神經(jīng)康復(fù)學(xué)科研究進展*

余敏 周一心 陸靜玨 詹青*

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院 上海 200137）

神經(jīng)系統(tǒng)疾病多伴有不同程度的功能障礙，包括運動功能障礙、感覺功能障礙、情感認(rèn)知障礙、言語和語言障礙、吞咽障礙、排泄障礙及心肺功能障礙等，神經(jīng)康復(fù)學(xué)是專門研究神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致障礙的預(yù)防、評定和康復(fù)的學(xué)科。腦功能的康復(fù)理論與實踐研究證明，通過康復(fù)治療可以觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）改變，CNS殘留部分有巨大代償能力，通過運動訓(xùn)練，不僅能恢復(fù)功能，而且在腦的相應(yīng)部位也會發(fā)生相應(yīng)的形態(tài)結(jié)構(gòu)性改變[1-2]，早期康復(fù)可治療腦損傷后神經(jīng)變性和促進神經(jīng)運動恢復(fù)[3]。自從20世紀(jì)以來，神經(jīng)康復(fù)學(xué)在整個神經(jīng)科學(xué)和臨床康復(fù)醫(yī)學(xué)大發(fā)展的背景下，已逐漸發(fā)展成臨床康復(fù)醫(yī)學(xué)最重要的亞專業(yè)，取得了突破性的發(fā)展。

1 神經(jīng)康復(fù)機制研究

神經(jīng)的可塑性和大腦功能重組是神經(jīng)損傷后功能恢復(fù)的基礎(chǔ)，是近20年來神經(jīng)生物學(xué)研究發(fā)展的重要領(lǐng)域。研究表明，成年大腦終生都具有重塑和功能重組的能力，經(jīng)過訓(xùn)練和改變外界環(huán)境，通過鄰近代償、軸突芽生、突觸功能重建、神經(jīng)干細(xì)胞激活、神經(jīng)生物活性因子釋放及潛伏通路啟用、網(wǎng)絡(luò)重建[4]等可使功能得到恢復(fù)。

1.1 突觸功能重建與神經(jīng)可塑性

有研究表明，技巧訓(xùn)練后大鼠的相應(yīng)皮層運動功能代表區(qū)有明顯擴大，同時在前肢運動代表區(qū)的第V層神經(jīng)細(xì)胞中突觸大量增加[5]，說明技巧訓(xùn)練可影響腦皮層功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，認(rèn)為這種皮質(zhì)水平聯(lián)接的突觸重塑與長時程增強和長時程抑制有關(guān)[6]。有研究比較轉(zhuǎn)棒和單純踏車對腦缺血大鼠突觸發(fā)生的不同影響，發(fā)現(xiàn)兩組突觸小泡蛋白均有表達(dá)，且表達(dá)強度無明顯區(qū)別，但前者丘腦核團的表達(dá)明顯早于后者，提示不同運動方式對腦缺血后丘腦突觸發(fā)生有不同影響。大量初級和次級神經(jīng)元的死亡產(chǎn)生去神經(jīng)支配的區(qū)域，刺激未受損神經(jīng)元在相鄰或遠(yuǎn)離梗死區(qū)的皮質(zhì)和皮質(zhì)下區(qū)域萌發(fā)、建立新的突觸聯(lián)系[7]，反映了突觸的可塑性，在大腦受到損傷后，突觸可在數(shù)量、形態(tài)和效能上發(fā)生適應(yīng)性改變，重新恢復(fù)聯(lián)系及功能，在腦功能重建中起重要作用。

1.2 神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)生物活性因子與神經(jīng)可塑性

神經(jīng)干細(xì)胞是一類能自我更新，具有分化成神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的潛能，可參與修復(fù)缺損的神經(jīng)功能。目前，國內(nèi)外實驗室已成功將胚胎新皮質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)干細(xì)胞植入皮質(zhì)損傷動物腦內(nèi)，移植細(xì)胞也可與大腦組織形成一定的連接，實驗動物行為功能可明顯改善[8-9]。但是，臨床腦卒中患者外源性神經(jīng)干細(xì)胞移植尚未見有成功報道。此外，還有研究表明神經(jīng)營養(yǎng)因子如神經(jīng)生長因子（NGF）可以促進神經(jīng)再生，并對神經(jīng)再生的早、中、晚期均有較為明顯的血管形成作用[10]，顯著降低Caspase-3的表達(dá)與抑制神經(jīng)元凋亡[11]，對腦梗死大鼠具有明顯的神經(jīng)保護作用。另外，通過規(guī)范化的康復(fù)訓(xùn)練還可使腦梗死患者血清中腦源性營養(yǎng)因子（brain-derived nutrition factor，BDNF）含量增加，表明腦組織中BDNF表達(dá)增強，BDNF能充分發(fā)揮刺激和促進神經(jīng)細(xì)胞生長和分化作用，促進受損神經(jīng)元修復(fù)，從而使神經(jīng)功能得到恢復(fù)[12]。

1.3 豐富康復(fù)訓(xùn)練與神經(jīng)可塑性

有實驗證明，將實驗性腦梗死大鼠置于豐富多彩及群居環(huán)境中，可促使神經(jīng)元再生及神經(jīng)元形態(tài)和結(jié)構(gòu)改變，包括神經(jīng)元樹突變長、樹突狀分支增加、密度增大、樹突棘數(shù)目增多、軸突增多、突觸及突觸小結(jié)變大、新突觸連接形成增加及突觸囊泡聚集密度增強等[13-14]。將豐富環(huán)境和一般康復(fù)訓(xùn)練相結(jié)合進行豐富的康復(fù)訓(xùn)練，可使大腦達(dá)到最佳的功能恢復(fù)。腦缺血損傷后，未受損運動皮質(zhì)有樹突分支的輕微增加，若給予豐富康復(fù)訓(xùn)練（豐富環(huán)境和技巧性取食訓(xùn)練），其損傷對側(cè)半球的神經(jīng)元基底部的樹突分支生長可明顯增加，包括樹突全長、分支節(jié)段的平均數(shù)和樹突分支的復(fù)雜性[7]，不同的康復(fù)手段可以產(chǎn)生不同的效果[15]，增加力量訓(xùn)練并不能誘導(dǎo)腦組織重塑，必須配合技巧訓(xùn)練。研究顯示，簡單運動方式（如跑籠）僅可促進腦血管生成[16]，而復(fù)雜技巧訓(xùn)練（如轉(zhuǎn)棒和雜技）可增加腦皮層突觸數(shù)量[17]。在研究豐富環(huán)境、社交以及物理運動對腦缺血大鼠的共同效果時，單純?nèi)壕咏M比獨居跑籠綜合組的行為改善好，豐富康復(fù)訓(xùn)練組（包括豐富環(huán)境、社交和運動訓(xùn)練）的行為改善最顯著，提示社交因素的影響大于簡單運動，而當(dāng)環(huán)境、社交和運動因素相結(jié)合時，行為改善最明顯[18]。

1.4 功能性成像技術(shù)對腦功能重塑的研究

通過神經(jīng)功能成像技術(shù)，包括正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（PET）、功能磁共振成像（fMRI）、經(jīng)顱磁刺激（TMS）、腦磁圖（MEG）、腦電圖（EEG）等，可觀察在功能恢復(fù)過程中各功能代表區(qū)激活的變化和康復(fù)訓(xùn)練在其中所起的作用，證實腦功能的可塑性。有研究用fMRI觀察不同時期腦梗死患者腦功能激活區(qū)的變化，結(jié)果顯示康復(fù)治療前治療組和對照組運動誘發(fā)的激活區(qū)域主要在健側(cè)皮質(zhì)，而在治療后則主要在患側(cè)皮質(zhì)，說明康復(fù)訓(xùn)練對腦功能重塑的影響[19-21]。采用TMS和MEG研究發(fā)現(xiàn)，半球梗死后有連續(xù)運動輸出形成功能性重建。急性缺血性神經(jīng)功能缺失癥狀，通過皮質(zhì)內(nèi)聯(lián)系，對同一半球未損傷區(qū)的興奮性有調(diào)節(jié)作用，可橫向聯(lián)系纖維調(diào)節(jié)非受累半球[22]。此外，誘發(fā)電位和非線形腦電圖技術(shù)使我們有可能分析毫秒級的大腦電活動及潛在的網(wǎng)絡(luò)連接。Gao等[23]采用多通道腦電圖及相關(guān)分析技術(shù)研究輕度枕葉腦卒中伴偏盲患者的大腦網(wǎng)絡(luò)中斷與重新組合特點以及視覺障礙與皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)連接方式之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，研究組患者的大腦網(wǎng)絡(luò)連接改善表現(xiàn)為新鏈接方式形成。補償鏈接多發(fā)自于梗死旁區(qū)域，并且連接到額葉皮質(zhì)、中央皮質(zhì)及頂葉皮質(zhì)。損傷側(cè)到對側(cè)大腦間新連接的程度與視覺丟失范圍有明顯關(guān)聯(lián)，說明連接增多可能是腦卒中偏盲的自發(fā)恢復(fù)機制，也是潛在網(wǎng)絡(luò)連接的有效性。

2 神經(jīng)康復(fù)評定與治療

2.1 神經(jīng)康復(fù)評定

近年來，對神經(jīng)康復(fù)評定方法進行了逐步改進，從單純的身體水平評定發(fā)展為身體－活動－參與3個水平的評定，從以國際殘損、殘疾、殘障分類（ICDH）為指導(dǎo)的康復(fù)評定方法發(fā)展到以國際功能、殘疾和健康分類（ICF）為指導(dǎo)的康復(fù)評定方法[24]。其專業(yè)評定方法中既包含了運動、言語、認(rèn)知、心理等方面的量表評估，又包含了腦電、肌電、誘發(fā)電位等神經(jīng)電生理儀器的評估，神經(jīng)電生理檢測技術(shù)已成為神經(jīng)康復(fù)評定治療中的重要部分。有文獻報道，腦電圖可探測腦卒中患者運動康復(fù)的主動參與，在患者的運動康復(fù)訓(xùn)練過程中起到了在線監(jiān)測評估的作用[25]。而表面肌電圖作為一種客觀量化的評估手段及多樣化的分析方法，可很好的評估患者的肌肉功能、激活時間和肌肉協(xié)調(diào)性，同時也可有目的地指導(dǎo)康復(fù)目標(biāo)的制定和康復(fù)效果的評價，直觀量化表現(xiàn)出肌肉功能的變化情況[26]。因此，神經(jīng)電生理技術(shù)在神經(jīng)康復(fù)評價及治療中具有很廣闊的臨床應(yīng)用前景。

2.2 神經(jīng)康復(fù)治療

2.2.1 神經(jīng)康復(fù)治療原則與管理

在正確掌握康復(fù)醫(yī)療適應(yīng)證前提下，早期康復(fù)一般主張在病情穩(wěn)定后24~48 h開始，同時強調(diào)二級預(yù)防加康復(fù)和主動性康復(fù)，更重視在不同階段采用不同康復(fù)方法和程序，強調(diào)康復(fù)程序、綜合性康復(fù)、全面康復(fù)的新思路，并開展多學(xué)科、多專業(yè)協(xié)作，組織化醫(yī)療管理，建立三級康復(fù)網(wǎng)絡(luò)[27]。

2.2.2 新興的康復(fù)治療方法

神經(jīng)康復(fù)治療包括運動、感覺、認(rèn)知、情感心理等多方面，其中運動療法已有較多的有效新技術(shù)，如運動再學(xué)習(xí)技術(shù)、運動想象療法、生物反饋療法、部分減重平板運動療法、水中/姿勢減重運動療法、強制性使用運動療法等，近年還出現(xiàn)一些新興的康復(fù)治療方法，如無創(chuàng)性腦刺激[經(jīng)顱直流電刺激（tDCS）、經(jīng)顱重復(fù)磁刺激（rTMS）]，基于虛擬現(xiàn)實康復(fù)（VRBR）、生物治療和藥物制劑等[28]均已有初步研究，可能應(yīng)用于未來的康復(fù)干預(yù)治療。Yang等[29]用tDCS刺激治療腦卒中后吞咽困難患者，結(jié)果所有患者的吞咽困難都得到改善，PET掃描顯示患者治療前、后大腦代謝有顯著區(qū)別，提示tDCS能增強腦卒中后患者吞咽困難的療效。有學(xué)者對rTMS治療帕金森病的隨機對照試驗文獻進行了薈萃分析，發(fā)現(xiàn)rTMS能顯著改善患者運動功能障礙，但存在中等程度異質(zhì)性，通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，頻率是引起異質(zhì)性的原因，高頻rTMS療效顯著優(yōu)于低頻，但并不意味著頻率越高療效越好[30]。目前，有關(guān)tDCS和rTMS合適的治療強度與治療持續(xù)時間仍需進一步研究。VRBR是通過計算機進行交互模擬，使參與者感覺置身于現(xiàn)實的物體與事件中，其關(guān)鍵特征是身臨其境和支配控制。VRBR模擬的現(xiàn)實社會活動比標(biāo)準(zhǔn)康復(fù)能提供更多的接近現(xiàn)實的活動任務(wù)，通過即刻的反饋促進運動學(xué)習(xí)。Corbetta等[31]對VRBR治療腦卒中患者功能改善的有效性進行了系統(tǒng)回顧及薈萃分析，結(jié)果顯示腦卒中后在指定的康復(fù)時間內(nèi)，VRBR比標(biāo)準(zhǔn)康復(fù)在改善步行速度、平衡和運動方面更有效。VRBR可增加患者參加康復(fù)的積極性，且不增加不良事件的發(fā)生率，對患者是安全的，但VRBR最合適的頻率、強度、時間和類型目前尚不明確。

2.2.3 中西醫(yī)結(jié)合康復(fù)治療

石學(xué)敏院士創(chuàng)立了“醒腦開竅”針刺法治療腦卒中及“針刺手法量學(xué)”理論，充分發(fā)揮中醫(yī)針灸、推拿、藥物、洗浴、氣功等療法的獨特優(yōu)勢，為康復(fù)醫(yī)學(xué)指出了一條具有中國特色的中西結(jié)合道路[32-33]。吳俊賢等[34]和王艷杰等[35]分別用常規(guī)針刺和皮膚淺刺外關(guān)穴配內(nèi)關(guān)穴和外關(guān)穴配陽陵泉穴，發(fā)現(xiàn)兩組穴位皮膚淺刺和常規(guī)針刺均能激活雙側(cè)腦功能區(qū)，但對腦區(qū)的激活有一定差異。黃泳等[36-37]研究發(fā)現(xiàn)陽陵泉皮膚淺刺可治療運動障礙，深刺可治療平衡障礙。李季等[38]采用針刺結(jié)合言語康復(fù)訓(xùn)練治療腦卒中后構(gòu)音障礙，顯示針刺結(jié)合言語康復(fù)訓(xùn)練的綜合治療方法安全有效，對腦卒中后構(gòu)音障礙的臨床療效優(yōu)于單純針刺或單純言語康復(fù)訓(xùn)練。由此可見，將中醫(yī)人體特定穴位作為關(guān)鍵點通過手法刺激也可激活腦相應(yīng)區(qū)域產(chǎn)生效應(yīng)，不僅豐富了針灸治療內(nèi)涵，又與西醫(yī)康復(fù)理論有機融合，推動了針灸在腦損傷康復(fù)治療中的應(yīng)用和發(fā)展。

3 未來研究方向

近年來，國際神經(jīng)康復(fù)研究熱點仍主要集中在神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性和大腦功能重組，尤其是分子層面的研究、隨意運動的調(diào)控機制、痙攣機制及系統(tǒng)處理、神經(jīng)生長因子和神經(jīng)干細(xì)胞等。同時，基因和神經(jīng)功能重塑的關(guān)聯(lián)[39]、腦卒中康復(fù)機器人、神經(jīng)康復(fù)中的運動控制、電生理技術(shù)應(yīng)用等領(lǐng)域的研究，也受到高度重視[40]。

3.1 康復(fù)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究

3.1.1 功能障礙動物模型

目前，對人類腦卒中后的功能障礙仍缺乏相應(yīng)的動物模型，比如用于研究康復(fù)治療效果的失語模型。現(xiàn)在能夠明確的是康復(fù)過程受到多種因素影響，而可供研究的動物模型很少，這對未來康復(fù)研究也是持續(xù)存在的挑戰(zhàn)。

3.1.2 康復(fù)治療的介入時機、持續(xù)時間和強度與預(yù)后的相關(guān)性

國外已有腦卒中后極早期與早期臨床康復(fù)的多中心II期臨床研究，患者隨機接受常規(guī)治療或早期干預(yù)康復(fù)治療（VEM），VEM組患者在腦卒中24 h內(nèi)盡快進行肢體活動康復(fù)，持續(xù)14 d或直至出院，結(jié)果顯示兩組間的死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，患者摔倒、早期惡化及疲勞發(fā)生率也類似，但VEM組患者恢復(fù)行走速度較常規(guī)治療組更快，顯示出VEM與良好的功能預(yù)后獨立相關(guān)，但仍有待于完成III期臨床試驗[41-42]。一項系統(tǒng)綜述亦指出，目前治療劑量和腦卒中運動功能改善之間是否呈線性相關(guān)仍未明確，需進一步前瞻性研究證實[43]。此外，生物標(biāo)志物的研究進展或可有助于預(yù)測和監(jiān)測患者對于治療的評價[44]。

3.2 探索中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)康復(fù)之路

雖然有前輩的成功經(jīng)驗，但不同病種中西醫(yī)治療技術(shù)結(jié)合的最佳組合方案以及治療機制仍需進一步研究探索。此外，中西醫(yī)結(jié)合的標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化建設(shè)剛剛起步，需要根據(jù)中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合療法的技術(shù)特點，經(jīng)過深入科學(xué)研究，借鑒現(xiàn)代科學(xué)評估理論和方法，在中西醫(yī)結(jié)合臨床病證、優(yōu)勢互補思維指導(dǎo)下，建立起“中西醫(yī)結(jié)合神經(jīng)康復(fù)臨床診療標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范”，以更好地指導(dǎo)和規(guī)范中西醫(yī)結(jié)合的臨床治療與科學(xué)研究。

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