一種大劑量制備KNOCHEL鋅試劑的方法

董志兵，操?gòu)?qiáng)，高帆，劉方，王敏，王稼偉

武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430074

一種大劑量制備KNOCHEL鋅試劑的方法

董志兵，操?gòu)?qiáng)，高帆，劉方，王敏，王稼偉

武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430074

有機(jī)鋅試劑傾向于和過渡金屬作用而發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，所生成的這些過渡金屬中間體有著很高的活性，從而可以與很多親電試劑高效地進(jìn)行反應(yīng)，在有機(jī)合成中占有非常重要的地位.通常制備鋅試劑的方法是鋅粉對(duì)鹵代烴的插入反應(yīng)，但是這種方法制備的鋅試劑的合成效率往往不高，對(duì)一些敏感的基團(tuán)的耐受性不太強(qiáng).在無機(jī)鹽氯化鋰存在下能有效地制備KNOCHEL鋅試劑，報(bào)道一種大劑量方式（100 mmol）制備KNOCHEL鋅試劑的方法，該法能高效高選擇性地制備有機(jī)鋅試劑，生成的鋅試劑產(chǎn)率高（80%~91%），穩(wěn)定性強(qiáng)，該試劑對(duì)各種敏感的官能團(tuán)（如酯基、氰基、羰基、三氟甲基）的耐受性強(qiáng).這些鋅試劑在氬氣保護(hù)下存放1個(gè)星期后，其活性沒有明顯降低.

KNOCHEL；鋅試劑；制備

0 引言

有機(jī)鋅試劑最早是由Frankland在1849年發(fā)現(xiàn)的，他在研究EtI與鋅粉的反應(yīng)時(shí)發(fā)現(xiàn)生成了Et2Zn及EtZnI，見反應(yīng)式（1）.

直到1900年Grignard發(fā)現(xiàn)格氏試劑以前，鋅試劑還是有機(jī)化學(xué)家形成碳－碳鍵的好方法.由于格氏試劑的活性更好，和親電試劑反應(yīng)后的產(chǎn)物的產(chǎn)率更高，鋅試劑在其后的一段時(shí)間幾乎被忽視.然而一些反應(yīng)，如Reformatsky［1］反應(yīng)和Simmons－Smith［2］反應(yīng)依然必須在有機(jī)鋅試劑的存在下進(jìn)行.

有機(jī)鋅試劑傾向于和過渡金屬作用而發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化反應(yīng)，所生成的這些過渡金屬中間體有著很高的活性，從而可以與很多親電試劑高效地進(jìn)行反應(yīng).這是因?yàn)橄鄬?duì)于Zn的d軌道而言，這些過渡金屬的d軌道能量要低，可以發(fā)生多種途徑的反應(yīng)，而Zn的d軌道的能量太高，不易參與有機(jī)化學(xué)反應(yīng)［3］.正是因?yàn)檫@種特性，使得有機(jī)鋅試劑近年來被大范圍地使用，特別是鋅試劑在轉(zhuǎn)金屬化［4］后形成的有機(jī)銅中間體或鈀中間體可以與一大批親電試劑進(jìn)行偶聯(lián)［5］，為有機(jī)鋅試劑的應(yīng)用開辟了一片新天地，見反應(yīng)式（2）.

有機(jī)鋅試劑的制備通?？梢杂媒饘黉\粉與鹵化物進(jìn)行氧化加成來制備，見反應(yīng)式（3）.

但是這種方法制備的鋅試劑對(duì)一些敏感的基團(tuán)（如酯基、氰基、羰基等）的耐受性不太高.近年來，Knochel6報(bào)道了在無機(jī)鹽氯化鋰存在下的氧化加成制備有機(jī)鋅試劑（KNOCHEL鋅試劑）的方法，該法能高效高選擇性地制備有機(jī)鋅試劑，所得的有機(jī)鋅試劑更穩(wěn)定、對(duì)各種敏感基團(tuán)的耐受性更好、在THF中的溶解度更高，和各種親電試劑反應(yīng)能高產(chǎn)率得到相應(yīng)的產(chǎn)物［6-7］．通常來說，由于受到傳熱和傳質(zhì)的影響，常規(guī)方法合成的鋅試劑的劑量都不大（2～15 mmol之間），放大合成后產(chǎn)率往往會(huì)下降.由于KNOCHEL鋅試劑中無機(jī)鹽LiCl的加入，使得LiCl與有機(jī)鋅試劑之間形成了相對(duì)穩(wěn)定的絡(luò)合物，其濃度可以適當(dāng)提升，穩(wěn)定性也可以適當(dāng)增強(qiáng).本研究報(bào)道大劑量（底物100 mmol）制備KNOCHEL鋅試劑的方法，生成的KNOCHEL鋅試劑產(chǎn)率高（80%～91%），穩(wěn)定性強(qiáng)，該試劑對(duì)各種敏感的官能團(tuán)（如酯基、氰基、羰基、三氟甲基）的耐受性強(qiáng).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

所有底物都是來自Merck或Aldrich或Alfa Aesar，所有的溶劑都嚴(yán)格的按照標(biāo)準(zhǔn)方法來處理.取無水溶劑和試劑的注射器在使用前均用氬氣置換空氣，所有的無水無氧操作都采用嚴(yán)格的Schlenk真空線技術(shù).

GC（氣相色譜，流動(dòng)相為氫氣）用帶自動(dòng)注射器GC－8130（Fisons）色譜儀測(cè)定.詳細(xì)信息為：1個(gè)FI檢測(cè)器，和1個(gè)－1710毛細(xì)管柱（0．25 μm× 25 m×0．25 mm，Macherey－Nagel）.

1.2 典型操作

KNOCHEL鋅試劑1B（見表1）的制備：在1個(gè)干燥并裝有磁子的500 mL支口瓶中，加入無水LiCl粉末（4．2 g，100 mmol），使其在高度負(fù)壓下高溫（約170℃）加熱約20 min.在支口瓶冷卻到室溫后，氬氣保護(hù)下，向體系中加入鋅粉（19．5 g，300 mmol），并再次使其在高度負(fù)壓下高溫（約170℃）加熱約20 min，然后使支口瓶?jī)?nèi)的氣氛被氬氣置換3次.支口瓶被再次冷卻到室溫后，向混合物中加入無水THF約100 mL，劇烈攪拌下，向混合物中加入1，2－二溴乙烷（摩爾分?jǐn)?shù)5%），用熱風(fēng)槍使其保持弱的沸騰（稍稍冒泡即可）并維持約10 min，待體系冷卻到室溫后，向其中加入三甲基氯硅烷（TMSCl：摩爾分?jǐn)?shù)1%～2%），并維持弱的沸騰約10 min.最后向混合物中加入對(duì)碘苯甲酸乙酯（ethyl 4－iodobenzoate：27．6 g，100 mmol），反應(yīng)在常溫下攪拌3 d，利用水解反應(yīng)在GC上監(jiān)測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液靜置過夜并用I2來測(cè)定鋅試劑的濃度.可在一個(gè)星期后用同樣的方法測(cè)定其濃度檢測(cè)其活性是否降低.本研究中所有KNOCHEL鋅試劑（1B－8B）的大劑量制備歸納在Table 1中.

Table 1KNOCHEL鋅試劑的大劑量（100 mmol）合成Table 1The preparation of KNOCHEL zinc reagents in large scale(100 mmol)

2 結(jié)果和討論

本研究大劑量（100 mmol）地合成了KNOCHEL鋅試劑，收率為80%～91%.無水LiCl粉末的干燥十分重要，在高度負(fù)壓和高溫（約170℃）下，LiCl粉末的最佳干燥狀態(tài)為蓬松狀粉末，加入1，2－二溴乙烷（摩爾分?jǐn)?shù)5%）和三甲基氯硅烷（TMSCl：摩爾分?jǐn)?shù)1%～2%）的目的是使鋅粉表面活化，增強(qiáng)其反應(yīng)性能.由于鹵代烴的反應(yīng)活性不同，使得他們的反應(yīng)時(shí)間不同，加熱可以適當(dāng)?shù)募铀俜磻?yīng)進(jìn)程（表1，條目7）.通常而言，所得到的KNOCHEL鋅試劑為淺黃色或者深棕色溶液，穩(wěn)定性較強(qiáng)，在氬氣保護(hù)下存放1個(gè)星期后，用碘代反應(yīng)監(jiān)測(cè)其濃度和活性，發(fā)現(xiàn)其濃度和活性沒有明顯降低.各種敏感的官能團(tuán)（如酯基、氰基、羰基以及三氟甲基）在KNOCHEL鋅試劑的制備中可以被高度耐受.

3 結(jié)語

本研究報(bào)道了大劑量（底物均為100 mmol）地合成KNOCHEL鋅試劑，生成的鋅試劑產(chǎn)率高（80%～91%），穩(wěn)定性強(qiáng).該試劑對(duì)各種敏感的官能團(tuán)（如酯基、氰基、羰基以及三氟甲基）的耐受性強(qiáng)，底物上的鹵素沒有特定的限制，實(shí)用性廣，這些鋅試劑在氬氣保護(hù)下存放1個(gè)星期后，其活性沒有明顯降低.

致謝

感謝國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、教育部、湖北省教育廳、武漢工程大學(xué)研究生處、武漢工程大學(xué)團(tuán)委的資助！

［1］FURSTNER A.Recent advancements in the Reformatsky reaction［J］．Synthesis，1989（8）：571－590．

［2］NAKAMURA M，HIRAI A，NAKAMURA E.Reaction pathways of the Simmon－Smith reaction［J］．J Am Chem Soc，2003，125：2341－2350．

［3］KNOCHEL P，SINGER R D.Preparation and reactions of polyfunctional organozinc reagents in organic synthesis［J］.Chem Rev，1993，93：2117－2188．

［4］ERDIK E.Transition metal catalyzed reactions of organozinc reagents［J］．Tetrahedron，1992，48：9577－9648．

［5］DONG Z B，MANOLIKAKES G，SHI L，et al，Structure-reactivity relationships in Negishi cross－coupling reactions［J］.Chem Eur J，2010，16：248－253．

［6］DONG Z B，CLOSOSKI G C，WUNDERLICH S，et al. Direct zincation of functionalized aromatics and heterocycles by using a magnesium base in the presence of ZnCl2［J］.Chem Eur J，2009，15：457－468．

［7］KRASOVSKIY A，MALAKHOV V，GAVRYUSHIN A，et al.Efficient synthesis of functionalized organozinc compounds by the direct insertion of zinc into organic iodides and bromides［J］.Angew Chem Int Ed，2006，45：6040－6044．

Practical synthetic procedure for KNOCHEL type zinc reagents in large scale

DONG Zhi－Bing，CAO Qiang，GAO Fan，LIU Fang，WANG Min，WANG Jia－Wei
School of Chemistry and Environmental Engineering，Wuhan Institute of Technology，Wuhan 430073，China

Organic zinc reagents play very important roles in organic synthesis，since they are tending to transmetallation with other transition metals，which posses high reactivities and can be quenched easily with many electrophiles．The traditional preparation of organic zinc reagents is using the zinc insertion reaction of halogen hydrocarbons，which sometimes shows low yield，and the prepared zinc reagents could not be tolerated with very sensitive functional groups．A practical synthetic procedure for KNOCHEL type zinc reagents in large scale（100 mmol）is reported．With the addition of LiCl，the zinc reagents can be prepared with high yields（80%－91%），the prepared KNOCHEL type zinc reagents show good tolerance to very sensitive functional groups，such as ester group，cyano group，carbonyl group and trifluoromethyl group etc．Under argon storage，the reactivity of KNOCHEL type zinc reagents does not decrease obviously after one week．

KNOCHEL；zinc reagents；preparation

O621

A

10.3969/j.issn.1674-2869.2015.07.004

1674－2869（2015）07－0016－03

本文編輯：張瑞

2015－04－21

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（21302150）；教育部留學(xué)回國(guó)人員基金項(xiàng)目［2012］1707；湖北省教育廳重點(diǎn)基金項(xiàng)目（D20131501）；武漢工程大學(xué)研究生創(chuàng)新基金項(xiàng)目（CX2013011）；武漢工程大學(xué)校長(zhǎng)基金項(xiàng)目（2014038）

董志兵（1980－），男，湖北鄂州人，教授，博士.研究方向：金屬有機(jī)化學(xué)、有機(jī)合成方法.