改善生物醫(yī)用纖維材料表面血液相容性研究進展

毛迎，李超婧，王富軍，王璐

紡織面料技術教育部重點實驗室，東華大學紡織學院(上海，201620)

改善生物醫(yī)用纖維材料表面血液相容性研究進展

毛迎，李超婧，王富軍，王璐

紡織面料技術教育部重點實驗室，東華大學紡織學院(上海，201620)

隨著醫(yī)用合成纖維材料在生物醫(yī)學領域的廣泛應用，對其性能的要求也不斷提高，近年來許多學者對醫(yī)用合成纖維材料的表面改性進行了深入的研究，并取得了一定的進展。該文主要從等離子體改性、材料表面內(nèi)皮化和表面接枝改性三方面論述了醫(yī)用合成纖維材料血液相容性的表面改性研究。

醫(yī)用合成纖維材料;血液相容性;等離子體改性;表面內(nèi)皮化;表面接枝改性

0 引言

醫(yī)用紡織品是各種醫(yī)用、特別是對生物體進行診斷、治療、置換和增進某受損組織和器官的功能性紡織產(chǎn)品的總稱，既屬于產(chǎn)業(yè)用紡織品領域，又屬于醫(yī)療用品范疇，是紡織、材料與醫(yī)學科學深度交叉的產(chǎn)物。醫(yī)用合成纖維材料是生產(chǎn)醫(yī)用紡織品的主要原料之一。近年來，醫(yī)用合成纖維材料發(fā)展迅速，已經(jīng)廣泛應用在組織再生、骨骼填補再生、創(chuàng)傷治療、生物粘合劑、放射治療、透析和過濾、美容外科等具有發(fā)展?jié)摿Φ念I域。雖然醫(yī)用紡織品在我國醫(yī)療防護、衛(wèi)生保健領域得到廣泛應用，但是在外科用植入性和體外過濾用紡織品方面，特別是人工器官類醫(yī)療器械仍主要依靠進口，其主要原因在于制備人工器官的材料尚未達到理想的要求。盡管許多醫(yī)用合成纖維材料具有良好的力學性能和一定的生物學性能，但是仍不能滿足實際使用要求。在各種醫(yī)用紡織品中尤其是血管移植物，與血液直接接觸時，不可避免地產(chǎn)生凝血、細菌感染或機體損傷等，而這些問題直接關系到移植的成敗。解決這些問題的關鍵是提高植入器械的血液相容性，而植入器械的血液相容性往往取決于原料自身的性能。目前為止，還沒有一種醫(yī)用合成纖維材料的血液相容性能滿足理想的性能要求。因此，許多學者針對醫(yī)用合成纖維材料的血液相容性展開了大量的研究，本文就其研究進展綜述如下。

1 等離子體改性

等離子體技術是20世紀60年代以來，在物理學、化學、電子學、真空技術等學科的基礎上交叉發(fā)展形成的一門新興技術，利用等離子體技術可以實現(xiàn)一系列傳統(tǒng)化學工藝處理所不能實現(xiàn)的紡織材料表面改性效果。借助等離子體技術可以通過等離子體表面聚合、表面處理及表面接枝等方法實現(xiàn)對目標材料的改性。

1.1 等離子體聚合

等離子體聚合是利用放電把有機氣態(tài)單體等離子化，使其產(chǎn)生各類基團，這些活性基團之間及活性基團單體之間進行加成反應，從而可以形成無孔超薄、均勻耐磨且具有良好粘附性的聚合膜。等離子聚合膜的研究始于20世紀60年代，由于其具有較常規(guī)聚合膜更優(yōu)良的性能而廣泛應用于生物材料［1］，Chen Y等［2］利用乙烯等離子體聚合對聚四氟乙烯進行改性，結(jié)果顯示聚四氟乙烯表面的親水性得到較好的改善。有人指出親水性的改善有利于增強材料的血液相容性［3］。Kumar DS等［4］通過等離子體聚合將聚乙二醇(PEG)聚合在聚酯(PET)具有表面，結(jié)果表明改性后的PET高度親水，其表面變光滑，且血小板粘附大大降低，進而可以推斷將PEG等離子體聚合到基片上可以提高PET基片的血液相容性。

1.2 等離子體處理

等離子體處理主要是用非聚合性的無機體產(chǎn)生的等離子體對高分子材料進行處理，在材料表面導入各種功能團，使材料表面潤濕性和表面張力發(fā)生顯著變化，而蛋白質(zhì)和細胞在材料表面的粘附行為也隨之變化，最終材料的血液相容性發(fā)生改變。Liu W等［5］對聚乳酸納米纖維進行氧氣等離子體處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，等離子體處理后聚乳酸納米纖維的親水性提高、含氧基團增加，而且纖維的細胞粘附得到明顯改善。Weibel DE等［6］對聚氨酯(PU)膜進行丙烯酸(AAc)蒸氣等離子體處理，制備出了表面與AAc化學性質(zhì)相似的薄膜。Simor M等［7］在聚酯(PET)纖維表面涂層聚氨酯前，對纖維進行了等離子體處理，結(jié)果顯示等離子體處理提高了PU在PET纖維表面的粘附，這對改善PET纖維的血液相容性是有利的。Gomathi N等［8］指出經(jīng)氮氣等離子體處理后聚丙烯表面潤濕性提高、細胞粘附增加、血小板粘附減少，其血液相容性得到明顯地改善。

1.3 等離子體接枝

等離子體接枝是利用等離子體技術處理后，材料表面會產(chǎn)生一定量的活性基團，形成活性中心，然后與單體接觸進行接枝聚合反應。Kim YJ等［9］在聚酯(PET)表面等離子體接枝丙烯酸后，獲得了具有良好的抗血栓性能。Chen JP等［10］將明膠等離子體接枝到聚乳酸(PLLA)納米纖維表面上，不僅有利于細胞生長，而且為細胞增殖提供了一個更加有利的環(huán)境，接枝明膠后聚乳酸納米纖維的血液相容性可能得到一定的改善。Li YH等［11］在聚氨酯(PU)表面等離子體接枝膠原蛋白(COL)后，發(fā)現(xiàn)PU-COL復合膜移植物可以減少急性炎癥反應，它在誘導組織再生和血液相容性方面可能具有很大的優(yōu)勢。

2 材料表面內(nèi)皮化

內(nèi)皮細胞具有抗凝、調(diào)控細胞增殖和抑制血栓形成等重要功能，抗凝血材料表面內(nèi)皮細胞化，可以減少血栓的形成和血小板激活，對材料血液相容性的改善具有顯著的影響。材料表面內(nèi)皮化的關鍵是提高內(nèi)皮細胞的粘附和促進細胞生長，而大量的研究顯示，材料表面的物理形貌和物理化學特性都與細胞的粘附、生長有著緊密的聯(lián)系［12-15］。

2.1 提高內(nèi)皮細胞的黏附

如果將內(nèi)皮細胞直接種植到材料表面，當其與血液或組織液等液體環(huán)境接觸時很易受到?jīng)_刷而脫落，這樣內(nèi)皮細胞在材料表面就無法正常增殖生長，更不可能實現(xiàn)材料表面內(nèi)皮化和提高材料的血液相容性。因此，借助一些處理技術對材料表面進行一定的改性是必要的。Gabriel M等［16］對可生物降解的聚己內(nèi)酯(PCL)進行直接表面改性，他們發(fā)現(xiàn)與未經(jīng)表面處理的聚合物相比，內(nèi)皮細胞在經(jīng)過精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸共價涂層(RGD)改性的PCL表面的粘附能力大約提高了11倍。Bacakova L等［17］在聚苯乙烯表面進行氟離子注入，結(jié)果顯示處理后的聚苯乙烯表面對細胞的粘附能力明顯增強。Seeto WJ等［18］在動態(tài)條件下測試了內(nèi)皮祖細胞在肽接枝聚乙二醇水凝膠上的粘附性能，結(jié)果顯示肽接枝聚乙二醇水凝膠為細胞粘附提供了一個良好的平臺。

2.2 促進內(nèi)皮細胞的生長

將內(nèi)皮細胞種植到材料表面后，細胞的生長是實現(xiàn)內(nèi)皮化的關鍵。一般來說，接種后內(nèi)皮細胞生長的越快越好，材料表面內(nèi)皮化的效果就越好。內(nèi)皮細胞直接生長的環(huán)境即材料表面，通過一定的改性處理后能夠促進細胞增殖，但是目前為止并沒有研究資料報道材料表面特性與細胞生長之間的精確關系。Gumpenberger T等［19］用紫外燈照射聚四氟乙烯(PTFE)試樣對其進行光化學改性，研究表明改性后的PTFE明顯促進內(nèi)皮細胞增殖。Motwani MS等［20］指出納米尺寸可以促進細胞相互作用，所以納米形貌表面有利于內(nèi)皮細胞生長增殖。Narayan D等［21］使用致孔劑對PLLA和PLGA進行改性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細胞在改性后的PLGA上的生長隨著PLGA中孔洞尺寸和孔洞間距的減小而加快。

3 材料表面接枝改性

材料表面接枝改性是指將具有生物活性的分子固定在材料表面提高其親水性及生物活性，降低表面自由能，可以明顯地降低纖維蛋白原的吸附、沉積以及血小板的活性，顯現(xiàn)出極好的血液相容性。材料表面接枝改性的關鍵是材料表面接枝方法和生物活性分子的研究與選擇，目前常用的生物活性分子有肝素、白蛋白和磷酰膽堿聚合物。

3.1 肝素固化研究

肝素是一種磺酸化的線型陰離子聚糖，它通過抑制凝血酶原的活化，延緩及阻止纖維蛋白的凝聚作用而防止凝血。目前，許多學者已經(jīng)成功實現(xiàn)了肝素分子在生物材料表面上的固定化，從而大大提高了生物醫(yī)用材料的抗凝血性能［22-25］。葉勇等［26］用戊二醛將肝素共價結(jié)合在經(jīng)等離子體處理的絲素表面，具有較強的抗凝血活性。經(jīng)穩(wěn)定性試驗分析，肝素與絲素膜結(jié)合穩(wěn)定牢固不易被洗脫。Bezuidenhout D等［27］通過接枝共聚和胺化作用在聚氨酯表面形成約2μm厚的肝素凝膠層，大鼠皮下植入實驗表明，該改性的聚氨酯可以促進血管的形成，而不會引起額外的炎癥反應，這對血管移植和細胞移植將有很大的幫助。Tang M等［28］指出，肝素類表面改性似乎在提高材料血液相容性方面是一個很有前途的方法。

3.2 白蛋白固化研究

白蛋白是血漿中含量最多、分子最小、溶解度大且功能較多的一種蛋白質(zhì)。當材料與血液接觸時首先是材料表面吸附血漿蛋白，蛋白質(zhì)吸附層的組成與構(gòu)象決定了材料的血液相容性行為，當表面吸附層主要是白蛋白時，材料表面的抗凝血性能可以得到顯著地提高［29］。Houska M等［30］利用層層自組裝技術在ELISA聚苯乙烯板表面交替吸附白蛋白和肝素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)白蛋白-肝素涂層可以增強對凝血酶的抑制作用，而且這種抑制作用隨著涂層數(shù)目的減少而降低。Sperling C等［31］發(fā)現(xiàn)聚醚砜表面不管是吸附白蛋白還是吸附白蛋白-肝素，涂層后的聚醚砜血液相容性都得到一定的提高，其中白蛋白-肝素涂層比白蛋白涂層更有效。

3.3 接枝磷酰膽堿聚合物

磷脂是細胞膜和各種細胞器膜的重要成分，類磷脂結(jié)構(gòu)的高分子材料表面具有強烈吸附血液中磷脂分子的作用。當血液與材料表面接觸時，血液中的磷脂分子首先被吸附結(jié)合到材料表面自組裝成單層完全覆蓋的類似生物體表面的磷脂層，從而使蛋白質(zhì)與材料表面的相互作用變?nèi)酰鞍踪|(zhì)與血細胞不被吸附和激活，阻礙了凝血的發(fā)生。大量研究結(jié)果表明，磷酰膽堿基團修飾材料表面，可顯著提高材料的血液相容性［32］。夏成勇等［33-34］在人工血管表面接枝2-甲基丙稀酰氧基乙基磷酰膽堿(MPC)后，研究發(fā)現(xiàn)磷酰膽堿接枝的人造血管較接枝前具有更好的血液相容性。Yang DZ等［35］在聚氨酯(PU)表面進行了聚乙二醇(PEG)和MPC接枝，研究發(fā)現(xiàn)改性后的PU在體外具有高效的抗血小板粘附性能和良好的血液相容性。Yu HF等［36］發(fā)現(xiàn)MPC的聚酯(PET)薄膜比沒有處理的PET薄膜親水性提高、對血小板的粘附程度降低。Zheng ZW等［37］指出MPC接枝是制備具有親水性并且能夠降低蛋白質(zhì)吸附的PET表面的一種有效途徑。

4 結(jié)語

通過許多學者的共同努力，醫(yī)用合成纖維材料的血液相容性研究取得了巨大的成就，但距離達到理想要求尚有差距，許多改性方法仍存在一些問題，例如:等離子體改性雖然能使材料的性能得到明顯改善，但改性的表面會隨著時間的推移而逐漸退化;材料表面內(nèi)皮化研究中，雖然能使內(nèi)皮細胞在材料表面更好的黏附和生長，但仍未實現(xiàn)完全理想的生物化材料表面的目標;盡管肝素涂覆在生物材料的表面技術已經(jīng)商業(yè)化［29］，但是肝素價格昂貴、易引起自發(fā)性出血，在生物醫(yī)用領域仍具有嚴重的局限性。提高材料表面血液相容性的理想結(jié)果就是獲得一個生物化的材料表面，單一的改性方法已經(jīng)無法滿足目前所需材料的性能要求，多種改性方法相結(jié)合是材料表面改性的發(fā)展趨勢，通過結(jié)合多種改性方法使材料在移植前期具有高效的抗凝功能，同時在移植中后期實現(xiàn)快速內(nèi)皮化是未來改善材料血液相容性的最有效手段之一。

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聯(lián)影PET-CT獲日本市場準入許可

2015年8月25 日，由上海聯(lián)影醫(yī)療科技有限公司自主研發(fā)的高性能醫(yī)學影像產(chǎn)品——聯(lián)影96環(huán)光導PET-CT，經(jīng)全球頂尖認證機構(gòu)TüV南德意志集團、日本公司權(quán)威評測，在產(chǎn)品性能、安全性能及覆蓋產(chǎn)品生命全周期的質(zhì)量管理體系等方面各項指標已全面符合以一直以“嚴謹、嚴苛”聞名于世的日本法規(guī)標準。獲得了日本醫(yī)療器械的上市許可證(JFDA)，可以進入日本市場。

聯(lián)影產(chǎn)品得到了CFDA、CE與JFDA許可，通過了三大認證體系的標準，是本地化標準向國際化標準的全方位接軌。它將為聯(lián)影高端醫(yī)療器械產(chǎn)品進入國際市場奠定基礎。

(本刊訊)

Progress for the Surface M odification of the M edical Synthetic Fiber M aterials to Im prove the Blood Com patibility

MAO Ying，LIChaojing，WANG Fujun，WANG Lu
Key Laboratory of Textile Science and Technology，Ministry of Education，College of Textiles，Donghua University(Shanghai，201620)

With the wide applications of themedical synthetic fibermaterials in the biomedical field，the demand for its performance has been improved.In recent years，many researchers have studied the surfacemodification of themedical synthetic fibermaterials，and havemade some progress.This paper presents the progress of themedical synthetic fibermaterials surfacemodification in blood compatibility，focusing on plasma surfacemodification，surface endothelialization and surface graftingmodification.

medical synthetic fiber materials，blood compatibility，plasma surface modification，surface endothelialization，surface graftingmodification

R318.08

A

1674-1242(2015)03-0173-05

10.3969/j.issn.1674-1242.2015.02.011

2015-06-04)

中央高?；究蒲袠I(yè)務經(jīng)費(NS2013);國家自然科學基金(31100682);“111計劃”(B07024)

毛迎，專業(yè)方向:生物醫(yī)用紡織材料與技術專業(yè)

王富軍，E-mail:wfj@dhu.edu.cn