地西他濱聯(lián)合HAG方案治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病的臨床觀察*

章志學(xué),肖牛明

江西省吉安市中心人民醫(yī)院 血液科(吉安 343000)

·臨床報(bào)道·

地西他濱聯(lián)合HAG方案治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病的臨床觀察*

章志學(xué),肖牛明

江西省吉安市中心人民醫(yī)院 血液科(吉安 343000)

目的觀察地西他濱聯(lián)合HAG(高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子)方案治療復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病(AML)的安全性及近、遠(yuǎn)期療效。方法選取2011年1月至2014年3月收治的復(fù)發(fā)/難治性AML患者25例,均給予地西他濱聯(lián)合HAG方案治療,1個(gè)療程后評(píng)價(jià)臨床療效及不良反應(yīng),并觀察遠(yuǎn)期療效。結(jié)果25例患者中完全緩解(CR)14例、部分緩解(PR)8例、未緩解(NR)3例,染色體核型良好患者的CR率高于核型不良患者(χ2=4.80,P=0.028)。嚴(yán)重不良反應(yīng)主要為血液學(xué)毒性(100.00%)、感染(60.00%)及胃腸道反應(yīng)(8.00%)。隨訪截至2015年3月,5例(20.00%)存活,20例(80.00%)死亡,中位生存時(shí)間為8.48個(gè)月。結(jié)論地西他濱聯(lián)合HAG方案治療復(fù)發(fā)/難治性AML,緩解率較高,除血液毒性外的嚴(yán)重并發(fā)癥較少。

地西他濱;HAG化療方案;復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病;并發(fā)癥;生存期

急性髓系白血病(AML)是中國(guó)發(fā)病率最高的白血病,目前,除急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)可針對(duì)其特異性融合基因進(jìn)行治療,且療效較好外,其他類型的AML完全緩解(CR)率僅為50%～80%[1],不少患者治療困難或復(fù)發(fā)?！都毙运柘蛋籽?復(fù)發(fā)難治性)中國(guó)診療指南(2011年版)》[2]指出,對(duì)復(fù)發(fā)/難治性AML應(yīng)使用無(wú)交叉耐藥的新藥聯(lián)合化療方案。目前,去甲基化藥物在復(fù)發(fā)/難治性AML的治療中逐漸得到應(yīng)用。地西他濱是一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑,在骨髓增生異常綜合征(MDS)及AML中均被證實(shí)有確切療效[3-4],具有增強(qiáng)化療敏感性的作用[5]。但地西他濱在復(fù)發(fā)/難治性AML中的療效報(bào)道較少,因此,本研究采用地西他濱聯(lián)合HAG(高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞集落刺激因子)方案治療25例復(fù)發(fā)/難治性AML,觀察其安全性及近、遠(yuǎn)期臨床療效,以期為臨床治療提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2011年1月至2014年3月在江西省吉安市中心人民醫(yī)院治療的復(fù)發(fā)/難治性AML患者25例,入組標(biāo)準(zhǔn):1)符合急性髓系白血病(復(fù)發(fā)難治性)中國(guó)診療指南(2011年版)[2]規(guī)定的診斷標(biāo)準(zhǔn);2)體力狀況ECOG評(píng)分≤2分;3)治療前均完成血常規(guī)、骨髓形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)檢查。排除伴嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器疾病者。其中男11例,女14例;年齡24～75歲,中位年齡45歲;根據(jù)美國(guó)綜合癌癥網(wǎng)(NCCN)指南規(guī)定劃分染色體核型:良好4例,中等17例,不良4例;復(fù)發(fā)性AML 18例,難治性AML 7例。

1.2 方法

地西他濱25 mg/d,d1～5,靜脈滴注。HAG方案:粒細(xì)胞集落刺激因子200 μg/m2,d2～16;高三尖杉酯堿1 mg/m2,d3～16;阿糖胞苷15 mg/m2,q12 h,d3～16。白細(xì)胞(WBC)>20×109/L時(shí)停用粒細(xì)胞集落刺激因子,血紅蛋白<60 g/L時(shí)輸注紅細(xì)胞懸液,血小板(PLT)計(jì)數(shù)<15×109/L時(shí)輸注血小板。復(fù)發(fā)患者經(jīng)上述治療病情緩解后,應(yīng)用原方案鞏固治療1次,再依據(jù)患者體質(zhì)和耐受情況,調(diào)整HAG方案的化療藥物劑量,進(jìn)行后續(xù)鞏固治療,直至再次復(fù)發(fā)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1個(gè)療程后評(píng)價(jià)臨床療效及不良反應(yīng),隨訪記錄患者總生存期。臨床療效判定:完全緩解(CR)為中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L,PLT≥100×109/L,骨髓原始細(xì)胞比例≤0.05;部分緩解(PR)為外周血標(biāo)準(zhǔn)同CR,骨髓中原始細(xì)胞比例為0.05～0.20;未緩解(NR)為血象及骨髓象均未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？偡磻?yīng)率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。根據(jù)WHO規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件包處理數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料以百分比表示,比較采用Fisher確切概率法,以Kaplan-Meier法繪制生存曲線,將檢驗(yàn)水準(zhǔn)α設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

1個(gè)療程后,25例患者中CR 14例(56.00%),PR 8例(32.00%),NR 3例(12.00%),ORR為88.00%(22/25)。染色體核型為良好的4例均達(dá)CR(100.00%);染色體核型為中等患者17例中,CR 9例(52.94%),PR 7例(41.18%),NR 1例(5.88%);不良4例中,CR 1例(25.00%),PR 1例(25.00%),NR 2例(50.00%)。染色體核型良好的CR率高于染色體核型不良者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.800,P=0.028)。

2.2 不良反應(yīng)

25例均發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性(100.00%,25/25),其余Ⅲ～Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)主要包括感染(60.00%,15/25)、胃腸道反應(yīng)(8.00%,2/25)(表1)。WBC計(jì)數(shù)恢復(fù)時(shí)間為12～25 d,PLT恢復(fù)時(shí)間為10～20 d。

表1 25例患者主要不良反應(yīng)[n(%)]

2.3 隨訪結(jié)果

所有患者隨訪至2015年3月,其中5例(20.00%,5/25)存活,20例(80.00%,20/25)死亡,中位生存時(shí)間為8.48個(gè)月(2.60～24.15個(gè)月)。生存率曲線見(jiàn)圖1。

圖1 25例患者生存率曲線圖

3 討論

AML是臨床常見(jiàn)惡性血液病,其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高[7]。隨著治療手段的進(jìn)步和化療藥物的發(fā)展,60歲以下AML患者的預(yù)后已得到較大改善,但仍有部分難治患者的CR率很低,且無(wú)法避免復(fù)發(fā)死亡的結(jié)局。AML難治或復(fù)發(fā)的根本原因是白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物耐受,而這種耐受與其生物學(xué)特性密切相關(guān)。目前,很多研究[8-9]發(fā)現(xiàn)DNA甲基化在AML的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用,這為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑用于AML治療奠定了理論基礎(chǔ)。

地西他濱是目前已知作用最強(qiáng)的特異性DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑[10]。與常規(guī)化療通過(guò)細(xì)胞毒性效應(yīng)發(fā)揮抗腫瘤的作用不同,地西他濱是通過(guò)去甲基化作用,激活抑癌基因使其重新表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗腫瘤作用。此外,去甲基化藥物可大幅度增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)T淋巴細(xì)胞殺傷的敏感性。地西他濱通過(guò)誘導(dǎo)免疫激活分子的表達(dá),促進(jìn)白血病細(xì)胞重要腫瘤抗原的表達(dá),從而增強(qiáng)機(jī)體腫瘤免疫的機(jī)能[11]。2004年地西他濱的首次Ⅰ期臨床試驗(yàn)證實(shí),15 mg/m2劑量應(yīng)用10 d,其治療反應(yīng)率可達(dá)65%,且不良反應(yīng)可耐受。隨后關(guān)于地西他濱在白血病治療方面的研究逐步開展,如Cashen等[12]Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示,地西他濱單藥治療55例老年AML患者5 d,緩解率達(dá)25%。高蘇等[4]采用地西他濱單藥治療9例MDS和7例AML患者,20 mg/m2劑量治療3～5 d后,CR 9例,PR 2例,NR 5例,ORR為68.8%。

HAG方案是臨床常用的治療AML的化療方案,粒細(xì)胞集落刺激因子可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入增殖周期,顯著增強(qiáng)白血病細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。研究[13]表明,HAG方案治療難治性AML的療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案,具有較高的有效率。本研究采用地西他濱聯(lián)合HAG化療方案治療25例復(fù)發(fā)/難治性AML,1個(gè)療程后CR率為56.00%,低于賈韜等[14]報(bào)道的60.00%,但ORR為88.00%,高于其報(bào)道。骨髓抑制和感染為地西他濱的主要不良反應(yīng),感染中以肺部感染為主,本組25例患者,均發(fā)生Ⅲ～Ⅳ級(jí)骨髓抑制及不同程度感染,其中10例為肺部感染,與楊華等[15]報(bào)道一致。隨訪結(jié)果表明,中位生存期為8.48個(gè)月,生存期最長(zhǎng)的1例至隨訪結(jié)束仍存活。

綜上所述,地西他濱聯(lián)合HAG方案治療復(fù)發(fā)/難治性AML,緩解率較高,除血液毒性外的嚴(yán)重并發(fā)癥較少。

[1] 郭曉玲.復(fù)發(fā)/難治性急性髓系白血病的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展[J].臨床薈萃,2014,29(10):1108-1114.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì).急性髓系白血病(復(fù)發(fā)難治性)中國(guó)診療指南(2011年版)[J].中華血液學(xué)雜志,2011,32(12):887-888.

[3] Lübbert M,Suciu S,Baila L,etal.Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate-or high-riskmyelodysplastic syndrome(MDS)ineligible for intensive chemotherapy:final results of the randomized phase III study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDSStudy Group[J].J Clin Oncol,2011,29(15):1987-1996.

[4] 高蘇,胡曉慧,仇惠英,等.地西他濱單藥五天方案治療復(fù)雜核型骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病療效觀察[J].中華血液學(xué)雜志,2013,34(6):542-543.

[5] 陳猛,張麗,潘峻,等.復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病診療進(jìn)展[J].白血病·淋巴瘤,2013,22(9):524-527.

[6] Nishino M,Jackman DM,Hatabu H,etal.New response evaluation criteria in solid tumors(RECIST)guidelines for advanced non-small cell lung cancer:comparison with original RECIST and impact on assessment of tumor response to targeted therapy[J].AJR Am J Roentgenol,2010,195(3):221-228.

[7] 周宏偉,古永建,王志紅,等.地西他濱單藥或聯(lián)合低劑量化療治療老年急性髓系白血病醫(yī)院內(nèi)感染的臨床分析[J].中華老年多器官疾病雜志,2013,12(10):729-732.

[8] Dinner SN,Giles FJ,Altman JK.New strategies for relapsed acute myeloid leukemia:fertile ground for translational research[J].Curr Opin Hematol,2014,21(2):79-86.

[9] 高峰,李艷,劉巍,等.急性髓系白血病E-cadherin 基因表達(dá)和CpG島甲基化狀態(tài)的研究[J].中華血液學(xué)雜志,2006,27(1):25-27.

[10] Ritchie EK,Feldman EJ,Christos PJ,etal.Decitabine in patients with newly diagnosed and relapsed acute myeloid leukemia[J].Leuk Lymphoma,2013,54(9):2003-2007.

[11] Wang LX,Mei ZY,Zhou JH,etal.Low dose decitabine treatment induces CD80 expression in cancer cells and stimulates tumor specific cytotoxic T lymphocyte responses[J].PloS One,2013,8(5):62924.

[12] Cashen AF,Schiller GJ,O′Donnell MR,etal.Municenter,phaseⅡstudy of decitabine for the first-line treatment of older patients with acute myeloid leukemia[J].J Clin Oncol,2010,28(4):556-561.

[13] 管俊,姜揚(yáng)文,孫愛(ài)紅,等.地西他濱聯(lián)合半量預(yù)激方案對(duì)老年急性髓性白血病及高危骨髓增生異常綜合征的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2014,8(21):3897-3900.

[14] 賈韜,劉惠杰,陳澤,等.HAG預(yù)激方案誘導(dǎo)緩解治療難治性急性髓系白血病療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2014,23(18):1997-1998.

[15] 楊華,朱海燕,姜孟孟,等.地西他濱治療骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的臨床觀察[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志,2013,21(1):121-125.

Clinical Observation of Decitabine Combined with HAG Protocol in the Treatment of Patients with Recurrent/Refractory AML

ZhangZhixue,XiaoNiuming.

DepartmentofHematology,Ji′anCentralHospital,Ji′an343000,China

ObjectiveTo explore the safety and short-and long-term efficacy of decitabine combined with HAG protocol(homoharringtonine+cytarabine+Granulocyte colony stimulating factor)in the treatment of patients with recurrent/refractory acute myeloid leukemia(AML).Methods A total of 25 recurrent/refractory AML patients from January 2011 to March 2014 were selected and all treated with decitabine combined with HAG protocol.Clinical efficacy and adverse responses were evaluated and long-term efficacy was observed after 1-cycle treatment.Results Of the 25 patients,14 were complete remission(CR),8 partial remission(PR),and 3 with non-remission(NR), the CR rate was evidently higher in patients with good karyotype than those with poor karyotype(P<0.05).Severe adverse responses mainly included hemorrhagic toxicity(100%),infection(60.00%)and gastrointestinal responses(8.00%).The follow up was ended in March 2015,and the results showed that 5(20.00%)patients survived and 20(80.00%)died,with median overall survival time being 8.48 months.Conclusion Decitabine combined with HAG protocol has higher remission rate and lower rate of severe adverse responses in patients with recurrent/refractory AML,which deserves to be widely used in clinic.

Decitabine;HAG chemotherapeutic protocol;Recurrent/refractory acute myeloid leukemia;Complication;Survival time

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1705.R.20150526.0958.001.html

10.3969/j.issn.1674-2257.2015.03.013

中國(guó)高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項(xiàng)資金(No:11520572)

R733.71

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