肉毒素A治療神經(jīng)源性膀胱過度活動癥的系統(tǒng)評價

徐其濤，羅 娜，姜俊海，李守林

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2.深圳兒童醫(yī)院泌尿外科，廣東深圳 518026)

·臨床研究·

肉毒素A治療神經(jīng)源性膀胱過度活動癥的系統(tǒng)評價

徐其濤1，羅 娜1，姜俊海2，李守林2

(1.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院;2.深圳兒童醫(yī)院泌尿外科，廣東深圳 518026)

目的 分析肉毒素A治療抗膽堿能藥難治性神經(jīng)源性膀胱過度活動癥的有效性與安全性。方法 計算機(jī)檢索發(fā)表在Pubmed、MEDLINE、EMBASE、EBSCO、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)，由2位評價者分別按照納入標(biāo)準(zhǔn)收集資料，進(jìn)行質(zhì)量評價，用Revman5.2進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入6個隨機(jī)對照試驗(yàn)911例患者。目前資料的Meta分析結(jié)果顯示：與膀胱內(nèi)注射安慰劑比較，注射肉毒素A能有效緩解尿失禁癥狀(WMD=-1.53；95%CI：-1.88～-1.18)，增加最大膀胱容量(WMD=159.71；95%CI：111.47～204.95)，降低最大逼尿肌壓力(WMD=34.49；95%CI：-39.69～-29.29)，改善生活質(zhì)量(WMD=17.49；95%CI：13.99～21.00)，但是也同時增加了尿路感染(RR=1.34；95%CI：1.06～1.70)和尿潴留(RR=7.19；95%CI：3.66～14.12)的風(fēng)險。 結(jié)論 膀胱內(nèi)注射肉毒素A能有效地改善抗膽堿藥難治性神經(jīng)源性膀胱過度活動癥患者的生活質(zhì)量，明顯增加最大膀胱容量和提高膀胱順應(yīng)性，減少尿失禁次數(shù)及降低最大逼尿肌不自主收縮壓，但同時也需要密切關(guān)注尿路感染和尿潴留等并發(fā)癥的發(fā)生。

A型肉毒素；神經(jīng)源性；膀胱過度活動；尿失禁；Meta分析

神經(jīng)源性膀胱過度活動癥(neurogenic overactive bladder syndrome,nOVB)是一類由神經(jīng)功能障礙引起的膀胱逼尿肌過度收縮，導(dǎo)致一系列下尿路癥狀(尿急、尿頻、伴或不伴尿失禁)及并發(fā)癥(尿路感染、膀胱輸尿管反流)的疾病統(tǒng)稱，成人常見于多發(fā)性硬化病(multiple sclerosis, MS)、脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)、帕金森綜合征、腦血管意外或中風(fēng)以及脊柱裂[1]，兒童則常由脊髓脊膜膨出、隱性脊柱裂、脂肪脊髓髄膜瘤、骶骨發(fā)育不全、脊髓栓系等先天畸形引起[2]。nOVB患者膀胱長期處于高壓狀態(tài)，容易并發(fā)尿路感染、膀胱輸尿管反流，進(jìn)而損傷上尿路功能甚至威脅生命[3]，所以本病治療的目的是降低膀胱壓力、挽救腎功能的同時保證患者的生活質(zhì)量。神經(jīng)源性膀胱過度活動癥最初的治療主要是依靠飲食控制、膀胱功能訓(xùn)練、間歇性清潔導(dǎo)尿(clean intermittent catheterization, CIC)以及盆底肌康復(fù)等物理療法，隨后抗膽堿能藥物(如奧昔布寧、托特羅定等)以及β3受體激動劑(米拉貝隆)進(jìn)入臨床并取得一定效果，但是抗膽堿能藥物對部分患者療效欠佳,且其副作用(口干、便秘等)讓很多患者不能耐受，而關(guān)于β3受體激動劑的研究較少，證據(jù)等級不足[4]。自2000年首次應(yīng)用以來[5]，大量的研究均證實(shí)膀胱內(nèi)肉毒素A(botulinum toxin A, BTA)是治療nOVB的有效方法。目前對于肉毒素A的臨床對照試驗(yàn)的總結(jié)絕大部分是系統(tǒng)綜述[6]，雖然SWATI等[7]曾在2012年對由SCI導(dǎo)致的nOVB進(jìn)行Meta分析，然而納入的14篇文獻(xiàn)里僅有1篇是隨機(jī)對照試驗(yàn)。本研究加入5篇[9-13]RCT文獻(xiàn)，并采用Meta分析的方法對肉毒素A治療神經(jīng)源性膀胱過度活躍癥的療效、安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入研究類型 本研究僅納入臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 納入文獻(xiàn)的研究對象為由神經(jīng)源性膀胱過度活躍引起的尿失禁。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)有以下情況即被排除：①6月內(nèi)有血尿、間質(zhì)性膀胱炎、膀胱結(jié)石等膀胱內(nèi)病變；②有肉毒素治療泌尿系統(tǒng)疾病史；③有影響膀胱功能的手術(shù)；④未能記錄一項(xiàng)待研究結(jié)果。

1.1.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組經(jīng)膀胱鏡逼尿肌內(nèi)注射肉毒素A，注射過程中避開膀胱三角區(qū)，對照組用同樣方法注射等量安慰劑。

1.1.5 主要結(jié)局指標(biāo) 平均每天尿失禁(urinary incontinence, UI)發(fā)生次數(shù)、尿動力學(xué)參數(shù)如最大膀胱容量(maximum cystometric capacity, MCC)、逼尿肌不自主收縮時的最大逼尿肌壓(maximal detrusor pressure, MDP)、生活質(zhì)量問卷調(diào)查(incontinence quality of life questionnaire, I-QOL)評分、副作用(adverse effect)。

1.2 檢索策略目前應(yīng)用于臨床的肉毒素A主要分為4種，分別是美國產(chǎn)的onabotulinumtoxinA(Botox)、英國產(chǎn)的abobotulinumtoxinA(Dysport)、德國產(chǎn)的incobotulinumtoxinA(Xeomin)以及中國蘭州產(chǎn)的Prosigne[6]，并且也有對照試驗(yàn)證實(shí)Botox與Dysport[14]或Xeomin[15]治療nOVB效果差異不大。中文檢索詞：肉毒素A、A型肉毒素、神經(jīng)源性膀胱、神經(jīng)源性膀胱過度活動、神經(jīng)源性逼尿肌過度活動、尿失禁、隨機(jī)對照試驗(yàn)等。英文檢索詞：botulinumtoxinA, onabotulinumtoxinA, incobotulinumtoxinA, Botulinum toxin type a, BTA, BTX-A, Botox, Dysport, Xeomin, Prosigne, urinary incontinence, neurogenic overactive bladder, neurogenic detrusor activity, lower urinary tract, randomized placebo controlled, doubleblind trial。語言限定為中文及英文，時間限定為1999年12月～2014年10月，以上述檢索詞檢索發(fā)表在Pubmed、MEDLINE、EMBASE、EBSCO的文章，中文文獻(xiàn)在中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫檢索獲得。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價遵照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)文獻(xiàn)的題目和摘要初篩，再仔細(xì)閱讀全文并確定最終的納入文獻(xiàn)。根據(jù)Jadad評分量表，對納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(隨機(jī)分配的方法、分配方案的隱藏、盲法及失訪記錄)，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。以上各步驟由2名評價員獨(dú)立完成，存在分歧時協(xié)商解決。

1.4 數(shù)據(jù)收集與分析應(yīng)用Revman5.2進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料用相對危險度(relative risk, RR)表示，計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference, WMD)，計算95%可信區(qū)間(Confidence interval,CI)。異質(zhì)性分析：P≤0.01或I2>50%時認(rèn)為納入研究之間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析并分析異質(zhì)性來源，反之采用固定效應(yīng)模型。合并效應(yīng)量檢驗(yàn)：P≤0.05時認(rèn)為合并后兩組之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果和質(zhì)量評價共查詢到6篇文獻(xiàn)包含911例患者，全部為英文。按Jada評分標(biāo)準(zhǔn)對納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行評價。納入文獻(xiàn)的特征及評價結(jié)果見表1。

2．2 統(tǒng)計結(jié)果

2．2．1 基線可比性 所納入的研究中，年齡、種族、注射肉毒素前平均尿失禁次數(shù)、尿動力學(xué)指標(biāo)及I-QOL評分均無明顯差異。注射均避開膀胱三角區(qū)，取6周后結(jié)果進(jìn)行比較。CHEN[16]研究發(fā)現(xiàn)注射200 U肉毒素A與注射300 U療效與安全性方面無明顯差異，故本研究將同一研究中200 U組與300 U組樣本量、均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行合并。

2．2．2 平均每天尿失禁減少次數(shù)的比較 納入的5項(xiàng)研究相互之間沒有明顯異質(zhì)性(P=0.13，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，試驗(yàn)組(肉毒素A組)患者每日尿失禁較基線平均減少1.53次(WMD=-1.53；95%CI：-1.88～-1.18)，與安慰劑組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=8.50；P<0.000 01，圖1)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

第1作者研究方法病因年齡(歲)地區(qū)分布干預(yù)措施隨訪時間(月)評價指標(biāo)Jada評分APOSTO-LIDIS2012[8]多中心、RCT雙盲、安慰劑對照SCI>18歐洲、非洲、亞洲50U(19)、100U(21)、200U(17)安慰劑(16)54UI、MCC、MDP、AES4CRUZ2011[9]多中心、RCT、雙盲、安慰劑對照SCI154MS12118～80歐洲、亞洲、南美洲、北美200U(92)300U(91)安慰劑9252UI、MCC、MDP、I-QQLAES5HER-SCHORN2010[10]RCT、多中心雙盲、安慰劑對照SCI38MS1918～75加拿大300U(28)、安慰劑(29)36UI、MCC、MDP、I-QQLAES3EHREN2007[11]RCT雙盲、安慰劑對照SCI20MS6其他5>18瑞典500U(17)、安慰劑(14)26MCC,MDP4GINSBERG2011[12]RCT、多中心雙盲、安慰劑對照SCI189MS22718～80全球性,主要包括歐洲、北美200U(135)、300U(132)安慰劑(149)52UI、MCC、MDP、I-QQLAES5SCHURCH2005[13]RCT、多中心雙盲、安慰劑SCIMS>18歐洲200U(19),300U(19),安慰劑(21)24UI、MCC、MDP、I-QQLAES5

I-QOL：尿失禁生活質(zhì)量評分：AES：副作用; SCI：脊髓損傷; MS：多發(fā)性硬化病; UI：尿失禁; MCC：最大膀胱容量; MDP：最大逼尿肌壓力。

圖1 尿失禁(UI)減少次數(shù)的比較

2.2.3 尿動力學(xué)參數(shù)的比較 納入最大膀胱容量的6項(xiàng)研究存在明顯異質(zhì)性(P<0.05，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，試驗(yàn)組患者較基線膀胱容量平均增加159.71 mL(WMD=159.71；95%CI：111.47～204.95)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=6.92；P<0.000 01,圖2)。敏感性分析之后我們排除了3項(xiàng)研究，比較發(fā)現(xiàn)余下3項(xiàng)沒有明顯差異(P=0.90，I2=0%，圖3)，注射肉毒素A后膀胱容量較基線平均增加144.54 mL(WMD=144.54；95%CI：122.75～166.43)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=13.00；P<0.000 01)。納入最大逼尿肌壓力的6項(xiàng)研究顯示沒有明顯異質(zhì)性(P=0.86I2=0%,圖4)，試驗(yàn)組患者最大逼尿肌壓力較基線平均降低34.49 cmH2O(WMD=34.49；95%CI：-39.69～-29.29)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=13.00；P<0.000 01)。

2.2.4 生活質(zhì)量問卷調(diào)查(I-QOL)評分的比較 納入的研究Sussman(2013)[17]、Chancellor(2013)[18]分別與Cruz(2011)、Ginsberg(2011)重復(fù)，但關(guān)于I-QOL評分更加詳實(shí)。3項(xiàng)研究相互之間沒有明顯異質(zhì)性(P=0.21，I2=35%,圖5)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，試驗(yàn)組患者生活質(zhì)量評分較基線平均增加17.49分(WMD=17.49；95%CI：13.99～21.00)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=9.78；P<0.000 01)。

2.2.5 副作用 注射肉毒素A后常見副作用是尿路感染和尿潴留。其中尿路感染納入的5項(xiàng)研究相互之間沒有明顯異質(zhì)性(P=0.16，I2<50%)，尿潴留納入的3項(xiàng)研究亦無明顯異質(zhì)性(P=0.5，I2=0%)，均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，從圖6、圖7可以看出膀胱內(nèi)注射肉毒素A增加尿路感染(RR=1.34；95%CI：1.06～1.70)和尿潴留(RR=7.19；95%CI：3.66～14.12)的風(fēng)險。

圖2 最大膀胱容量隨機(jī)效應(yīng)模型(MCC)的比較

圖3 最大膀胱容量固定效應(yīng)模型(MCC)的比較

圖4 最大逼尿肌壓力(MDP)的比較

圖5 I-QOL評分比較

圖6 尿路感染發(fā)生率的比較

圖7 尿潴留發(fā)生率的比較

3 討 論

目前對于神經(jīng)源性膀胱過度活動癥的治療主要還是依靠物理治療和藥物輔助，抗膽堿能藥物副作用大和療效差使得醫(yī)生和患者不得不尋求替代品[19]。BTA可以通過抑制神經(jīng)肌肉接頭部位乙酰膽堿的釋放，阻斷或者改變傳入神經(jīng)通路，從而降低膀胱逼尿肌的收縮,達(dá)到增加膀胱容量、降低逼尿肌收縮壓力的目的，再結(jié)合CIC，能夠明顯改善nOVB患者的生活質(zhì)量[20]。自首次報道以來,大量研究的涌現(xiàn)使得BTA成為2009年歐洲泌尿協(xié)會治療難治性nOVB的推薦藥物[21]。然而BTA的確切療效、安全性等問題仍未達(dá)成共識，現(xiàn)我們就上述檢索的6篇文獻(xiàn)Meta分析的結(jié)果，做出如下推斷。

BTA較好地成為難治性nOVB的替代品，但目前RCT研究樣本小，系統(tǒng)綜述納入文獻(xiàn)混雜，無法為臨床決策提供依據(jù)。本文立足現(xiàn)有資料用Meta分析方法合并研究數(shù)據(jù)，論證BTA治療的可行性。研究共納入6篇文獻(xiàn)，檢索中包含中文和英文文獻(xiàn)，檢索詞多樣化，瀏覽網(wǎng)站全面，全程由2名檢索員獨(dú)立完成，力求將偏倚減至最小。納入標(biāo)準(zhǔn)限定為“神經(jīng)源性膀胱活動癥”，以排除“特發(fā)性膀胱過度活度癥”(idiopathic overactive bladder)。運(yùn)用Jada評分量表衡量研究的真實(shí)性，研究數(shù)據(jù)首先行同質(zhì)性分析，若提示同質(zhì)，則繼續(xù)合并并采用固定效應(yīng)模型，若不同質(zhì)，行敏感性分析找出異質(zhì)性來源。

注射BTA后能有效緩解患者尿失禁癥狀，顯著增加膀胱容量、降低逼尿肌壓力以及改善患者的生活質(zhì)量。膀胱容量的增加合并逼尿肌壓力的下降提示膀胱順應(yīng)性良好，GIANNANTONI等[3]在BTA重復(fù)注射過程中也觀察到同樣效果。關(guān)于口服抗膽堿能藥物3篇[8-9,12]文獻(xiàn)提到注射BTA后繼續(xù)全程服用，且劑量與基線保持一致，另外3篇要求注射前至少停用1周，注射后則全程停用或至少停用3 周。然而合并后繼續(xù)口服與停用抗膽堿能藥之間沒有明顯異質(zhì)性，提示抗膽堿能藥物并不能增強(qiáng)或減弱BTA的療效。納入最大膀胱容量的6項(xiàng)研究中存在明顯異質(zhì)性，我們對異質(zhì)性的原因進(jìn)行了敏感性分析，考慮是研究納入的多發(fā)性硬化與脊髓損傷的比例差距大引起，如APOSTOLIDIS[8]研究的全部是SCI患者，EHREN[11]研究對象中SCI∶MS患者比例為20∶6。DAVID[22]綜合CRUZ[9]和GINSBERG[12]的研究后發(fā)現(xiàn)在增加膀胱容量方面安慰劑對脊髓損傷(SCI)的患者效果更為顯著，SCI患者比例的增多一定程度上削弱了肉毒素的效應(yīng)。

BTA的使用增加尿潴留、尿路感染的風(fēng)險。SCHURCH[23]認(rèn)為尿潴留是肉毒素A抑制膀胱收縮的結(jié)果，需要結(jié)合CIC配合治療，由于文獻(xiàn)中均未能記錄CIC較基線增加情況無法做出比較。尿潴留和CIC增多勢必增加泌尿系感染的發(fā)生率。KUO等[24]發(fā)現(xiàn)BTA劑量下調(diào)到100 U，泌尿系感染和尿潴留分別下降4.3%和30.4%。綜合藥效與副作用考慮，APOSTOLOS[8]認(rèn)為200 U BTA是治療難治性nOVB 的理想劑量，但是權(quán)衡劑量藥效與副作用的關(guān)系仍需要大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)佐證。鑒于注射BTA后高泌尿系感染率,MOUTTALIB等[25]建議注射后可口服適量抗生素預(yù)防。

BTA的去神經(jīng)作用是可逆的，被抑制的神經(jīng)逐漸萌出新的突觸，治療效果隨之減弱直至消失。KUO[26]發(fā)現(xiàn)約6月左右評價指標(biāo)逐漸降至基線水平，提示肉毒素A重復(fù)注射的必要性。本文將重復(fù)注射BTA 6月的結(jié)果進(jìn)行合并并未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性，說明重復(fù)注射的有效性尚可，與回顧性研究報道的一致[27]，但是SCHULTE-BAUKLOH[28]發(fā)現(xiàn)逼尿肌注射BTA易產(chǎn)生中和性抗體，盡管目前沒有明確報道重復(fù)注射失敗與抗體密切相關(guān)的案例，但是反復(fù)注射的次數(shù)、效果持續(xù)時間仍有待觀察。

本文檢索文獻(xiàn)時并未限定年齡，然而入選文獻(xiàn)無一例外均限定為成人(年齡大于18歲)。盡管有大量回顧性研究表明BTA對兒童逼尿肌活躍導(dǎo)致的尿失禁效果顯著[29-30]，但距離BTA被食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)并應(yīng)用于臨床仍需要大量的臨床對照試驗(yàn)。膀胱內(nèi)注射BTA能有效地改善抗膽堿藥難治性神經(jīng)源性膀胱過度活躍癥患者的生活質(zhì)量，明顯增加最大膀胱容量和提高膀胱順應(yīng)性，減少尿失禁次數(shù)及降低最大逼尿肌不自主收縮壓。同時，注射BTA后易并發(fā)尿潴留和尿路感染，配合間歇性清潔導(dǎo)尿和口服適量抗生素能有效改善。平衡藥效副與作用的最佳劑量以及早日批準(zhǔn)并應(yīng)用于兒童神經(jīng)源性膀胱過度活躍癥的治療仍需要大量多中心大樣本的臨床對照試驗(yàn)證實(shí)。

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(編輯 王 瑋)

Systematic review of botulinum toxin A injection in the treatment of neurogenic overactive bladder syndrome

XU Qi-tao1, LUO Na1, JIANG Jun-hai2, LI Shou-lin2

(1.Medical College of Shantou University; 2.Department of Urology, Shenzhen Children’s Hospital, Shenzhen 518026, China)

Objective To analyze the efficacy and safety of botulinum toxin A (BTA) injection in treating neurogenic overactive bladder (nOAB) syndrome refractory to anticholinergic treatment based on published randomized clinical trials.Methods Randomized clinical trials of BTA in treating nOAB were searched in PubMed, MEDLINE, EMBASE, EBSCO, CBM, CNKI, Wanfang database and VIP database. A meta-analysis of the included clinical trials was conducted with RevMan5.2 software after the quality of methodology was evaluated.Results The final 6 randomized clinical trials totaling 911 subjects were included. Themeta-analysis showed significantly decreased urinary incontinence (UI) episodes per week (WMD=-1.53; 95%CI：-1.88～-1.18) and MDP (WMD=17.49; 95%CI： 13.99～21.00), increased MCC (WMD=159.71; 95%CI： 111.47～204.95) and improved I-QOL (WMD=17.49; 95%CI： 13.99～21.00), compared to placebo treatment at week 6. However, more adverse events of urinary tract infection (RR=1.34; 95%CI： 1.06～1.70) and urinary retention (RR=7.19; 95%CI： 3.66～14.12) were detected. Conclusions BTA significantly reduces UI and improves urodynamics and quality of life (QOL) in patients with neurogenic overactive bladder syndrome refractory to anticholinergics. However, there is a higher incidence of postoperative urinary retention and urinary infection; therefore, appropriate dose of BTA with good therapeutic effect but fewer adverse events should be detected.

botulinum toxin A; neurogenic; overactive bladder; urinary incontinence;Meta-analysis

2014-11-26

2014-12-25

深圳市科技計劃項(xiàng)目 (醫(yī)療衛(wèi)生類)(No. 2014032709 5603)；深圳市科技和信息局項(xiàng)目(No. 200703017)

李守林，主任醫(yī)師，主要從事小兒泌尿外科疾病研究.E-mail：lishoulin@126.com

徐其濤(1991-)，男(漢族)，汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院7年制學(xué)生.E-mail: inbad7@163.com

R694

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-04-003