孤獨癥譜系障礙病理學機制研究進展*

劉瑞芝 宋麗華 孫志剛 李素水

中國.河北省石家莊市精神衛(wèi)生中心 050081 △通訊作者 E-mail:sbylss@163.com

孤獨癥譜系障礙(ASD)是一種嚴重的神經(jīng)精神障礙，起病于童年早期，病因不明，據(jù)報道是由于遺傳因素和不明環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。主要表現(xiàn)為社會交往、交流持續(xù)性的缺陷和刻板、重復的行為、興趣和動機。過去的20年中，報道ASD 的患病率以每年15%的速度升高，目前估計兒童人群中患病率為0.5%～1%，美國疾病控制中心估計為1/80［1］?；疾÷始眲≡黾拥脑蜻€不清楚，可能與環(huán)境因素的變化有關如環(huán)境的污染、圍產(chǎn)期的危險因素增加等。在ASD 中約有30%的患兒在3 歲前后經(jīng)歷一種特殊的事件后發(fā)病，如接種疫苗、感染、創(chuàng)傷、接觸有毒物質(zhì)、精神刺激等，提示這些外在環(huán)境因素可能扳機了ASD 的發(fā)病，其病理過程為腦局部出現(xiàn)炎癥［2］。

1 腦局部炎癥理論

ASD 是一種廣泛性的神經(jīng)發(fā)育障礙，許多研究認為，機體的免疫失功能或炎癥反應在ASD 的發(fā)病中起著重要的作用［3］，證據(jù)有①在ASD 患者腦和腦脊液中發(fā)現(xiàn)了炎癥的標記物如腫瘤壞死因子(TNF)、白細胞介素－6(IL－6)和單核細胞趨化蛋白1(MCP－1)，后者也具有趨化肥大細胞的作用，肥大細胞內(nèi)含有豐富的IL－6 和TNF，也是唯一儲存TNF 前體的免疫細胞，受到刺激時快速釋放;腦發(fā)生炎癥時促炎性細胞因子mRNA(IL－1a，IL－1β，IL－6 和TNF－a)是增加的，與海馬和腦損傷有關，因此推測ASD 患者存在腦局部炎癥［2］;②在ASD 患者的外周血中，發(fā)現(xiàn)了對抗胎兒腦蛋白所產(chǎn)生的循環(huán)性自體抗體，提示血腦屏障(BBB)遭到了破壞，使BBB 出現(xiàn)功能紊亂或漏，導致循環(huán)自體抗體通過BBB，可能的原因是肥大細胞和細胞因子(IL－6 和TNF)破壞了BBB［4-5］;細胞因子IL－33被認為是一種報警素(Alarmin)，它通過肥大細胞報警給先天免疫系統(tǒng)產(chǎn)生應答反應，據(jù)報道IL－33 能加強炎性神經(jīng)肽刺激肥大細胞分泌炎性介質(zhì)導致血管滲透性增加，與腦部炎癥有關［2］;③研究發(fā)現(xiàn)，機體在應激下分泌神經(jīng)降壓素(NT)和糖皮質(zhì)釋放激素(CRH)，加強對肥大細胞的刺激，導致血管滲透性增加，破壞BBB［6］。NT 具有刺激肥大細胞分泌血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，有舒張血管作用［7］;NT增加CRH 受體1(CRHR－1)的表達，CRH 活化此受體增加肥大細胞的過敏性刺激［8］;NT 是一種血管活性肽，起源于腦，也在腸道發(fā)現(xiàn)，使嚙齒類動物小腸的滲透性增加與腸道炎癥有關;急性應激后皮膚組織的NT 也增加，刺激皮膚肥大細胞，增加血管的滲透性;NT 刺激腹膜肥大細胞分泌組織胺，通過活化特異性NT 受體提高血漿組織胺水平;NT 在機體內(nèi)活性短暫，被肥大細胞蛋白酶快速降解［2］;④肥大細胞是源于造血組織的免疫細胞，主要負責對過敏原的清除，也與免疫力和炎癥有關，肥大細胞產(chǎn)生促炎癥和抗炎介質(zhì)，具有免疫調(diào)節(jié)作用［9］，臨床上觀察到許多ASD 患者存在食物敏感或機體過敏樣反應推測可能是非過敏物扳機肥大細胞所致［10-11］;中腦部位具有最豐富的肥大細胞，有調(diào)節(jié)行為的作用，腦Broca 區(qū)NT 受體的密度最高，有調(diào)節(jié)語言的功能，已知在很多ASD 患者中丟失;肥大細胞負責誘導嗜中性粒細胞侵潤加速炎癥，小膠質(zhì)細胞是腦的先天免疫細胞，肥大細胞和小膠質(zhì)細胞的相互作用是神經(jīng)炎性疾病的重要病理機制，已知在許多神經(jīng)精神障礙中受累［12］;近年來也發(fā)現(xiàn)ASD 患者腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞異常生長和活化［13］，小膠質(zhì)細胞表達NT 受體3，活化導致其增殖;⑤NT 與ASD 有關的其它作用:如NT 刺激膠質(zhì)細胞增殖，誘導小腸的分泌和移動，可能與ASD 患者有較多的胃腸癥狀有關;通過活化谷氨酸受體促發(fā)癲癇發(fā)作，這也可能是ASD 患者易伴發(fā)癲癇的部分原因［2］。

氧化應激的增加和線粒體的缺乏可能是ASD某個亞型的病理學機制［14］，在年幼的孤獨癥兒童中發(fā)現(xiàn)血清線粒體DNA(mtDNA)顯著增加［15］，血清NT 水平也顯著增加［16］，NT 靶機肥大細胞引起線粒體易位到細胞表面，細胞損壞分泌mtDNA，作用于先天性病原體刺激肥大細胞和其他免疫細胞產(chǎn)生應答反應，導致自體炎癥［17］。研究發(fā)現(xiàn)mtDNA 能引起神經(jīng)元退化和改變行為［18］。綜上，推測是由于各種因素導致了圍產(chǎn)期胎兒的免疫系統(tǒng)受損活化ASD 的易感基因，刺激肥大細胞，腦局部產(chǎn)生炎癥，引起ASD 發(fā)病;也可能是各種因素使機體的氧化應激增加，分泌細胞外線粒體DNA，產(chǎn)生自身炎性變化，引起神經(jīng)毒性和行為改變，詳見圖解。

注:IL－6 為白細胞介素－6;TNF 為腫瘤壞死因子;MCP－1 為單核細胞趨化蛋白－1。

2 外源性因素活化ASD 的易感基因

迄今為止約發(fā)現(xiàn)了100 個與ASD 有關的基因突變，但僅能解釋百分之幾的病例，發(fā)展為ASD 的高風險突變基因?qū)е峦葱粤姿崦福?張力蛋白(Phosphatase and tensin homolog，PTEN)和多發(fā)性硬化蛋白1、2 減少，它們是雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的上游抑制劑，引起小膠質(zhì)細胞和肥大細胞增殖，使ASD 的易感基因活化逐漸增加，產(chǎn)生ASD 患者［19-20］。外在的環(huán)境因素也有可能引起高風險突變基因活化，它可能解釋了ASD 患病率增加的原因，鼠動物試驗研究發(fā)現(xiàn)，免疫活化的母系后代血IL－6 和IL17 水平增加，與產(chǎn)生ASD 的相關行為有關;而無免疫活化的鼠后代卻無這種效應，提示外界環(huán)境因素引起免疫活化導致ASD 的相關行為［21］。因此，當機體遭遇外在因素刺激時，由于突變基因的存在，mTOR 出現(xiàn)過度反應，導致PTEN 下降，可能是ASD 發(fā)病的外源性因素，需進一步研究證實。

3 新的治療方法正在試驗階段

目前治療ASD 最常用的方法是行為干預，但對核心癥狀效果不明顯，抗精神病藥物也經(jīng)常使用如非典型藥物利培酮和阿立哌唑，但僅對強迫癥狀、攻擊和自傷行為有作用，利他林對多動行為有效，兩篇最新的綜述認為沒有足夠的證據(jù)支持抗精神病藥物和五羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)對ASD 患者是有益的［22-23］，尤其SSRIs 中的西酞普蘭對兒童是有害的，新的研究報道在圍產(chǎn)期的嚙齒類動物應用西酞普蘭能改變皮層網(wǎng)絡功能，導致胎兒ASD 樣行為［24］。依據(jù)ASD 的腦局部炎癥理論新的治療方法正在試驗階段。

雷帕霉素及其同源物是mTOR 的抑制劑，治療ASD 患者正在試驗階段。首次試驗發(fā)現(xiàn)天然黃酮類如毛地黃酮具有雷帕霉素作用，抑制肥大細胞釋放TNF。以前的研究表明與黃酮相關的綠茶提取物也是mTOR 抑制劑，毛地黃酮不僅抑制mTOR，而且也有抗腦炎癥效應，抑制氧化應激、炎癥、肥大細胞脫顆粒、肥大細胞釋放細胞因子、釋放硫柳汞誘導的炎性介質(zhì)、刺激小膠質(zhì)細胞活化和增殖、活化自體免疫T 細胞;也具有保護對抗甲基汞誘導的線粒體損害，有神經(jīng)保護作用，與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子很相似［2］;有可能逆轉(zhuǎn)鼠的ASD 樣行為，最新的研究表明對ASD 兒童是有益的［25］，這對ASD 的治療以及理論基礎將產(chǎn)生深遠的影響。

ASD 是一種神經(jīng)精神發(fā)育障礙，童年早期起病，病因未明，病理學機制十分復雜，預后差，被認為是一種終身性的疾病，患病率逐年增加，原因不清楚，但約有30%的患兒在3 歲前后經(jīng)歷一種特殊的事件后發(fā)病，如接種疫苗、感染、創(chuàng)傷、接觸有毒物質(zhì)、精神刺激等，提示外在環(huán)境因素可能扳機了ASD 的發(fā)病，其病理過程為機體免疫失功能，主要是刺激肥大細胞釋放細胞因子損壞BBB，腦局部出現(xiàn)炎癥。依據(jù)炎癥理論新的治療方法如毛地黃酮治療可能是有效的，目前正處于試驗階段。

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