?qū)Χ嗄退幐锾m陰性桿菌具有強力的抗菌活性，已再次引起國內(nèi)、外醫(yī)師的關(guān)注并被越來越多地用于治療多耐藥革蘭陰性菌所致嚴重感染患者，臨床地位趨于提高。但由于目前缺乏多黏菌素類抗生素藥代動力學(xué)、藥效學(xué)和毒理學(xué)的系統(tǒng)研究資料，所以現(xiàn)臨床上在治療多耐藥革蘭陰性菌感染患者時不主張首選多黏菌素類抗生素，除非是對碳青霉烯類或其他抗菌藥物耐藥的鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等多耐藥或泛耐藥革蘭陰性桿菌所致嚴重感染方可選用此類抗生素治療?？紤]到近期缺乏對多耐藥或泛耐藥菌株有效的抗菌新藥，使用多黏菌素類抗生素可在一定程度上緩解當(dāng)前的臨床需求。未來應(yīng)設(shè)計并進行更多的有關(guān)多黏菌素類抗生素療效和安全性評價的前瞻性研究，并進一步明確其最佳給藥劑量、間隔和療程以及耐藥菌的耐藥機制，以更好地發(fā)揮此類抗生素的臨床效用。

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Polymyxins

MENG Xianmin1*, DONG Ping1, ZHANG Yongxin2**
(1. Department of Pharmacy, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, China; 2. Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

With antibacterial agents being used in clinical practice widely, the countless lives of patients were saved. However, effective drugs for the resistant strains are very limited because the variance and drug-resistance of bacteria have been becoming more and more serious, especially the emergence and increase of multiple drug-resistant and pan-drug resistant strains. Polymyxins, due to its good antibacterial effect, is regarded as a last choice for the treatment of the bacterial infection caused by multiple drug-resistant Gram-negative bacteria, such as Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii. In recent years, the frequency of the use of polymyxins has been gradually increased at home and abroad. In order to help the medical staff to further understand and better use polymyxins, its mechanism of action, pharmacokinetic properties, usage and dosage, clinical application, adverse reaction and resistant mechanism are reviewed in this paper.

polymyxins; antibacterial agents; multiple drug-resistant Gram-negative bacteria

R978.16

A

1006-1533(2015)23-0003-05

孟現(xiàn)民，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail: scmxm@126.com

**通訊作者：張永信，教授。研究方向：抗菌藥物的臨床應(yīng)用。E-mail: zhangyongxin1943@126.com

（2014-12-31）