克林霉素的臨床價(jià)值

張永信（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科、抗生素研究所 上海 200040）

克林霉素的臨床價(jià)值

張永信*
（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科、抗生素研究所 上海 200040）

本文從抗菌活性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、臨床適應(yīng)證和不良反應(yīng)等方面論述克林霉素的臨床價(jià)值。關(guān)鍵詞 克林霉素 抗菌活性 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) 臨床用途

林可霉素類(lèi)抗生素主要包括林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）兩藥，其中后者是前者的半合成衍生物，由美國(guó)普強(qiáng)公司（現(xiàn)輝瑞公司）開(kāi)發(fā)，1968年用于臨床。國(guó)內(nèi)于1975年仿制成功克林霉素，其注射劑在1994年開(kāi)始用于臨床。與林可霉素相比，克林霉素明顯更優(yōu)，不僅抗菌作用更強(qiáng)，而且口服吸收好、血藥濃度高，不良反應(yīng)也小，故在臨床上已逐漸替代林可霉素。

1 抗菌活性

林可霉素類(lèi)抗生素的抗菌譜較大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素窄，主要對(duì)金黃色葡萄球菌（包括對(duì)青霉素敏感和耐藥的菌株）、鏈球菌屬等革蘭陽(yáng)性球菌以及白喉?xiàng)U菌、百日咳桿菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線菌和奴卡菌等革蘭陽(yáng)性桿菌有較強(qiáng)的抗菌作用，作用強(qiáng)度基本上與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素相當(dāng)。除卡他莫拉菌、空腸彎曲菌和黃桿菌等對(duì)林可霉素類(lèi)抗生素敏感外，絕大多數(shù)革蘭陰性菌均對(duì)此類(lèi)藥物耐藥。林可霉素類(lèi)抗生素與氨基糖苷類(lèi)抗生素合用對(duì)敏感菌有協(xié)同抗菌作用。包括類(lèi)桿菌在內(nèi)的各種厭氧菌如脆弱類(lèi)桿菌、梭形桿菌屬、消化球菌和消化鏈球菌等均對(duì)林可霉素類(lèi)抗生素敏感。

與林可霉素相比，克林霉素的抗菌作用通常強(qiáng)4 ~ 8倍，但兩者呈完全交叉耐藥性。國(guó)內(nèi)測(cè)定了臨床分離的77株需氧菌和99株厭氧菌對(duì)林可霉素和克林霉素的敏感性，結(jié)果顯示克林霉素對(duì)肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌和金黃色葡萄球菌的50%最低抑菌濃度分別為0.06、0.03和0.03 mg/L，對(duì)表皮葡萄球菌的抗菌活性較差，但均優(yōu)于林可霉素；對(duì)脆弱類(lèi)桿菌、消化球菌類(lèi)的90%最低抑菌濃度分別為4和≤0.06 mg/L，抗菌活性優(yōu)于林可霉素，但劣于甲硝唑[1]。

此外，林可霉素類(lèi)抗生素對(duì)伯氏考克斯體有良好的作用。沙眼衣原體、人型支原體對(duì)林可霉素類(lèi)抗生素敏感，但其他衣原體和支原體均對(duì)此類(lèi)藥物耐藥?？肆置顾貙?duì)惡性瘧原蟲(chóng)、巴爾通體、弓形體、麻風(fēng)桿菌和卡氏肺孢子菌也有一定的作用。基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐均證實(shí)，克林霉素能阻止病原體產(chǎn)生毒素，故可用于葡萄球菌、鏈球菌等引起的中毒性休克綜合征的治療，以減輕毒血癥。

2 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

林可霉素的口服生物利用度僅20% ~ 35%。人空腹口服林可霉素0.5 g，2 h后達(dá)血藥峰濃度，約為2.6 mg/L，但劑量增加后其血藥濃度并不相應(yīng)升高。進(jìn)食會(huì)降低林可霉素的口服吸收率并降低其血藥峰濃度。2 h內(nèi)經(jīng)靜脈滴注林可霉素2.1 g，其血藥峰濃度可達(dá)3 ~ 7 mg/L。

克林霉素的口服生物利用度明顯更高，達(dá)90%。人口服克林霉素300和500 mg，1 ~ 2 h后達(dá)血藥峰濃度，分別為4和8 mg/L，約為口服同劑量林可霉素的2倍，且進(jìn)食對(duì)其口服吸收的影響很小。經(jīng)靜脈滴注克林霉素300和600 mg后的血藥峰濃度分別為2.6 ~ 26和6 ~ 30 mg/L。

克林霉素的蛋白結(jié)合率高，文獻(xiàn)記載的數(shù)值自60%至85% ~ 94%不一。克林霉素在大多數(shù)組織內(nèi)、唾液、痰液、胸腹水、膽汁和骨關(guān)節(jié)中均可達(dá)有效治療水平，能透過(guò)胎盤(pán)和滲入乳汁，但難以透過(guò)血腦屏障，即使腦膜有炎癥時(shí)在腦脊液中的含量仍甚微。因此，克林霉素可用于治療呼吸系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)、女性生殖器和腹腔臟器等的敏感菌或厭氧菌感染以及混合感染，但通常不應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療[2]。

克林霉素主要在肝內(nèi)代謝，主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，消除半衰期約為3 h。對(duì)輕、中度腎功能不全者，一般可按原常用劑量用藥；但克林霉素在嚴(yán)重腎或肝功能不全者中的半衰期明顯延長(zhǎng)，故必須調(diào)整用藥劑量。

早先用于臨床的克林霉素是其鹽酸鹽，其磷酸鹽為注射劑。近年來(lái)，隨著克林霉素新制劑、新劑型的上市，其臨床應(yīng)用范圍也在擴(kuò)大。克林霉素的棕櫚酸酯是克林霉素與棕櫚酸的酯化物，不僅口味改善，而且藥物的親水性和親脂性也獲提高，對(duì)食管和胃腸道的刺激性減輕，更適合小兒和老年患者服用。除普通片劑外，克林霉素還有緩釋片劑，后者可減少患者每日的服藥次數(shù)，提高治療依從性?？肆置顾剡€有噴霧劑、凝膠劑、膜劑、霜?jiǎng)?、糊劑、陰道泡騰片、栓劑和植入劑等，分別可局部用于呼吸道、皮膚、黏膜、五官、陰道感染和骨修復(fù)治療以及用作心瓣膜血管手術(shù)的縫合材料[3]。

3 臨床適應(yīng)證及療效

鑒于抗菌譜和體內(nèi)分布特點(diǎn)，克林霉素在臨床上主要用于治療敏感需氧菌和各種厭氧菌引起的感染或混合感染，包括：①革蘭陽(yáng)性需氧菌和各種厭氧菌引起的呼吸系統(tǒng)感染，如兒童和成人的肺炎、吸入性肺炎、膿胸、化膿性咽峽炎和扁桃體炎等；②敏感菌引起的皮膚和軟組織感染，如膿癤、蜂窩組織炎等；③婦產(chǎn)科感染，如子宮內(nèi)膜炎、非淋菌性附件炎及膿腫、盆腔炎、前庭大腺膿腫、外陰側(cè)切術(shù)后感染和感染性流產(chǎn)等；④五官科感染，包括全身和局部用藥；⑤腹膜炎、腹腔膿腫等需氧菌和厭氧菌引起的混合感染；⑥齒齦炎、牙槽積膿、殘根炎等口腔感染；⑦敏感菌引起的急性或慢性骨髓炎、骨關(guān)節(jié)感染；⑧敏感菌引起的菌血癥、敗血癥；⑨對(duì)青霉素或頭孢菌素類(lèi)抗生素過(guò)敏患者的敏感菌引起的各種感染，包括白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌和奴卡菌引起的特殊感染。

關(guān)于克林霉素治療的臨床療效，國(guó)內(nèi)外已積累了許多資料，但具細(xì)菌學(xué)依據(jù)的國(guó)內(nèi)研究數(shù)并不多。吳永樂(lè)等[4]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照研究比較了國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口磷酸克林霉素治療46例金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌等致病菌引起的肺炎、急性支氣管炎和急性化膿性扁桃體炎患者的療效，結(jié)果顯示國(guó)產(chǎn)品組的有效率和痊愈率分別為95.6%和78.4%、進(jìn)口品組分別為95.6%和82.6%，兩組療效均好且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。吳永樂(lè)等[5]進(jìn)行的另一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了克林霉素治療60例呼吸系統(tǒng)、尿路、皮膚和軟組織感染以及急性骨髓炎、敗血癥患者的療效，結(jié)果顯示臨床有效率為85%、痊愈率為62%、細(xì)菌清除率為90%，不良反應(yīng)少而輕，皮疹和一過(guò)性肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高患者比例分別為5%和2%。陳俊苗等[6]分析發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)使用克林霉素及其磷酸酯治療肺部、婦科和耳鼻喉科等各種感染以及用作膽囊術(shù)后感染預(yù)防用藥的療效均令人滿意。陳長(zhǎng)秋等[7]報(bào)告，以頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合克林霉素經(jīng)驗(yàn)性治療55例中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者的吸入性肺炎，同時(shí)作為對(duì)照，以頭孢哌酮-舒巴坦聯(lián)合甲硝唑治療54例同類(lèi)患者的吸入性肺炎。雖然此研究的設(shè)計(jì)并不合理（因?yàn)轭^孢哌酮-舒巴坦的抗菌譜已足以覆蓋吸入性肺炎的致病菌、包括需氧菌和厭氧菌），但其結(jié)果仍有一定的意義：治療組的臨床有效率（92.7%）高于對(duì)照組（77.8%）、起效時(shí)間短于對(duì)照組、不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，且這些差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在2013年出版的第43版《熱病——桑福德抗微生物治療指南》中，克林霉素是被列出的唯一一種林可霉素類(lèi)抗生素，其除被推薦用于治療前述各種敏感菌引起的感染外，還被指出可用于中耳炎，眼穿刺傷，直腸周?chē)撃[，羊膜炎、子宮內(nèi)膜肌炎、盆腔血栓性靜脈炎和細(xì)菌性陰道炎，嬰幼兒肺炎、肺膿腫、學(xué)齡前兒童亞急性和慢性肺炎、放線菌性肺炎和腹部放線菌病，炎性痤瘡，巴爾通體感染，狗咬后感染，新生兒全身感染，葡萄球菌和鏈球菌等引起的中毒性休克綜合征等感染治療。由此可見(jiàn)，克林霉素的臨床用途非常廣泛。

4 不良反應(yīng)

克林霉素治療的不良反應(yīng)并不嚴(yán)重，主要以胃腸道反應(yīng)為主，且以口服給藥后多見(jiàn)，具體包括惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉。腹瀉發(fā)生率約為4% ~ 7%，較林可霉素（10% ~ 15%）低，發(fā)生原因可能與藥物引起的化學(xué)刺激和腸道菌群失調(diào)有關(guān)。其中，艱難梭菌過(guò)度生長(zhǎng)后會(huì)產(chǎn)生大量外毒素、進(jìn)而導(dǎo)致偽膜性腸炎，這在老年及有基礎(chǔ)疾病的患者中更易發(fā)生?？肆置顾刂委熞部蓪?dǎo)致發(fā)熱、脫水和低血壓，甚至引起休克和死亡。使用克林霉素治療患者的大便多呈黏液、膿血便樣或水樣，典型的可見(jiàn)漂浮在水樣糞便表面上的假膜，顯微鏡下可見(jiàn)多量紅細(xì)胞和中性白細(xì)胞，革蘭染色后偶可見(jiàn)大量革蘭陽(yáng)性桿菌或革蘭陽(yáng)性菌多于革蘭陰性菌的菌群紊亂現(xiàn)象。謹(jǐn)慎進(jìn)行直腸鏡檢若見(jiàn)結(jié)腸黏膜有蝕斑和潰瘍，則應(yīng)盡快停藥，并口服甲硝唑（0.9 ~ 1.6 g/d）或替硝唑治療，如無(wú)效可改用口服萬(wàn)古霉素或去甲萬(wàn)古霉素（1.5 ~ 2.0 g/d），療程均為7 ~ 10 d。

國(guó)內(nèi)有關(guān)克林霉素治療的不良反應(yīng)報(bào)告不少，可能與此藥為國(guó)家基本藥物、臨床用量大有關(guān)。范銘等[8]通過(guò)檢索《中國(guó)醫(yī)院數(shù)字圖書(shū)館》中2003-2008年間發(fā)表的有關(guān)克林霉素治療的不良反應(yīng)報(bào)告（共107篇、146例患者）并予以分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)克林霉素治療的不良反應(yīng)發(fā)生率在31 ~ 40歲的患者人群中最高（占21% ~ 23%），臨床表現(xiàn)以變態(tài)反應(yīng)（39.73%）、神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（21.23%）和泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)（19.86%）為主，最常見(jiàn)癥狀為過(guò)敏性休克（21.23%）、血尿（15.07%）和藥疹（13.01%）。辛艷麗等[9]報(bào)告，167例住院患者使用克林霉素治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.6%，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、口唇麻木、發(fā)熱和霉菌感染等。不過(guò)，在經(jīng)靜脈快速滴注克林霉素治療時(shí)可能發(fā)生的神經(jīng)肌肉接頭阻滯、以致出現(xiàn)呼吸和心跳驟停的報(bào)告很少，而此不良反應(yīng)必須在臨床應(yīng)用過(guò)程中高度重視，特別是在用于嬰幼兒、新生兒、臨產(chǎn)婦患者和聯(lián)合使用其他神經(jīng)肌肉阻滯劑時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎[2]。

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Clinical value of clindamycin

ZHANG Yongxin*
(Institute of Antibiotics, Department of Infectious Diseases, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai 200040, China)

The clinical value of clindamycin was evaluated on the basis of its antibacterial activity, pharmacokinetic characters, clinical therapeutic effect and adverse reactions.

clindamycin; antibacterial activity; pharmacokinetic characters; clinical usage

R978.19

A

1006-1533(2015)19-0016-03

張永信，教授。研究方向：感染性疾病診治及抗菌藥物的合理應(yīng)用；細(xì)菌耐藥性研究及其對(duì)策。E-mail: zhangyongxin1943@126.com

2015-09-18）