競爭性內(nèi)源RNA在不同類型腫瘤中的作用

魏炎，李鍇男，李夢巖，畢經(jīng)旺

1.濟南軍區(qū)總醫(yī)院 腫瘤科，山東 濟南 250031；2.解放軍71146部隊 煙臺第一干休所，山東 煙臺 264000

基因組通過轉錄和翻譯階段編碼為蛋白質(zhì)，而蛋白質(zhì)在近乎所有的生物學進程中起重要作用。許多人類疾病都與編碼蛋白的基因突變相關。然而，在過去的幾年中大部分非編碼基因改變了以蛋白質(zhì)為基礎的概念，新一代生物學的研究中心即變?yōu)榉蔷幋aRNA（non-coding RNA，ncRNA）[1]。高通量轉錄組數(shù)據(jù)分析顯示大多數(shù)基因組能被轉錄，但僅有不到2%的轉錄體編碼成蛋白質(zhì)。根據(jù)ncRNA 的功能特性可將其分成不同類型，微小RNA（microRNA，miRNA）、短鏈非編碼RNA（small ncRNA，sncRNA）、長鏈非編碼RNA（long ncRNA，lncRNA）及競爭性內(nèi)源RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）均是ncRNA的重要組成部分[2]。

miRNA 屬于內(nèi)源性小分子單鏈RNA，與靶標mRNA轉錄區(qū)域3'非翻譯區(qū)（UTR）的miRNA反應元件（miRNA response element，MRE）不完全性結合，繼而分解mRNA、阻遏翻譯，抑制靶標蛋白表達[3-4]。單個mRNA 上有多個miRNA 的MRE，每種miRNA可靶向調(diào)節(jié)上萬種基因，而每個基因又能被多種miRNA 調(diào)控，可稱為基因表達的精細調(diào)節(jié)[5-6]。研究證實miRNA能抑制關鍵性致癌基因的表達，在腫瘤診斷和治療方面具有不可替代的作用，但miRNA的具體調(diào)控機制至今仍未完全闡明，其在病理和生理進程中發(fā)揮的潛在性功能仍是目前基因研究領域的熱點和難點之一[7-8]。

研究發(fā)現(xiàn)lncRNA幾乎在基因調(diào)控的所有階段，包括表觀遺傳、轉錄、轉錄后和翻譯等過程中發(fā)揮關鍵功能。目前通過轉錄組的高通量測序已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)萬種lncRNA序列，但關于這部分序列所發(fā)揮的詳細功能至今仍了解甚少。lncRNA 在機體發(fā)育和自我調(diào)節(jié)方面具有重要作用，也參與基因印記、干細胞潛能及腫瘤等多個病理進程。研究表明lncRNA 在腫瘤細胞中存在異常表達，推測lncRNA可能是一種潛在性腫瘤標志物。腫瘤細胞中特異性lncRNA 的表達異?？烧T導細胞凋亡或增加細胞凋亡治療的敏感性，提示lncRNA在某些類型腫瘤中可作為治療靶點而應用于臨床[9]。此外，實驗結果顯示lncRNA 能通過調(diào)控相應信號通路及特異性轉移因子，在腫瘤細胞轉移過程中起重要作用[10]。

RNA 轉錄本3′UTR 的MRE 區(qū)域與靶標miRNA限制性保守區(qū)域競爭結合來實現(xiàn)對靶基因的調(diào)控。miRNA 的濃度可因含有相同MRE 的mRNA 的去抑制而下降，在此過程中發(fā)揮功能的小分子RNA稱為ceRNA[11-14]。許多編碼RNA、ncRNA、環(huán)狀RNA 和假基因都能如同ceRNA一樣發(fā)揮作用[15]。

具有相同MRE的ceRNA可競爭結合miRNA，研究顯示ceRNA與miRNA結合時發(fā)生“相互對話”，這種現(xiàn)象在所有轉錄組間形成了廣泛的順式和反式網(wǎng)絡調(diào)節(jié)作用。另外，實驗顯示ceRNA 的網(wǎng)絡調(diào)節(jié)依賴于miRNA的組織特異性和時序性[16-17]。

miRNA的濃度是影響ceRNA 活性的重要因素，如果miRNA的數(shù)量少于其靶基因，ceRNA的活性可因靶基因仍具有功能而相對減弱。反之，miRNA 的含量較靶基因高時，由于靶基因的廣泛抑制而使交互調(diào)控作用消失[18-20]。ceRNA 的發(fā)現(xiàn)使我們重新深入理解基因網(wǎng)絡調(diào)控的機制，同時也為寡核苷酸基因靶向治療提供可能的分子生物學理論基礎[21]。

癌癥的發(fā)生是基因組變異和表觀遺傳學變化引起基因功能和表達改變的結果。腫瘤細胞基因組改變包括體細胞堿基突變、DNA 拷貝數(shù)改變、染色體易位、轉錄體融合及選擇性剪接。上述原因引起轉錄子中UTR的表達變化，影響細胞中MRE的水平或產(chǎn)生新型MRE 分子。ceRNA 上MRE 發(fā)生改變后能使特異性mRNA 轉錄體與miRNA 的結合力發(fā)生變化。因此，ceRNA 網(wǎng)絡調(diào)節(jié)功能紊亂會引起各種疾病的發(fā)生[22-23]。研究表明，含有相同MRE 的ceRNA可影響miRNA對靶標基因的調(diào)控作用[16,24]。

1 腫瘤相關性ceRNA在不同腫瘤中的功能

1.1 乳腺癌

一項關于FOXO1 的3'UTR 能否作為ceRNA，通過調(diào)節(jié)miR-9 的活性，在抑制上皮間質(zhì)轉化（EMT）及乳腺癌細胞轉移過程中發(fā)揮功能的實驗結果發(fā)現(xiàn)，miR-9可以結合FOXO1和E-cadherin 3'UTR，說明兩者通過miR-9 相互作用。后續(xù)功能分析顯示miR-9 競爭性結合FOXO1 和E-cadherin 的3'UTR，F(xiàn)OXO1 的3'UTR 誘導E-cadherin 的表達，從而抑制乳腺癌細胞轉移，提示FOXO1的3'UTR可能作為Ecadherin的ceRNA阻遏miRNA功能來實現(xiàn)對乳腺癌腫瘤細胞轉移的調(diào)控[18,25]。另一項研究發(fā)現(xiàn)轉移性乳腺癌中miR-125b 的表達下降，EPOR 和ERBB2/HER2 之間有顯著正相關性，兩者都是miR-125b 的靶基因，且作為ceRNA而發(fā)揮作用[26]。

PVT1 是在乳腺組織正常生理條件下關鍵的ceRNA 形成區(qū)。PVT1 屬于lncRNA，在小鼠和人類之間具有高度保守性，PVT1的基因位點擴增在乳腺癌中非常常見。研究表明PVT1 的過表達能抑制腫瘤細胞凋亡，參與乳腺癌的發(fā)病機制。此外，其可優(yōu)先與miR-200 家族進行完全性結合，而miR-200 家族能拮抗多種mRNA 的表達，兩者在乳腺癌中的具體功能顯得尤為主要[27]。

基因間非編碼RNA-RoR（lincRNA-RoR）可激發(fā)EMT 并在乳癌發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。lincRNA-ROR 能像ceRNA 一樣通過抑制miR-205特定靶基因如鋅指e-box和同源框1和2（ZEB1和2）的降解而在乳腺癌的進展中發(fā)揮重要功能[28]。經(jīng)典Wnt信號途徑中許多轉錄本能通過ceRNA相互作用而實現(xiàn)共同調(diào)控效能。乳腺癌標本中WNT1、WNT3、LRP6和Snail的ceRNA之間協(xié)同表達[29]。

另一種乳腺癌相關性ceRNA 是CD44 ceRNA。人類乳腺癌細胞系MT-1 中CD44 ceRNA 的3′UTR可調(diào)節(jié)miRNA 介導的抑制性生物學活性。研究發(fā)現(xiàn)CD44 ceRNA 在多種腫瘤中表達量增加。CD44 ceRNA 3′UTR 的外因性高表達能促進CD44 和CDC42 ceRNA 的翻譯過程（其3′UTR 由miR-608、miR-330 及miR-216a 靶向調(diào)節(jié)），進而參與細胞遷移和細胞周期進程的調(diào)控[19]。

細胞周期蛋白Rb1 ceRNA 可控制miR-44 和miR-199a-3p 的表達，而miR-136 和miR-144 的水平則由靶基因PTEN ceRNA來調(diào)節(jié)。體內(nèi)外研究證實，乳腺癌細胞系4T1 中上調(diào)蛋白聚糖的3′UTR 可增加Rb1和PTEN ceRNA的表達。上述結果顯示蛋白聚糖的3′UTR通過調(diào)節(jié)Rb1和PTEN ceRNA來影響miRNA 的活性，并使PTEN 和Rb1 的mRNA 進行正常翻譯[19]。

1.2 肝癌

研究顯示蛋白聚糖的3′UTR ceRNA 可增加纖維連接蛋白、CD34 和蛋白聚糖的表達，導致miRNA的功能變化，最終引起肝癌的發(fā)生發(fā)展。研究證實蛋白聚糖的3′UTR 可靶向結合miR-133a、miR-199a、miR-144 及miR-431，并能與纖維連接蛋白和CD34發(fā)生交互作用[30]。

另一種ceRNA 是TSE 的上調(diào)基因DDX3。和人免疫缺陷病毒（HIV）一樣，乙肝病毒（HCV）屬于有包膜病毒，容易發(fā)生脂質(zhì)過氧化，DDX3解旋酶實現(xiàn)HCV的復制，研究者認為煙草攝入同樣可增強HCV的復制和生存能力，且其能通過上調(diào)DDX3 的表達并像ceRNA 一樣與miR-122 競爭性結合而加速肝細胞癌（HCC）的進展。HCV復制過程中能釋放致瘤基因細胞周期蛋白G1（CCNG1）基因，該基因是miR-122 的直接靶標基因之一。由此推斷HCV ceRNA 發(fā)揮促進腫瘤細胞發(fā)展的功能，且吸煙可加速該過程的進展。干擾HCV ceRNA 的功能如基因沉默或上調(diào)miR-122，為抗HCV/HCC藥物研究提供了理論基礎[31]。

肝癌高表達致癌基因（HULC）是原發(fā)性肝細胞癌中表達最高的分子，是含有2 個外顯子的近500 nt 組成的lncRNA，作為一種ceRNA 競爭性結合miR-372 并降低靶基因PRKACB 的活性[32]，繼而誘導CREB 的磷酸化，實現(xiàn)特定功能?？傊琀ULC ceRNA 通過與miR-372相互作用激活CREB 并增強自身活性，最終形成一個自我放大調(diào)節(jié)回路。

1.3 結直腸癌

研究表明PTEN 表達與PTENP 假基因1 拷貝數(shù)直接相關，PTENP1 的轉錄活性可通過ceRNA 功能調(diào)節(jié)PTEN 的表達從而發(fā)揮抑癌基因的功能[33]。實驗結果發(fā)現(xiàn)HULC ceRNA 約含500 nt RNA，是結直腸癌中表達最高的基因[44]。此外，IGF1R、ROCK2和RAP1B的3'UTR 通過ceRNA 與miR-139-5q結合發(fā)揮蛋白編碼非依賴性致癌作用，調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖與生長能力[34]。

實驗結果證實，在野生型細胞株HCT116 中通過小干擾RNA 下調(diào)SERINC1、VAPA 或CNOT6L 后能引起PTEN 蛋白表達的顯著降低；在DICER Ex5 HTC116 細胞中消除ceRNA 時同樣能誘導PTEN 的極度下降。由此可推測成熟miRNA 分子的形成需要上述3 種ceRNA 對PTEN 的精細調(diào)節(jié)才能實現(xiàn)。另一項研究發(fā)現(xiàn)HCT116 結腸癌細胞系中KRAS 和PTEN及ZEB2和PTEN之間可通過ceRNA分子機制彼此相互作用產(chǎn)生相應生物學功能[35]。

1.4 前列腺癌

PTENP1是腫瘤抑制因子PTEN 假基因，具有與PTEN 基因相似的序列，可通過大量保守MRE 結合miRNA 與PTEN 互相競爭。PTENP1 3'UTR 轉錄子的表達上調(diào)不僅增強PTEN 的轉錄活性，還能提高DICER 依賴性蛋白的表達水平。研究結果顯示，前列腺正常組織和癌組織中PTENP1轉錄本可作為一種ceRNA調(diào)節(jié)PTEN的表達而抑制腫瘤的發(fā)生[33]。

研究提示KRAS1P ceRNA 3'UTR 的過度表達可增加KRAS mRNA 的表達豐度。前列腺癌與KRAS 和KRAS1P 的表達呈正相關。KRAS1P在人類多種腫瘤中存在基因擴增現(xiàn)象，在前列腺癌中其轉錄活性與KRAS的表達水平密切相關[36]。

應用RNA-免疫沉淀（RIP）技術發(fā)現(xiàn)前列腺癌細胞系DU145 中PTEN ceRNA 區(qū)域含有非常豐富的miR-17-5p、miR-19a、miR-19b、miR-20a、miR-26a、miR-93、miR-106a 和miR-106b。另外，miR-17、miR-19a、miR-19b、miR-20a、miR-20b 和miR-106b 能靶向調(diào)控CNOT6L ceRNA，VAPA ceRNA 可與miR-17、miR-19a、miR-20a、miR-20b、miR-26b、miR-106a及miR-106b相互作用，2種ceRNA均在前列腺癌中具有重要作用[19]。

1.5 胃癌

HOX基因反義基因間RNA（HOTAIR）ceRNA在胃癌中過度表達，可為早期臨床診斷提供參考依據(jù)。HOTAIR 活性增強與腫瘤大小、臨床分期及遠處轉移密切相關，并與總生存期較短有一定的相關性。HOTAIR 高表達組可增加胃癌細胞增殖、侵襲及遷移能力。HOTAIR ceRNA 的詳細調(diào)控機制、HOTAIR 和HER2 之間的關系有助于深入了解胃癌病理學特性，并為lncRNA 調(diào)節(jié)治療策略提供新思路。HOTAIR 可作為一種ceRNA 阻遏miR-331-3p的表達，解除HER2 的抑制進而實現(xiàn)轉錄后水平的調(diào)節(jié)。HOTAIR 與HER2 之間的相互作用與進展期胃癌具有密切相關性[37]。

另有研究證明FER1L4 ceRNA在胃癌細胞中表達下降，它與miR-106a-5p介導的RUNX1之間存在一定相關性。而MYCN ceRNA 表達水平增高并與miR-19a-3p 調(diào)節(jié)的H19 相互作用，miR-18a-5p 調(diào)節(jié)的THBS1 與LINC00152 ceRNA 的表達增高有關。lncRNA-FER1L4 與miR-106a-5p 競爭性結合MRE，從而調(diào)節(jié)PTEN、RB1、RUNX1、VEGFA、CDKN1A、E2F、HIPK3、IL-10和PAK7的表達[38]。

1.6 肺癌

研究顯示，HMGA2 作為一種ceRNA 在肺癌中高表達，通過抑制let-7 miRNA 家族調(diào)節(jié)TGFBR3的表達，繼而激活TGF-β信號通路促進腫瘤的侵襲、轉移[39-40]。

PTEN ceRNA轉錄能力的缺失在肺癌中十分常見，實驗表明Ataxin3（ATXN3）的表達缺失可引起Akt 去磷酸化，并提高組氨酸去乙?；敢种苿℉DACi）活性，從而增強PTEN ceRNA轉錄活性，最終降低腫瘤細胞生長能力，提示ATXN3抑制劑可能為PTEN基因失活肺癌患者的臨床治療帶來希望[41]。

1.7 子宮內(nèi)膜癌

實驗結果表明，lincRNA-RoR 可對抗miR-145來阻斷對子宮內(nèi)膜腫瘤球（ET）干細胞的分化調(diào)節(jié)過程。lincRNA-RoR在子宮內(nèi)膜癌變過程中具有關鍵作用，且lincRNA-RoR、miR-145和核心轉錄因子共同在ET中形成調(diào)節(jié)環(huán)路[42]。

此外，子宮內(nèi)膜癌及子宮內(nèi)膜增生癥均存在PTENP1的甲基化，但PTEN 基因的啟動子區(qū)域并未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。基于ceRNA 分子理論概念推測PTENP1 甲基化可通過RNA 干擾機制阻斷PTEN 基因的轉錄過程，提示PTENP1 的轉錄抑制活性可能參與子宮內(nèi)膜癌的病理過程[43]。

1.8 甲狀腺癌

乳頭狀甲狀腺癌易感性候選基因3（PTCSC3）過表達可使致癌因子miR-574-5p 的表達明顯下降。PTCSC3 和miR-574-5p 的顯著抵抗相關性提示PTCSC3 可作為一種ceRNA 靶向調(diào)控miRNA，影響甲狀腺腫瘤細胞生長和凋亡過程[36,44]。

1.9 膠質(zhì)母細胞瘤

膠質(zhì)母細胞瘤的生物學信息多因素分析[22]提示近7000種基因轉錄體可發(fā)揮miRNA海綿效應，調(diào)控致癌基因的表達，在腫瘤進展過程中發(fā)揮關鍵功能。PTEN 和RB1 ceRNA 的MRE 區(qū)域共享有32 種miRNA，并在神經(jīng)膠質(zhì)母細胞瘤中起重要作用[19]。

2 腫瘤相關性ceRNA介導的治療新方法

ceRNA調(diào)控機制的異常可導致癌癥和其他疾病的發(fā)生，為明確腫瘤的發(fā)生機理提供了新視角，與miRNA 的相互競爭作用也給腫瘤臨床治療帶來新方法。盡管ceRNA 網(wǎng)絡工作的具體分子機制需要大量實驗來證實，但目前以ceRNA 方式檢測轉錄子上的MRE 并識別相關性miRNA 的新技術已成為現(xiàn)實[22-23]。

目前基于miRNA 治療的相關研究是通過合成性的miRNA 海綿體來實現(xiàn)的，它是一種具有相同MRE 的反義串聯(lián)體靶向調(diào)節(jié)miRNA 的寡核苷酸結構，主要適用于細胞中以RNA為基礎的抑制特異性miRNA 表達的相關治療。與之相反，ceRNA 是內(nèi)源性吸收體，本身就能調(diào)節(jié)miRNA與其靶標基因的分布。與合成性miRNA海綿體不同，ceRNA的MRE可結合多種不同的miRNA。因此，ceRNA 海綿體能調(diào)節(jié)多個miRNA的多種靶標基因，其抑制miRNA的功能在臨床治療方面可能是一種理想的選擇。雖然miRNA海綿、ceRNA海綿在miRNA功能失活方面的研究為臨床治療提供了新思路，但如何消除脫靶效應，以及進一步評估兩者之間的潛在作用仍須深入探究[11]。

總之，新型ceRNA 分子機制的研究擴展了對miRNA 調(diào)控網(wǎng)絡的動力學理論及復雜性的認識，并為基于miRNA的腫瘤診斷和治療帶來新的策略[21]。

3 結語

CeRNA 基因網(wǎng)絡調(diào)控的相關研究是一個新興科研領域，使我們對癌癥形成的分子機制有了更深入的了解。腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個多基因表達紊亂、多重信號通路異常的分子過程。mRNA、ceRNA和表達蛋白之間的抵抗性作用在靶基因的檢測方面則發(fā)揮著重要功能。最新研究發(fā)現(xiàn)，選擇性剪接與ceRNA調(diào)節(jié)異常之間的關系在腫瘤形成方面可能更具優(yōu)勢，但其具體分子作用尚須深入探討。

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