甲狀腺功能減退癥的診斷與治療*

甲狀腺功能減退癥的診斷與治療*

龔敏**周里鋼***

（復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院內(nèi)分泌科 上海 201399）

摘 要甲狀腺功能減退癥是常見的甲狀腺疾病之一，常隱匿發(fā)病，典型癥狀常在數(shù)月或數(shù)年后顯現(xiàn)出來，診斷主要依靠實驗室檢查，確診后應(yīng)積極予以左甲狀腺素替代治療并定期隨訪。

關(guān)鍵詞甲狀腺功能減退癥 診斷 治療 左甲狀腺素

*基金項目：國家自然基金項目（編號：81370932）

Diagnosis and treatment of hypothyroidism*

GONG Min**, ZHOU Ligang***

(Department of Endocrinology, Pudong Hospital, Fudan University, Shanghai 201399, China)

ABSTRACTHypothyroidism is one of the most common thyroid diseases and often implicitly onsets. The typical symptoms appear in a few months or even years later. Diagnosis mainly depends on the laboratory examination. Levothyroxine replacement therapy should be actively given after diagnosis and the regular follow-up is required.

KEY WORDShypothyroidism; diagnosis; treatment; levothyroxine

甲狀腺功能減退癥（甲減）是常見的甲狀腺疾病之一，是由各種原因?qū)е碌募谞钕偌に睾铣珊头置跍p少或組織利用不足而引起的全身性低代謝綜合征，依據(jù)病變發(fā)生部位可分為原發(fā)性、中樞性和甲狀腺激素抵抗綜合征（resistance to thyroid hormones, RTH），其中原發(fā)性甲減占90%以上。原發(fā)性甲減依據(jù)發(fā)病原因可分為自身免疫性、手術(shù)后或131I治療后、藥物性和特發(fā)性甲減，依據(jù)甲狀腺功能減退程度可分為臨床和亞臨床甲減。

1 流行病學(xué)

不同地域的甲減患病率有所差異。國外報告的臨床甲減患病率為0.8% ~ 1.0%，發(fā)病率為3.5/1 000。在美國，臨床甲減患病率為0.3%，亞臨床甲減患病率為4.3%[1]。我國學(xué)者報告的臨床甲減患病率為1.0%，發(fā)病率為2.9/1 000。甲減的成人患病率較高，女性患病率較男性高，老年人以及某些種族和區(qū)域的患病率也較高。

2 發(fā)病原因

成人原發(fā)性甲減的主要發(fā)病原因包括：①自身免疫功能損傷可導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺炎，包括橋本、萎縮性和產(chǎn)后甲狀腺炎等。②因甲狀腺手術(shù)、131I治療等而引起的甲狀腺損傷。③碘缺乏或過量。生活環(huán)境中碘缺乏是世界范圍內(nèi)常見的甲減發(fā)病原因，而碘過量也可引起潛在甲狀腺疾病患者發(fā)生甲減，且可誘發(fā)和加重自身免疫性甲狀腺炎。④某些類別的藥物如咪唑類、硫脲類和鋰類藥物等亦可引起甲減。中樞性甲減的主要發(fā)病原因有垂體瘤或顱咽管瘤等鞍區(qū)腫瘤、席漢綜合征、垂體炎、頭顱或顱底放療和中、重度顱腦外傷等。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 成年型甲減

3.1.1 臨床癥狀

早期患者的癥狀一般較隱匿，病情輕的可沒有特異癥狀，而以基礎(chǔ)代謝率降低和交感神經(jīng)興奮性下降為主要表現(xiàn)，典型患者則有畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力減退、少汗、關(guān)節(jié)疼痛、體重增加、便秘、女性月經(jīng)紊亂或月經(jīng)過多、不孕等表現(xiàn)。

3.1.2 體格檢查

可有表情呆滯、反應(yīng)遲鈍，聲音嘶啞、聽力障礙，面色蒼白、顏面和（或）眼瞼浮腫、唇厚舌大且常有齒痕，皮膚干燥、粗糙、脫皮屑、皮膚溫度低、浮腫、手和腳掌皮膚可呈姜黃色，毛發(fā)稀疏、干燥，跟腱反射時間延長，脈率緩慢等體征，累及心臟的甲減患者還可出現(xiàn)心包積液和心力衰竭的癥狀。甲狀腺可見腫大或不腫大。

3.2 呆小病

發(fā)病越早、病情越嚴重，患者有不活潑、不主動吸奶，體格、智力發(fā)育遲緩，表情呆鈍，發(fā)音低啞，顏面蒼白、眶周浮腫、眼距增寬、鼻梁扁塌、唇厚流涎、舌大外伸，毛發(fā)稀疏，四肢粗短、腹部膨隆，行走晚、呈鴨步，出牙、換牙和骨齡延遲等體征。地方性呆小病可分為神經(jīng)型（腦發(fā)育障礙、智力低下伴聾?。?、黏液性水腫型（以代謝障礙為主）和混合型（兼有前兩型表現(xiàn)）3型。

3.3 青少年甲減

大多由橋本甲狀腺炎引起，臨床表現(xiàn)介于呆小病和成年型甲減之間，發(fā)育滯后不像呆小病那么嚴重，出現(xiàn)典型黏液性水腫型呆小病表現(xiàn)的也很少，生長和性發(fā)育受影響較大。

4 常用檢查項目

4.1 血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）水平

血清TSH水平是診斷甲減的最有用的檢測指標，對甲減診斷有極其重要的意義。對原發(fā)性甲減，TSH水平升高是最敏感和最早期的診斷指標，但對中樞性甲減，根據(jù)患者病情輕重，TSH水平可正常、偏低或明顯下降。TSH水平檢測現(xiàn)在一般選用第三代以上的檢測方法，其正常值參考范圍為0.3 ~ 5.0 mIU/L（曾有很多學(xué)者和專家建議正常值參考范圍上限應(yīng)降低到2.5 mIU/L，但未達成共識）。需關(guān)注TSH水平正常值參考范圍的調(diào)整及變化，各實驗室應(yīng)當制定自己的TSH水平正常值參考范圍。美國把正常值參考范圍上限定為4.5 mIU/L[1]。而關(guān)海霞等[2]則通過大樣本的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，1.0 ~ 1.9 mIU/L 是TSH水平的相對安全范圍。

4.2 血清甲狀腺素水平

不管何種類型甲減，血清甲狀腺素（thyroxine, T4)和游離甲狀腺素（free thyroxine, FT4）水平降低都是臨床甲減診斷的必備條件。血清三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine, T3）和游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine, FT3）主要來源于外周組織T4的轉(zhuǎn)化，它們的水平在甲減早期可正常、晚期則降低，一般不作為甲減診斷的必備條件。亞臨床甲減患者僅TSH水平升高，而T4和FT4水平正常。

4.3 血清甲狀腺自身抗體檢測

血清甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody, TPOAb）和甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody, TgAb）檢測是確定原發(fā)性甲減發(fā)病原因的重要指標和診斷自身免疫性甲狀腺炎的主要指標。一般認為，在診斷自身免疫性甲狀腺疾病時，TPOAb的意義較為肯定，這可能與其對甲狀腺細胞有毒性作用、會參與對甲狀腺組織的破壞過程并致甲狀腺功能降低有關(guān)。TgAb的意義與TPOAb相同，它們的抗體滴度水平具有一致性。

4.4 其他檢查指標

包括輕至中度貧血、血膽固醇水平升高、心肌酶譜水平升高，部分患者的泌乳素水平升高、蝶鞍增大和有心包積液等。

5 診斷和篩查

5.1 診斷

5.1.1 病史

詳細詢問病史有助于甲減的診斷，如甲狀腺手術(shù)史、甲狀腺功能亢進癥131I治療史、Graves病、橋本甲狀腺炎及家族史等。

5.1.2 癥狀和體征

有臨床表現(xiàn)，但缺乏特異性。

5.1.3 實驗室檢查和診斷

TSH水平升高、FT4水平降低，診斷為原發(fā)性臨床甲減；僅TSH水平升高、而FT4水平正常，考慮為亞臨床甲減。

5.2 篩查

目前，臨床上對甲減篩查的意見不一致，對普通人群是否進行TSH水平篩查還沒有達成共識，但仍建議在

高危人群中篩查甲減，這些人群包括無癥狀的年齡＞60歲人群[3]、有甲狀腺手術(shù)或131I治療史者、有甲狀腺疾病既往史者、有自身免疫性疾病及家族史者、有頸部放療史者以及有精神疾病、正使用胺碘酮或鋰鹽等藥物治療的患者。

6 鑒別診斷

6.1 甲減病因?qū)用娴蔫b別

TSH水平升高、FT4水平降低，診斷為原發(fā)性臨床甲減。病因診斷需進一步結(jié)合甲狀腺自身抗體檢測結(jié)果：若TPOAb陽性，考慮為自身免疫性甲狀腺炎；若TPOAb陰性，則需考慮其他少見病因，如一過性、抗甲狀腺功能亢進癥藥物治療后、131I或甲狀腺手術(shù)治療后甲減等，但應(yīng)注意在約10%的慢性自身免疫性甲狀腺炎患者中檢測不出TPOAb。若FT4水平降低、而TSH水平正常或降低，考慮為繼發(fā)性甲減?？蛇M一步作MRI等檢查，以明確病變部位（垂體還是下丘腦）。

另外，因原發(fā)性甲減時促甲狀腺激素釋放激素分泌增加可以導(dǎo)致高泌乳素血癥、溢乳和蝶鞍增大等，酷似垂體泌乳素瘤表現(xiàn)，此時也需進一步作垂體MRI等檢查以予鑒別。

6.2 甲狀腺功能層面的鑒別

6.2.1 低T3綜合征（甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征）

低T3綜合征由非甲狀腺疾病原因引起。嚴重的全身性疾病、創(chuàng)傷和心理疾病等都可導(dǎo)致甲狀腺激素水平改變，這反映了機體內(nèi)分泌系統(tǒng)對疾病的反應(yīng)，主要表現(xiàn)為T3和FT3水平降低、血清逆三碘甲狀腺原氨酸（reverse triiodothyronine, rT3）水平升高，但T4、FT4和TSH水平正常。此病的嚴重程度一般與T3水平的降低程度平行，病情危重時也可出現(xiàn)T4水平降低。此病的表現(xiàn)會隨原發(fā)病的緩解而恢復(fù)正常。

6.2.2 惡性貧血

惡性貧血患者也有類似于甲減患者的精神異常、面色蒼白和肢端麻木等表現(xiàn)，可作甲狀腺功能檢查以予鑒別。

6.2.3 水腫

慢性腎病綜合征和腎功能不全患者的臨床表現(xiàn)貌似黏液性水腫，可出現(xiàn)厭食癥、反應(yīng)遲鈍、眼瞼水腫、面色發(fā)黃和貧血等，這提示可能罹患了甲減。若還有T3和T4水平下降、尿蛋白陽性和血膽固醇水平升高，則需進一步檢測TSH水平和腎功能等以予鑒別。

6.2.4 老年性疾?。ㄈ缋夏臧V呆癥）

老年性疾病有精神和體力活動或行動遲緩、皮膚干燥、脫發(fā)等類似于甲減的表現(xiàn)，且老年人在寒冷環(huán)境下常出現(xiàn)低體溫，故需進一步作甲狀腺功能等檢查以予鑒別。

6.2.5 唐氏綜合征

呆小病的特殊面容與先天性愚呆（伸舌樣愚呆稱唐氏綜合征）表現(xiàn)相似，應(yīng)予鑒別，必要時可進行相關(guān)實驗室檢查。

7 治療和隨訪

7.1 治療

原發(fā)性甲減治療以祛除疾病癥狀和體征并使TSH、T4和FT4水平恢復(fù)正常為目標?！吨袊谞钕偌膊≡\治指南》推薦，對一般人群甲減患者，TSH水平應(yīng)控制在0.5 ~ 2.0 mIU/L間；對老年和心血管疾病人群甲減患者，TSH水平應(yīng)控制在0.5 ~ 3.0 mIU/L間。但對甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后甲減患者，其TSH水平的控制目標值因人而異。中樞性甲減治療不以TSH水平為指標，而是以T4 和FT4水平恢復(fù)正常為指標。

左甲狀腺素（levothyroxine, LT4）是甲減替代治療的主要用藥，除少部分一過性甲減患者外，一般需終身用藥。LT4替代治療的劑量取決于患者的病情、年齡、體重和個體差異，對成人一般為1.6 ~ 1.8 μg/（kg·d）；對兒童需提高劑量，用2.0 μg/（kg·d）；對老年人需降低劑量，用1.0 μg/（kg·d）；對孕婦需增加30% ~ 50%的劑量；對甲狀腺癌術(shù)后患者需加大劑量至2.2 μg/（kg·d）。LT4應(yīng)于早餐前30 ~ 60 min或餐后4 h服用，一般從25 ~ 50 μg/d開始用藥，每1 ~ 2周增加劑量25 μg/d，直到達到治療目標。但對缺血性心臟病患者的起始劑量宜小、調(diào)整劑量的速度宜慢，以防止誘發(fā)和加重心臟病。對中樞性甲減患者，治療前應(yīng)先評估其垂體和腎上腺皮質(zhì)功能，功能減退者須先給予糖皮質(zhì)激素替代治療。

7.2 隨訪

治療初期，每4 ~ 6周檢測1次患者的甲狀腺激素指標，并據(jù)此調(diào)整用藥劑量；治療達標后，再每6 ~ 12個月復(fù)測1次甲狀腺激素指標。

8 特殊問題

8.1 亞臨床甲減（subclinical hypothyroidism, SCH）

SCH被定義為FT4水平在正常參考值范圍內(nèi)、但TSH水平稍高于正常參考值上限。據(jù)文獻報告，美國的SCH患病率為3% ~ 8%，隨年齡增加而升高，女性多見，但60歲以后的男、女性患病率接近，此時甲減和SCH的合計患病率約為10%[1,3]。我國SCH患病率為0.91% ~ 6.05%，一般無臨床癥狀和體征。SCH的診斷主要依賴實驗室檢查，在診斷時需首先排除引起TSH水平升高的如下原因：①TSH水平檢測方法的干擾；②低T3綜合征的恢復(fù)期；③部分中樞性甲減引起的TSH水平輕度升高；④部分腎功能不全的終末期腎病伴有的TSH水平輕度升高；⑤糖皮質(zhì)激素缺乏導(dǎo)致的TSH水平輕度升高；⑥長期暴露于寒冷環(huán)境中的生理適應(yīng)。SCH是輕度甲減，可有輕微的癥狀和負面影響，主要危害是：①SCH與脂代謝紊亂及其導(dǎo)致的動脈粥樣硬化有關(guān)，會提高心血管疾病發(fā)病危險[4-6]。②進展為臨床甲減。國外調(diào)查顯示，TPOAb陰性和陽性的SCH患者進展為臨床甲減的比例分別為2.6%和4.3%[7]。③孕期SCH對后代智力有不良影響。孕期SCH是指TSH水平高于孕期特異正常參考值上限，而FT4水平在孕期正常參考值范圍內(nèi)。

是否對SCH治療，臨床上一直存在著爭議。2004年美國甲狀腺協(xié)會（America Thyroid Association, ATA）和美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會（America Association of Clinical Endocrinology, AACE）達成共識，將SCH分為兩種情況：第一種是患者的TSH水平＞10 mIU/L，主張給予LT4治療，治療方法及目標與臨床甲減相同，同時定期檢測TSH水平；第二種是患者的TSH水平為4 ~ 10 mIU/L，不主張給予LT4治療，但需定期監(jiān)測TSH水平變化。對TSH水平為4 ~ 10 mIU/L且伴TPOAb陽性的SCH患者，需更密切地監(jiān)測TSH水平的變化。

至于對SCH的篩查，ATA提出，對年齡＞35歲的男、女性應(yīng)每5年檢測1次TSH水平；AACE提出，應(yīng)對老年人、特別是老年女性進行篩查；美國婦產(chǎn)科學(xué)會則提出，應(yīng)對具有自身免疫性疾病和家族性甲狀腺疾病的＞19歲女性進行篩查。

8.2 新生兒甲減

新生兒甲減的發(fā)生率為1/4 000，目前常規(guī)對3 ~ 5 d內(nèi)的新生兒進行足跟血TSH水平（試紙法）篩查是很可靠的篩查方法，對TSH水平在20 ~ 25 mIU/L間的可疑病例則需在此后進一步檢測TSH和T4水平，診斷標準是1 ~ 4周時的TSH水平＞7 mIU/L、T4水平＜84 mmol/L。新生兒甲減的常見病因包括甲狀腺發(fā)育不良、T4合成異常、下丘腦-垂體性TSH缺乏和一過性甲減，治療原則是早期診斷、足量治療，一般在出產(chǎn)后4 ~ 6周內(nèi)啟動LT4治療，起始劑量為10 ~ 15 μg/（kg·d），治療目標主要是使T4水平盡快達到正常范圍且維持在正常范圍的上1/3區(qū)間。

8.3 中樞性甲減

中樞性甲減的患病率為0.005%，是由于垂體TSH或下丘腦促甲狀腺激素釋放激素合成和分泌不足導(dǎo)致的T4合成減少性疾病，典型表現(xiàn)是TSH和T4水平降低，但部分患者的TSH水平正?；騼H輕度升高。中樞性甲減的先天性病因是垂體或下丘腦發(fā)育不全，兒科患者主要見于顱咽管瘤人群，成人患者則多見于接受手術(shù)或放療治療后的垂體大腺瘤人群，其他病因包括頭部外傷、席漢綜合征和淋巴細胞性垂體炎等。中樞性甲減患者一般同時有性腺和腎上腺皮質(zhì)功能降低問題，治療主要使用LT4，目標是使T4和FT4水平達到正常范圍，TSH水平不用作為監(jiān)測指標。

8.4 黏液性水腫昏迷

黏液性水腫昏迷是一種罕見的危及生命的重癥，多見于老年人群，是長期重度甲減的最終結(jié)局，通常由并發(fā)疾病誘發(fā)，臨床表現(xiàn)為嗜睡、精神異常和木僵、甚至昏迷以及皮膚蒼白、低體溫、心動過緩、呼吸衰竭和心力衰竭等，預(yù)后差，死亡率達20%，治療以積極補充T4、祛除誘因、補充糖皮質(zhì)激素以及保溫和對癥支持治療（給予吸氧、保持呼吸道通暢、抗感染、抗休克、抗昏迷等）為主。有研究顯示，對黏液性水腫昏迷患者，初始給予大劑量T4治療可降低20%的病死率，故近年來臨床上已采用先經(jīng)靜脈補充T4 300 ～500 μg/d、繼以經(jīng)靜脈注射LT4 50 ～100 μg/d直至可口服后換用片劑的治療方案[8]。Dutta等[9]的研究還顯示，經(jīng)靜脈與口服給予LT4治療黏液性水腫昏迷患者的預(yù)后沒有顯著差異。

8.5 RTH

RTH的主要病因是3號染色體編碼甲狀腺受體?鏈的基因發(fā)生點突變，導(dǎo)致T3與受體結(jié)合障礙，甲狀腺激素的生物活性降低，其患病率為1/50 000，分為全身

性、垂體選擇性和外周組織選擇性RTH 3種亞型。全身性RTH的臨床表現(xiàn)包括甲狀腺腫、生長緩慢、發(fā)育遲緩、注意力不集中、好動和靜息時心動過速，缺乏甲減的典型表現(xiàn)，75%的患者有家族史，實驗室檢查可見T3、T4 和FT4水平升高，但TSH水平升高或正常；垂體選擇性RTH的臨床表現(xiàn)包括輕度甲狀腺功能亢進癥癥狀，主要是垂體的T3受體選擇性缺陷、導(dǎo)致垂體不適當分泌TSH所引起，實驗室檢查可見T3和T4水平升高、但TSH水平升高或正常；外周組織選擇性RTH有甲減的表現(xiàn)，實驗室檢查結(jié)果取決于垂體和外周組織對T4不敏感的程度和代償程度。

8.6 一過性甲減

一過性甲減常見于亞急性和產(chǎn)后甲狀腺炎患者人群，在短期的甲狀腺毒癥后出現(xiàn)，程度通常較輕且多數(shù)可恢復(fù)正常，僅部分患者需短期使用LT4替代治療。接受甲狀腺次全切除術(shù)治療的部分患者會在術(shù)后4 ~ 8周出現(xiàn)甲減，但數(shù)周或數(shù)月后可恢復(fù)。非甲減患者使用外源性T4治療可致內(nèi)源性垂體-甲狀腺功能受到抑制，而停用后有時就會發(fā)生一過性甲減，直到TSH及隨后的T4分泌恢復(fù)正常。

參考文獻

[1] Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) [J]. J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87(2): 489-499.

[2] 關(guān)海霞, 陳彥彥, 單忠艷, 等. 正常甲狀腺功能人群血清促甲狀腺激素變化的5年隨訪研究[J]. 中華內(nèi)科雜志, 2009, 48(4): 308-311.

[3] Karmisholt J, Andersen S, Laurberg P. Variation in thyroid function tests in patients with stable untreated subclinical hypothyroidism [J]. Thyroid, 2008, 18(3): 303-308.

[4] Cappola AR, Fried LP, Arnold AM, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and mortality in older adults [J]. JAMA, 2006, 295(9):1033-1041.

[5] Chapidze G, Dolidze N, Williams M, et al. Peculiarities of lipid prefile parameters in cardiac patients with hypp- and hyperthyroidism [J]. Georgian Med News, 2006(133): 44-46.

[6] 林雪, 金貝貝, 方理剛. 亞臨床甲狀腺功能減退癥與血脂異常關(guān)系研究[J]. 中國心血管雜志, 2011, 16(3): 198-200.

[7] Vanderpump MP, Tunbridge WM, French JM, et al. The incidence of thyroid disorders in the community: a twentyyear follow-up of the Whickham Survey [J]. Clin Endocrinol (Oxf), 1995, 43(1): 55-68.

[8] Kwaku MP, Murman KD. Myxedema coma [J]. J Intensive Care Med, 2007, 22(4): 224 -231.

[9] Dutta P, Bhansali A, Masoodi SR, et al. Predictors of outcome in myxoedema coma: a study from a tertiary care centre [J]. Crit Care, 2008, 12(1): R1.

收稿日期：（2015-03-16）

通訊作者：***周里鋼，主任醫(yī)師，教授。研究方向：肥胖癥和糖尿病的神經(jīng)內(nèi)分泌機制

作者簡介：**龔敏，副主任醫(yī)師。研究方向：自身免疫性甲狀腺疾病。E-mail: gongmin9808@126.com

文章編號：1006-1533(2015)07-0012-04

文獻標識碼：C

中圖分類號：R581.2