肺腺鱗癌外科療效分析

楊海堂姚烽孫益峰余科科顧海勇陳天翔趙珩

肺腺鱗癌外科療效分析

楊海堂1姚烽1孫益峰1余科科2顧海勇1陳天翔1趙珩1

目的探討分析原發(fā)性肺腺鱗癌（ASC）臨床病理特征及預(yù)后因素。方法回顧性分析上海市胸科醫(yī)院胸外科2008年10月至2014年12月術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性肺ASC患者的臨床資料。分別分析ASC患者3年和5年的總生存率以及5年無病生存率，采用單因素和多因素分析影響總生存期和無病生存期的預(yù)后因素。結(jié)果該研究共有205例ASC患者納入分析，其中男性145例（70.7%），女性60例（29.3%）；年齡21～70歲，平均年齡（60.7±9.7）歲。N0、N1和N2期（N0 vs N1，P＝0.031；N1 vs N2，P＝0.037）之間以及Ⅰ、Ⅱ和ⅢA期（ⅠvsⅡ，P＝0.021；ⅡvsⅢA，P＝0.007）患者之間預(yù)后均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Cox多因素回歸分析表明：腫瘤T分期（P＝0.011）、TNM分期（P＜0.001）以及輔助化療（P＝0.008）是總生存期的獨(dú)立預(yù)后因素；而TNM分期（P＜0.001）和輔助化療（P＝0.005）是預(yù)測(cè)相應(yīng)無病生存期的獨(dú)立因素。結(jié)論ASC患者的預(yù)后與腫瘤的T分期和TNM分期有關(guān)；術(shù)后輔助化療能提高ASC患者的生存。

腺鱗癌； 外科治療； 生存

原發(fā)性肺腺鱗癌（adenosquamous carcinoma，ASC）是非小細(xì)胞肺癌中的一種相對(duì)比較少見的類型，約占肺癌的0.4%～4%［1］。世界衛(wèi)生組織肺部腫瘤分類2015版把ASC定義為ASC中腺癌（adenocarcinoma，AC）和鱗癌（squamous cell carcinoma，SCC）成分至少占腫瘤成分的10%［2］。雖然從形態(tài)學(xué)上看，ASC是一種由AC和SCC組成的混合型腫瘤，但是諸多研究顯示ASC預(yù)后顯著低于單純的AC和SCC患者［1，3－5］，這表明ASC不是單純的AC和SCC的混合。本研究回顧性分析了ASC的臨床病理特征以及與預(yù)后相關(guān)的影響因素。

資料與方法

一、病例來源和分組

回顧性分析上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科2008年10月至2014年12月術(shù)后病理證實(shí)為ASC患者的臨床資料。根據(jù)世界衛(wèi)生組織肺部腫瘤分類2015版，ASC定義為ASC中AC和SCC成分至少占腫瘤成分的10%［2］。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后病理分期為Ⅰ～ⅢA期且腫瘤完整切除的病例；排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后切緣陽性以及ⅢB期病例。

二、治療方案和病理分期

鉑類為主的化療方案作為ASC患者的術(shù)后輔助方案。術(shù)后病理分期根據(jù)第七版肺癌TNM（tumor，node，metastasis）分期。

三、隨訪

術(shù)后前2年常規(guī)要求患者每3個(gè)月隨訪一次，之后每6個(gè)月隨訪一次。主要研究終點(diǎn)是總生存期（overall survival，OS）和無病生存期（disease－free survival，DFS）。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的連續(xù)型變量用±s進(jìn)行表示，非正態(tài)分布用中位數(shù)表示；連續(xù)型數(shù)據(jù)比較用Student’s t檢驗(yàn)或單因素方差分析；率的比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan－Meier法繪制生存曲線并進(jìn)行Log－rank檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、ASC患者的臨床特征

本研究共有205例ASC患者納入分析，其中男性145例（70.7%），女性60例（29.3%）；年齡21～70歲，平均年齡（60.7±9.7）歲。ASC患者主要為吸煙的老年男性（125／205，61.0%）。行肺葉切除的ASC患者161例，行擴(kuò)大性切除的有44例，后者包括袖切19例、雙葉切14例和全肺切除11例，分別占總病例數(shù)的9.3%、6.8%和5.4%。143例（69.8%）患者接受了鉑類為主的化療，包括82例Ⅰ期患者中的52例，43例Ⅱ期患者中的28例，以及80例ⅢA期患者中的63例（表1）。另外，有5例表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陽性的患者在復(fù)發(fā)后接受了表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR－TKIs）治療。

表1 原發(fā)性肺ASC的臨床特征

二、術(shù)后病理

基于術(shù)前細(xì)胞學(xué)或組織病理學(xué)檢查結(jié)果，共66例術(shù)后病理證實(shí)為ASC的患者術(shù)前被診斷為SCC（n＝26）、低分化癌（n＝20）、AC（n＝19）、大細(xì)胞癌（n＝1）（表2）。術(shù)后TNM分期顯示：T1、T2、T3期分別為40例（19.5%）、136例（66.3%）、29例（14.1%））；N0、N1、N2期分別為99例（48.3%）、37例（18.0%）、69例（33.7%）；Ⅰ、Ⅱ和ⅢA期分別為82例（40.0%）、43例（21.0%）和80例（39.0%）。

表2 ASC患者的術(shù)前病理診斷與術(shù)后病理分期

三、隨訪

所有患者隨訪3～81個(gè)月，中位隨訪時(shí)間37.0個(gè)月。截止至最后一次隨訪，51.2%（105／205）的患者死亡，61.5%（126／205）的患者有局部區(qū)域復(fù)發(fā)（n＝51）或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（n＝75）。胸外器官遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移位置以腦部（15.6%，32／205）最常見，其次是骨轉(zhuǎn)移（8.8%，18／205）、肝轉(zhuǎn)移（4.9%，10／205）、腎上腺轉(zhuǎn)移（2.4%，5／205）、其他位置（2.9%，6／205），還有4例（2.0%，4／205）未知。4例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者，1例腋下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者以及1例上眼瞼轉(zhuǎn)移患者經(jīng)外科手術(shù)行轉(zhuǎn)移灶切除，病理均證實(shí)為純AC轉(zhuǎn)移。

所有ASC患者3年和5年的總生存率分別為63.6%和41.2%，3年和5年的無病生存率分別為45.3%和32.0%。按照T分期分析，5年總生存率分別為：T1期60.4%，T2期43.7%，T3期6.2%；log－rank檢驗(yàn)顯示：T1期與T2期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.233），但T2期顯著優(yōu)于T3期（P＜0.001）（圖1）。根據(jù)N分期分析，5年總生存率分別為：N0期為52.9%，N1期為40.3%，N2期為23.4%；log－rank檢驗(yàn)顯示：N0期顯著優(yōu)于N1期（P＝0.031），N1期又顯著優(yōu)于N2期（P＝0.037）（圖2）。按照TNM分期分析，5年總生存率分別為：Ⅰ期57.7%，Ⅱ期40.6%，ⅢA期24.1%；logrank檢驗(yàn)顯示：Ⅰ期顯著優(yōu)于Ⅱ期（P＝0.021），Ⅱ期又顯著優(yōu)于ⅢA期（P＝0.007）（圖3）。5年無病生存率也呈現(xiàn)出類似結(jié)果：T分期中T1期與T2期比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.593），但T2期顯著優(yōu)于T3期（P＝0.001）；N分期中，N0期優(yōu)于N1期（P＝0.004），N1期又優(yōu)于N2期（P＝0.014）；TNM分期中，Ⅰ期優(yōu)于Ⅱ期（P＝0.009），Ⅱ期又優(yōu)于ⅢA期（P＝0.001）。

圖1 按照術(shù)后病理T分期的總生存率比較

另外，在5例復(fù)發(fā)后使用EGFR－TKIs治療的患者，3例存活且具有較好的生活質(zhì)量，分別存活31、32和44個(gè)月；2例死亡，其中1例腦轉(zhuǎn)移后存活39個(gè)月；1例骨轉(zhuǎn)移后存活37個(gè)月。

單因素分析顯示：影響DFS及OS的預(yù)后因素分別為T分期（P＜0.001，P＜0.001）、N分期（P＜0.001，P＜0.001）、TNM分期（P＜0.001，P＜0.001）以及輔助化療（P＝0.0 3 7，P＝0.0 2 7）（表3）。Cox回歸多因素分析顯示：T分期（P＝0.005）、TNM分期（P＜0.001）以及輔助化療（P＝0.001）為OS的獨(dú)立影響因素；結(jié)構(gòu)成分（P＝0.030）、TNM分期（P＜0.001）、輔助化療（P＝0.005）為相應(yīng)DFS的獨(dú)立影響因素（表4）。

圖2 按照術(shù)后病理N分期的總生存率比較

圖3 按照術(shù)后病理TNM分期的總生存率比較

表3 單因素分析影響DFS和OS的預(yù)后因素

（續(xù)表3）

表4 多因素分析影響DFS及OS的預(yù)后因素

討 論

原發(fā)性肺ASC相對(duì)比較少見，國(guó)內(nèi)外有關(guān)臨床病理特征及預(yù)后因素的研究報(bào)道較少。本研究報(bào)道了迄今為止國(guó)內(nèi)外樣本量最大的單中心外科治療ASC的經(jīng)驗(yàn)，結(jié)果表明ASC主要發(fā)生在60歲左右的男性吸煙患者，這一結(jié)果與先前的諸多研究［5，8－10］一致。

當(dāng)前第七版非小細(xì)胞肺癌TNM分期與預(yù)后有良好的相關(guān)性，其組織學(xué)類型主要包括純AC和SCC患者，而包含較少的ASC患者［11－12］。ASC患者的預(yù)后與當(dāng)前TNM分期是否有良好的相關(guān)性尚未得到單獨(dú)檢驗(yàn)。在當(dāng)前研究中，基于當(dāng)前的TNM分期方法我們檢驗(yàn)了Ⅰ～ⅢA期ASC患者預(yù)后與分期的相關(guān)性，結(jié)果表明在T分期方面，T2期與T3期患者預(yù)后差異明顯，而T1期和T2期之間的預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在N分期方面，N0、N1、N2期之間總生存率均存在顯著差異；在TNM分期方面，Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期之間也存在顯著差異。Cox多因素分析表明病理T分期與TNM分期是OS的獨(dú)立預(yù)后影響因素。因此，T分期和TNM分期與ASC的預(yù)后有較好的相關(guān)性，而N分期與預(yù)后是否顯著相關(guān)有待進(jìn)一步研究。該研究的缺陷之一是：由于樣本大小相對(duì)不足，未能進(jìn)一步細(xì)分T1a、T1b、T2a、T2b以及ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB期進(jìn)一步比較。

本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療亦是預(yù)測(cè)OS的獨(dú)立因素，這一結(jié)果與之前的一些報(bào)道［3－4，10］結(jié)果一致。盡管缺乏前瞻性的臨床試驗(yàn)，但鑒于其較高的惡性程度，對(duì)任何可切除的ASC患者，或許均需考慮術(shù)后輔助化療［13］。ASC患者，甚至是早期，或許能夠從多學(xué)科診治中獲益。另外，針對(duì)ASC這種特殊的組織亞型，目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，是否需要考慮計(jì)劃實(shí)施的化療方案應(yīng)該將ASC中AC和SCC成分的比例考慮進(jìn)去仍需要進(jìn)一步研究。

外科切除可為診斷提供足夠的標(biāo)準(zhǔn)，然而細(xì)胞學(xué)診斷或小塊組織活檢僅能提供有限的診斷價(jià)值信息，尤其對(duì)混合有多種組織學(xué)類型的肺癌患者難以反映出真正的診斷信息［14－15］?；诩?xì)胞學(xué)或支氣管鏡活檢，本研究共66例術(shù)后病理證實(shí)為ASC的患者術(shù)前被診斷為SCC（n＝26）、低分化癌（n＝20）、AC（n＝19）和大細(xì)胞癌（n＝1），這一結(jié)果表明對(duì)于混合有AC和SCC成分的ASC，術(shù)前的細(xì)胞學(xué)或小塊組織活檢診斷與手術(shù)切除的大體標(biāo)本診斷之間有差異，反映出前者非手術(shù)切除標(biāo)本對(duì)ASC診斷的不足之處［16－18］。了解這一點(diǎn)，尤其對(duì)于無法手術(shù)的肺癌患者十分重要，因?yàn)檠芯孔C實(shí)貝伐單抗（一種抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的單克隆抗體）容易引起肺SCC患者發(fā)生致命性出血并發(fā)癥［19］。對(duì)于瘤體內(nèi)含有SCC成分貝伐單抗同樣也是使用禁忌。也就是說，若原本無法手術(shù)的ASC患者通過細(xì)胞學(xué)或小塊活檢診斷為AC也不應(yīng)接受貝伐單抗的治療。ASC中包含AC成分，這提示ASC患者或許能從EGFR－TKIs治療中獲益。近年來，一些相關(guān)研究表明，ASC中EGFR基因突變頻率和臨床病理特征與AC相類似［20－21］，前者也同樣能從EGFR－TKIs治療中獲益［22－23］。本研究中共有5例帶有EGFR基因有效突變的ASC患者在接受EGFR－TKIs治療后得到較為滿意的結(jié)果。因此，若原本無法手術(shù)的ASC患者通過細(xì)胞學(xué)或小塊活檢誤診為SCC則會(huì)錯(cuò)失靶向治療獲益的機(jī)會(huì)。

T分期和TNM分期能有效預(yù)測(cè)ASC患者的術(shù)后生存；術(shù)后以鉑類為基礎(chǔ)的輔助化療能有效提高ASC患者預(yù)后；有適宜EGFR基因突變進(jìn)展期的ASC患者也能從EGFR－TKIs治療中獲益。

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Clinical outcomes of primary adenosquamous carcinoma of the lung treated by surgery

Yang Haitang1，Yao Feng1，Sun Yifeng1，Yu Keke2，Gu Haiyong1，ChenTianxiang1，Zhao Heng1.
1Department of Thoracic Surgery，2Department of Pathology，Shanghai Chest Hospital，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200030，China

Zhao Heng，Email：h＿zhao28＠163.com

ObjectiveTo analyze the clinicopathological characteristics and prognostic factors associated with primary adenosquamous carcinoma（ASC）of the lung.MethodsThe clinical data of patients with ASC of the lung confirmed by postoperative pathology between October 2008and December 2014in Shanghai Chest Hospital were retrospectively analyzed.The 3－year overall survival，5－year overall survival and 5－year disease－free survival of patients was analyzed，and the prognostic factors for overall survival and disease－free survival were explored by univariate analysis and multivariate analysis.ResultsA total of 205patients were identified，including 145（70.7%）males and 60（9.3%）females with an average age of（60.7±9.7）years（range 21－70years）.There were significant differences in the prognosis among patients with N0，N1and N2（N0 vs N1，P＝0.031；N1 vs N2，P＝0.037）and among patients withⅠ，ⅡandⅢA（ⅠvsⅡ，P＝0.021；ⅡvsⅢA，P＝0.007）.Cox multivariate analysis demonstrated that T stage of tumor（P＝0.011），TNM stage（P＜0.001）and adjuvant chemotherapy（P＝0.008）were independent prognostic factors for overall survival，and TNM stage（P＜0.001）and adjuvant chemotherapy（P＝0.005）were independent prognostic factors for disease－free survival.ConclusionsThe prognosis of ASC is associated with T stage and TNM stage，and postoperative adjuvant chemotherapy can increase the survival of patients with ASC.

Adenosquamous carcinoma； Surgery； Survival

2015－06－12）

（本文編輯：周珠鳳）

10.3877／cma.j.issn.2095－8773.2015.03.005

200030 上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院胸外科1，病理科2

趙珩，Email：h＿zhao28＠163.com

楊海堂，姚烽，孫益峰，等.205例肺腺鱗癌外科療效分析［J／CD］.中華胸部外科電子雜志，2015，2（3）：161－167.