臨床藥師參與1例小細胞肺癌伴腎功能不全患者治療方案調(diào)整的病例分析

姚迪翡　吳薇（1. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科　杭州　310009；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科　上?！?00032）

臨床藥師參與1例小細胞肺癌伴腎功能不全患者治療方案調(diào)整的病例分析

姚迪翡1*吳薇2**
（1. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科杭州310009；2. 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥劑科上海200032）

1例有高血壓病史的74歲男性小細胞肺癌患者，首次依托泊苷聯(lián)合順鉑姑息化療后出現(xiàn)腎功能下降。臨床藥師認為，順鉑是導(dǎo)致患者腎功能下降的主要原因，建議將化療方案更換為依托泊苷聯(lián)合卡鉑，并根據(jù)患者的腎功能情況將卡鉑的目標AUC值定為5?；颊呋熯^程順利。隨訪患者腎功能在第二次化療后未出現(xiàn)進一步下降。

腎功能不全順鉑化療方案調(diào)整

我國高血壓患者人數(shù)超過1億以上，高血壓可導(dǎo)致多臟器并發(fā)癥，其中腎臟并發(fā)癥約占42%，約10%的高血壓患者死于腎功能衰竭。伴有高血壓的老年腫瘤患者，出現(xiàn)腎功能下降，選用抗腫瘤藥物時就需要同時考慮患者病情對化療可能的多種影響，調(diào)整合適的化療方案實現(xiàn)安全用藥。臨床藥師通過參與1例小細胞肺癌伴腎功能不全患者化療方案的調(diào)整，探討腎功能下降患者的抗腫瘤治療的藥物選擇，以及個體化藥學(xué)方案的制定與藥學(xué)監(jiān)護，以保證患者藥物治療的安全、有效。

1　病例簡介

某男性患者，74歲。因“咳嗽咳痰伴胸痛2月余”就診，CT檢查提示左肺上葉肺癌伴縱隔及左肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。骨掃描、顱腦MRI、心電圖未見明顯異常。穿刺病理：小細胞癌。姑息一線第1周期化療行依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP）方案化療（依托泊苷注射液0.18 g，靜脈滴注，d1～3+順鉑注射液45 mg，靜脈滴注，d1～3）?；熐安檠Ｒ?guī)、肝腎功能正常，肌酐92 μmol/L?；熀髲?fù)查血生化常規(guī)示肌酐127 μmol/L；復(fù)查血常規(guī)示白細胞計數(shù)3.5×109/L、血紅蛋白131 g/L、血小板計數(shù)153×109/L、中性粒細胞絕對值1.82×109/L，予對癥升白治療后好轉(zhuǎn)。末次化療21 d后轉(zhuǎn)入我院進一步治療。

患者高血壓病史10年余，予拉西地平片4 mg，口服，1次/d，血壓控制可。

體格檢查：體溫為37.0℃，血壓為123/70 mmHg，心率為80次/min，呼吸頻率為20次/min?；颊呱砀?70 cm，體重71 kg，體表面積1.86 m2，KPS 80分，NRS 0分；神志清晰。皮膚鞏膜無黃染，球結(jié)膜無水腫；口唇無紫紺，全身淺表淋巴結(jié)無腫大。頸軟，氣管居中；雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。心律齊、心界不大，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部平軟，肝、脾肋下未捫及，無壓痛及反跳痛，無移動性濁音。雙下肢無水腫。

實驗室檢查： ①血常規(guī)檢查結(jié)果：白細胞計數(shù)10.9×109/L，血紅蛋白124 g/L，血小板計數(shù)147×109/L，中性粒細胞絕對值7.26×109/L。②腎功能檢查結(jié)果：肌酐120 μmol/L，肌酐清除率47.95 ml/min。尿腎功能系列示尿微量白蛋白7.53 mg/g·Cr、尿免疫球蛋白G 3.75 mg/g·Cr、尿轉(zhuǎn)鐵蛋白0.81 mg/g·Cr、尿a1微球蛋白16.27 mg/g·Cr、尿NAG酶7.78U/g·Cr；尿常規(guī)+尿有形成分定量未見明顯異常。

凝血譜：基本正常。

肝功能檢查結(jié)果：正常。

診斷：① 小細胞肺癌廣泛期（肝轉(zhuǎn)移）；② 腎功能不全；③ 高血壓。

2　臨床藥師分析和建議

2.1患者腎功能下降的原因分析

1） 老年高血壓患者的腎血流、腎小球濾過率和腎小管功能隨著年齡增加而降低，高血壓早期血肌酐可能相對正常，但腎小球濾過率或肌酐清除率有下降趨勢，中晚期腎功能不全的發(fā)生率明顯增加且大于年輕人[1]。患者74歲，按我國≥60歲作為老年期的年齡切點，該患者屬于老年患者?；颊呒韧懈哐獕翰∈肥嗄?，首次化療前肌酐清除率62.54 ml/min，按《2012年KDIGO慢性腎病診療指南》診斷標準[2]，患者首次化療前考慮存在因長期高血壓導(dǎo)致的慢性輕度腎功能下降。

2） 順鉑的療效與用藥劑量成正比，但其劑量的增加卻受到腎毒性的限制，即使采用水化、分劑量給藥等防護措施，25%～35%的患者在接受順鉑單次治療后仍可出現(xiàn)腎功能損傷[3]。腎功能損傷可表現(xiàn)為腎小球濾過率下降、血尿素氮升高和血清肌酐濃度上升[4]。患者首次EP方案化療后肌酐清除率下降至45.30 ml/min，考慮與使用順鉑導(dǎo)致的急性腎功能損傷有關(guān)。

考慮該患者存在老年、急慢性腎功能不全的情況，后續(xù)治療中首先避免造成已懷疑可能造成患者腎功能損傷的具有腎毒性的藥物，如順鉑；其次，由于患者合并有高血壓，高血壓的治療藥物也宜選擇適合腎功能損傷老年高血壓患者使用的降壓藥物，如血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類抗高血壓藥物，避免對患者腎功能造成進一步的損害。

2.2臨床藥師建議化療方案調(diào)整的循證依據(jù)及調(diào)整方案

Ⅳ期小細胞肺癌患者推薦化療為主的綜合治療。一線化療推薦EP方案、依托泊苷聯(lián)合卡鉑（EC）方案、順鉑聯(lián)合伊立替康（IP）方案或卡鉑聯(lián)合伊立替康（IC）方案[5]。其中EP方案是最常用的初始治療方案[6]，近年來多項研究發(fā)現(xiàn)，含伊立替康的化療方案用于廣泛期小細胞肺癌患者可能延長患者總生存期?；谒C萃分析的結(jié)果，中國共識推薦將IP方案作為廣泛期小細胞肺癌的一線化療方案[7]。但《NCCN指南小細胞肺癌2016v1》則認為目前的多項研究結(jié)果，尤其是薈萃分析結(jié)果不是基于患者個體得到的結(jié)論，因此仍推薦將含鉑方案作為廣泛期小細胞肺癌的標準治療方案。此外，伊立替康也被推薦用于一線化療后3～6個月內(nèi)復(fù)發(fā)的廣泛期小細胞肺癌的二線治療藥物[5]。考慮患者既往已行EP方案治療，保留伊立替康用于后續(xù)的多線治療時使用或?qū)颊叩拈L期治療更為有利，因此，第2次化療臨床藥師仍推薦醫(yī)生采用鉑類聯(lián)合依托泊苷的化療方案。

第2代鉑類藥物卡鉑雖與順鉑的作用機制類似，但其產(chǎn)生的腎毒性明顯輕于順鉑[8]。臨床上常使用卡鉑代替順鉑以降低腎毒性、嘔吐和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)。一項納入了663名小細胞肺癌患者（局限期32%，廣泛期68%）的薈萃分析顯示，使用含卡鉑方案和含順鉑方案患者的無進展生存期和總生存期均無顯著差異，因此認為卡鉑在小細胞肺癌治療中的有效性與順鉑相當[9]?？ㄣK的用藥劑量根據(jù)患者腎功能和曲線下面積（AUC）計算確定，因此更適合老年人和腎功能減退的人群[10]。此外，卡鉑在用于小細胞肺癌治療時常用的AUC為5～6，研究認為，將AUC設(shè)定為5更適合老年人群[11]。該患者上一周期順鉑治療后出現(xiàn)急性腎功能損害，且患者既往腎功能較正常人群也有下降，因此臨床藥師推薦醫(yī)生在后續(xù)治療中將順鉑更換為卡鉑，并根據(jù)患者腎功能情況計算劑量，目標AUC值為5。

依托泊苷注射液用于腎功能下降的患者時也需要根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量，根據(jù)患者目前的肌酐清除率47.95 ml/min，臨床藥師將依托泊苷注射液的用量下調(diào)至原劑量的75%。臨床藥師最終調(diào)整本次化療藥物方案為：卡鉑注射液360 mg， 靜脈滴注，d1+依托泊苷注射液135 mg，靜脈滴注，d1～3。并建議在患者化療結(jié)束后及后期每2周復(fù)查患者血肌酐水平。

2.3臨床藥師建議升白細胞方案調(diào)整的循證依據(jù)

卡鉑相對順鉑具有較高的骨髓抑制風險[12]，按《NCCN骨髓生長因子2014v2》，小細胞肺癌化療中的卡鉑聯(lián)合依托泊苷屬于存在中度粒缺風險的治療方案；患者年齡大于65歲、存在腎功能不全，存在多種發(fā)生粒缺的風險因素；且患者在上1周期化療中曾出現(xiàn)1級白細胞減少；因此考慮患者出現(xiàn)骨髓抑制的風險較高?；熐昂?，臨床藥師除密切監(jiān)測患者血常規(guī)外，建議醫(yī)師在化療結(jié)束后48 h以后給予患者人粒細胞集落刺激因子預(yù)防性升白。

3　隨訪和小結(jié)

醫(yī)師聽取臨床藥師建議后對化療方案進行調(diào)整?；颊呋熯^程中未出現(xiàn)胸悶氣急、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等不良反應(yīng)?；熀蟮? d，查患者血壓：126/85 mmHg；血常規(guī)：白細胞計數(shù)4.3×109/L，血紅蛋白120 g/L、血小板計數(shù)135×109/L、中性粒細胞絕對值1.78×109/L。血肌酐117 μmol/L。予以出院。

本例患者為伴高血壓的廣泛期小細胞肺癌患者，既往存在輕度腎功能下降，首次姑息化療后出現(xiàn)急性腎功能損傷?；颊叩?周期化療選擇順鉑聯(lián)合依托泊苷，此次入院，在評估患者腎功能損傷情況、查閱了相關(guān)臨床循證證據(jù)后，臨床藥師建議將該患者的化療方案調(diào)整為卡鉑聯(lián)合依托泊苷。臨床藥師結(jié)合患者目前腎臟功能、年齡等因素，建議將卡鉑AUC定為5，以獲得較好的化療效益。同時在化療期間密切監(jiān)護患者肝腎功能情況、骨髓抑制情況、血壓控制情況及其他化療不良反應(yīng)，并根據(jù)患者既往化療中的骨髓抑制情況和患者自身風險因素建議調(diào)整患者的預(yù)防性升白治療方案，保證了患者平穩(wěn)度過化療時期。通過臨床藥師參與對本例患者治療方案的調(diào)整制定，體現(xiàn)了臨床藥師在臨床合理用藥和抗腫瘤患者綜合治療中的價值。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會, 中國老年學(xué)學(xué)會心腦血管病專業(yè)委員會. 老年高血壓的診斷與治療中國專家共識（2011版）[J/OL]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）, 2012, 4(2): 31-39.

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Clinical pharmacist’s involvement in treatment adjustment of a senior small cell lung cancer patient with renal insufficiency: a case analysis

YAO Difei1*, WU Wei2**
(1. Department of Pharmacy, the Second Hospital affiliated to School of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310009, China;2. Department of Pharmacy, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

A 74-year-old male small cell lung cancer patient with hypertension was treated with etoposide and cisplatin as the first line palliative chemotherapy. After the first cycle, the renal function of this patient was decreased. Clinical pharmacist recognized the cisplatin might be the primary cause for the renal dysfunction and advised to change chemotherapy regimen. The clinical application of chemotherapy in senior patients should be careful in order to reduce the incidence of renal injury and ensure drug safety. This pharmacist recommended to change chemotherapy into etoposide plus carboplatin and set the AUC at 5. The process of chemotherapy was successful. A further decline in renal function did not occur after the second chemotherapy according to the fellow-up.

renal dysfunction; cisplatin; chemotherapy regimen adjustment

R969.3; R734.2

C

1006-1533(2015)15-0065-03

姚迪翡，主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail: yaodf1@163.com

**通訊作者：吳薇，副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail: wu.wei@zs-hospital.sh.cn

2015-07-06）