兒童抽動(dòng)癥病因及治療研究進(jìn)展

兒童抽動(dòng)癥病因及治療研究進(jìn)展

張燕，邱秀娟

(濟(jì)寧市第二人民醫(yī)院，山東濟(jì)寧272049)

摘要：兒童抽動(dòng)癥(TS)是一種以慢性、多發(fā)性運(yùn)動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)為特征的神經(jīng)精神疾病，并伴有強(qiáng)迫多動(dòng)等行為和情緒障礙。多種因素可誘發(fā)該病，例如神經(jīng)生化水平失衡、免疫應(yīng)答過(guò)度、遺傳基因異常、心理壓抑等內(nèi)部因素，此外，環(huán)境壓力等外部因素也可能引起TS發(fā)病。針對(duì)不同的病因，近年來(lái)已發(fā)展出多樣化的治療方法。除傳統(tǒng)的藥物治療外，免疫調(diào)節(jié)治療、刺激療法等在臨床應(yīng)用中也取得了一定的療效。針對(duì)患兒的個(gè)體情況，心理行為療法也逐漸發(fā)展起來(lái)，成為一種輔助性的治療手段。

關(guān)鍵詞：兒童抽動(dòng)癥；精神障礙；病因；藥物療法；心理治療

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.42.044

中圖分類號(hào)：R748文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：(2015-02-10)

兒童抽動(dòng)癥(TS)是一種以慢性、多發(fā)性運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)為特征的神經(jīng)性精神疾病，伴有強(qiáng)迫多動(dòng)等行為和情緒障礙[1]。TS常見(jiàn)于10歲以內(nèi)的兒童，男性多于女性。該病的臨床表現(xiàn)可分為運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)、發(fā)聲抽動(dòng)和感覺(jué)抽動(dòng)。在日常生活中，患兒往往出現(xiàn)注意力不集中，常有強(qiáng)迫行為，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)情緒暴躁或孤獨(dú)少語(yǔ)、學(xué)習(xí)困難等情況。本文對(duì)近年來(lái)TS的病因和治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1TS的病因

1.1神經(jīng)生化因素TS的發(fā)生與中樞神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素(NE)及氨基酸等的失衡有關(guān)。隆紅艷等[2]研究發(fā)現(xiàn)，TS大鼠紋狀體、大腦皮層、海馬部位的多巴胺功能亢進(jìn)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT含量明顯增加，推測(cè)可能與TS發(fā)病有關(guān)。此外，TS大鼠腦組織NE水平升高而血漿NE水平降低，提示發(fā)生TS時(shí)中樞NE水平升高的同時(shí)存在外周NE水平降低的現(xiàn)象，因此NE代謝失衡可能是導(dǎo)致TS發(fā)病的原因。研究證實(shí)，TS的發(fā)生可能與患兒體內(nèi)抑制性氨基酸不足及興奮性氨基酸過(guò)量有關(guān)。Tinaz等[3]研究發(fā)現(xiàn)，TS患者γ-氨基丁酸(GABA)的β振幅較大，可能參與了運(yùn)動(dòng)感覺(jué)失調(diào)，從而造成抽搐的發(fā)生。此外，腎上腺素能受體抑制劑(可樂(lè)寧等)治療TS有效，提示腎上腺素在TS的發(fā)病中也可能具有一定作用。

1.2免疫因素研究證實(shí)，TS的發(fā)生與免疫系統(tǒng)對(duì)病原體(如A型鏈球菌)的免疫應(yīng)答過(guò)度活躍有關(guān)[4]。感染A型鏈球菌后，機(jī)體產(chǎn)生鏈球菌抗體，通過(guò)分子模擬機(jī)制發(fā)生交叉反應(yīng)，與宿主基底神經(jīng)節(jié)上的抗原表位發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致出現(xiàn)一系列由神經(jīng)元抗體介導(dǎo)的異常行為[5]。而血清中抗基底神經(jīng)節(jié)抗體增多可能與抽動(dòng)癥患兒的精神障礙有關(guān)[6]，間接表明自身免疫應(yīng)答異常與TS的發(fā)生有關(guān)，但此結(jié)論還需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

1.3遺傳因素通過(guò)對(duì)TS患者及家族成員的研究發(fā)現(xiàn)，短暫性抽動(dòng)具有家族聚集性，同一家族中抽動(dòng)障礙的發(fā)生率約為40%～50%，提示TS可能與遺傳因素有關(guān)[1]。TS的遺傳傾向表現(xiàn)為常染色體不完全顯性遺傳或多基因遺傳，且存在性別差異，但遺傳機(jī)制和方式尚未明確。Prontera等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在一個(gè)患有抽動(dòng)癥的意大利家族中，遺傳基因缺失的序列中包含DPP6基因的第一個(gè)外顯子，而DPP6基因主要用于指導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中膜蛋白的合成，并與自閉癥的發(fā)病有關(guān)，提示抽動(dòng)癥的發(fā)生與遺傳基因間存在分子關(guān)聯(lián)，為進(jìn)一步研究TS提供了方向。

1.4微量元素失衡因素研究表明，TS患兒血鉛濃度升高，排鉛治療能夠減輕抽動(dòng)癥狀。鉛暴露對(duì)腦、骨髓、肺、肝細(xì)胞的影響較其他臟器細(xì)胞尤為明顯。鉛首要沉積并損害大腦皮質(zhì)的額前區(qū)、海馬回和小腦，而丘腦基底神經(jīng)核、海馬回、額葉皮層、肢體運(yùn)動(dòng)中樞是TS的主要病變部位，因此高血鉛可能是TS發(fā)病的危險(xiǎn)因素[8]。牟文鳳等[9]研究發(fā)現(xiàn)，注意缺陷和行為障礙的患兒血鋅濃度降低。缺鋅會(huì)導(dǎo)致DNA和RNA聚合酶等含鋅酶的缺乏，使神經(jīng)細(xì)胞中DNA和RNA等含量減少，影響細(xì)胞分裂增殖，最終導(dǎo)致神經(jīng)末梢發(fā)育不良，影響神經(jīng)信息傳遞。缺鋅還可導(dǎo)致NE合成增多，使患兒興奮、活動(dòng)增多。

1.5圍生期異常因素母親孕期受刺激或情緒不穩(wěn)定可導(dǎo)致TS發(fā)病。出生時(shí)胎兒出現(xiàn)窒息、吸入羊水、難產(chǎn)等情況時(shí)，TS的發(fā)生率高于健康兒童[10]。懷孕前3個(gè)月被認(rèn)為是胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，母親出現(xiàn)先兆流產(chǎn)、情緒緊張、受到驚嚇、營(yíng)養(yǎng)不良等均可影響胎兒的大腦發(fā)育，導(dǎo)致腦與基底神經(jīng)節(jié)及其皮質(zhì)、丘腦和中腦的聯(lián)系通路障礙，產(chǎn)生行為運(yùn)動(dòng)改變與杏仁核紋狀體通路障礙。

1.6心理和環(huán)境因素早期研究表明，TS與患者的心理狀況密切相關(guān)。患兒的個(gè)人愿望被壓抑或出現(xiàn)強(qiáng)烈抵抗情緒時(shí)就會(huì)出現(xiàn)抽動(dòng)癥狀，并且?guī)缀跛谢純河龅骄駢毫r(shí)抽動(dòng)癥狀都會(huì)加重。家庭因素是導(dǎo)致TS發(fā)病的高危因素。大多數(shù)患兒存在父母家教過(guò)嚴(yán)和偏離常態(tài)的干涉管制教育，刺激兒童出現(xiàn)焦慮、緊張、恐懼，患兒大都承受了較大的心理壓力。此外，有抽動(dòng)障礙的兒童日常生活中會(huì)伴有明顯的行為問(wèn)題，男孩多傾向于易沖動(dòng)和多動(dòng)，女孩則傾向于焦慮和自卑?？傊榫w憂傷、激動(dòng)、驚嚇過(guò)度、緊張等心理因素的刺激均可能導(dǎo)致TS發(fā)病。

2TS的治療方法

2.1藥物治療

2.1.1多巴胺受體阻滯劑多巴胺受體阻滯劑氟哌啶醇是治療兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥尤其是中重度TS的經(jīng)典藥物，其藥效可靠，但不良反應(yīng)較多，可出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)、過(guò)度疲勞、記憶障礙、人格改變、遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)過(guò)多障礙等。 氟哌啶醇可與抗膽堿藥物安坦合用，以減輕錐體外系不良反應(yīng)。其他多巴胺受體阻滯劑如泰必利、氟奮乃靜、利培酮、哌迷清等也可用于TS的治療，效果較氟哌啶醇弱。但臨床研究表明，使用泰必利與心理干預(yù)療法相結(jié)合能夠達(dá)到與氟哌啶醇相同的療效，且明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率[11]。

2.1.2α2受體激動(dòng)劑可樂(lè)定為臨床常用的α2受體激動(dòng)劑，可作為臨床常規(guī)治療藥物，尤其對(duì)于伴有行為問(wèn)題的患兒可作為首選藥物。常用劑型有口服片劑和透皮貼劑，其中透皮貼劑使用簡(jiǎn)單，患者順應(yīng)性和依從性好，不良反應(yīng)少。

2.1.3單胺能拮抗劑 臨床常用的單胺能拮抗劑主要包括利培酮、奧氮平。James等[12]研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平治療多發(fā)性運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)和發(fā)聲抽動(dòng)患兒后，抽動(dòng)癥狀明顯改善，注意缺陷、多動(dòng)障礙也顯著減輕。

2.1.4其他藥物托吡酯為新型抗癲癇類藥物，有學(xué)者嘗試將其作為小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥的治療藥物。Joseph等[13]研究發(fā)現(xiàn)，托吡酯可明顯改善TS患兒癥狀，不良反應(yīng)無(wú)明顯差異。但托吡酯治療TS的作用機(jī)制尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為托吡酯可能是通過(guò)抑制多巴胺與受體的結(jié)合，減少血清中興奮性氨基酸的釋放，從而發(fā)揮治療TS的作用。

阿立哌唑與多巴胺D2、D3受體及5-HT1A、5-HT2A受體有很高的親和力，已有研究表明阿立哌唑治療TS有效。左乙拉西坦是一種不良反應(yīng)發(fā)生率較低的抗抽動(dòng)藥物，其作用于GABA受體及甘氨酸受體，具有抑制性調(diào)節(jié)的作用。但另一方面，左乙拉西坦在臨床上常作為癲癇的附加藥物，其治療TS的療效還需要進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2.2免疫調(diào)節(jié)治療對(duì)于藥物治療療效不佳的患兒，可選擇使用皮質(zhì)激素、血漿交換或注射免疫球蛋白等方式進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。對(duì)于鏈球菌DNA檢查陽(yáng)性的患兒，還需結(jié)合青霉素和阿奇霉素等抗生素聯(lián)合治療[14]。另有研究發(fā)現(xiàn)扁桃體切除術(shù)也可能是治療TS的有效方法。

2.3心理行為療法心理行為療法作為藥物治療的輔助手段，與藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠緩解患者的心理壓力，對(duì)其焦慮、多動(dòng)、強(qiáng)迫等進(jìn)行疏導(dǎo)和安慰。

2.3.1精神控制訓(xùn)練Resse等[15]采用情緒控制訓(xùn)練法治療18位抽動(dòng)癥患者，發(fā)現(xiàn)患者的抽搐程度明顯降低，抽搐導(dǎo)致的并發(fā)癥明顯減少，認(rèn)為該方法是一種可行性高且順應(yīng)性強(qiáng)的方法，尤其對(duì)年齡稍大、認(rèn)知成熟的患兒效果更好。

2.3.2習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練習(xí)慣反轉(zhuǎn)訓(xùn)練是指導(dǎo)患兒在意識(shí)到抽動(dòng)動(dòng)作即將發(fā)生時(shí)，主動(dòng)用學(xué)會(huì)用競(jìng)爭(zhēng)動(dòng)作抑制抽動(dòng)。盡管該訓(xùn)練的作用機(jī)理尚不明確，但由于抵抗抽動(dòng)的肌肉拮抗作用，能使得習(xí)慣性的抽動(dòng)被抵抗行為所取代，并起到了與抽動(dòng)相仿的作用，使患兒感到舒適并能夠緩解心理壓力。

2.3.3自我催眠自我催眠用于治療TS已有多年的歷史，目的在于轉(zhuǎn)移患兒的注意力。近年研究發(fā)現(xiàn)，采用觀看自我催眠錄像方法進(jìn)行治療后，患兒能夠通過(guò)自我控制改善或減輕癥狀，抽搐頻率降低，且表現(xiàn)出良好的狀態(tài)[16,17]。由此推斷，觀看催眠錄像轉(zhuǎn)移注意力可能在未來(lái)成為治療TS的一種有效手段。

2.4獎(jiǎng)勵(lì)療法通過(guò)獎(jiǎng)勵(lì)，使患兒能夠通過(guò)自主抑制抽搐來(lái)延長(zhǎng)抽搐的間歇時(shí)間，加強(qiáng)自我抑制抽搐的能力。Deanna等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在短期(6個(gè)月)內(nèi)發(fā)作的患兒，自我抑制抽搐的能力很強(qiáng)，立即給予患兒意料之外的獎(jiǎng)勵(lì)，能夠使抑制抽搐的成功率更高。Aarthi等[19]認(rèn)為，獎(jiǎng)勵(lì)能夠增強(qiáng)兒童、青少年甚至成人的自我抑制行為的執(zhí)行力，為TS患兒獎(jiǎng)勵(lì)療法提出了依據(jù)。

2.5刺激療法刺激療法是一種依賴仿生刺激治療TS的非藥物療法。仿生刺激主要依賴電流及磁場(chǎng)。深部腦刺激是通過(guò)對(duì)蒼白球及丘腦進(jìn)行電刺激，干擾神經(jīng)回路，從而抑制抽動(dòng)，此方法的作用機(jī)制為抑制多巴胺的釋放。已有研究證明應(yīng)用深部腦刺激的方法治療TS患兒后，患兒表現(xiàn)出顯著有效的減弱抽搐效果，且無(wú)明顯的不良反應(yīng)。經(jīng)顱磁作用是利用電磁極產(chǎn)生的磁場(chǎng)與大腦相近的原理，使神經(jīng)組織產(chǎn)生電流，從而刺激有關(guān)區(qū)域。臨床報(bào)道反復(fù)經(jīng)顱刺激可以降低TS患兒的抽動(dòng)頻率，且無(wú)明顯不良反應(yīng)[20]。

綜上所述，TS的發(fā)病原因是多方面的，既有遺傳因素、生理因素導(dǎo)致的精神神經(jīng)異常，又有免疫、環(huán)境因素和心理因素的協(xié)同影響。TS的治療以藥物為主，隨著研究深入和技術(shù)發(fā)展，免疫療法、刺激療法和心理行為療法也發(fā)揮出一定治療作用。在未來(lái)的研究中，應(yīng)深入研究新療法的可行性，選擇療效確切、不良反應(yīng)小的藥物，并根據(jù)患兒的病因，進(jìn)行個(gè)性化治療。

參考文獻(xiàn)：

[1] 戚擁軍,趙曉忠,國(guó)春玲.兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥的研究[J].中外醫(yī)療,2013,32(30):197-198.

[2] 隆紅艷,張驃,談瑄忠. 靜安口服液對(duì)小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥模型大鼠腦內(nèi)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體分布的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(21):181-183.

[3] Tinaz BA, Belluscio M, Malone P, et al. Role of the sensorimotor cortex in tourette syndrome using multimodal imaging[J]. Hum Brain Mapp, 2014,5(15):10.

[4] Martino D, Zis P, Buttiglione M. The role of immune mechanisms in Tourette syndrome[J]. Brain Res, 2014,5(15):14.

[5] Davide M, Flavia C, Maura B, et al. The relationship between group a streptococcal infections and Tourette syndrome: a study on a large service-based cohort[J]. Dev Med Child Neurol, 2011,53(10):951-957.

[6] Pearlman DM, Vora HS, Marquis BG, et al. Anti-basal ganglia antibodies in primary obsessive-compulsive disorder: systematic review and meta-analysis[J]. Br J Psychiatry, 2014,205(1):8-16.

[7] PV Prontera, Napolioni V, Ottaviani V, et al. DPP6 gene disruption in a family with gilles de la tourette syndrome[J]. Neurogenetics, 2014,15(4):237-242.

[8] 齊越,魏小維.多發(fā)性抽動(dòng)癥發(fā)病相關(guān)因素的研究進(jìn)展[J].中國(guó)兒童保健雜志,2013,21(6):618-619.

[9] 牟文鳳,宋金蓮,丁偉.注意缺陷多動(dòng)障礙兒童體內(nèi)鉛、鋅、鐵含量的檢測(cè)分析[J].中國(guó)兒童保健雜志,2013,21(1):106-108.

[10] 孫鵬. 棗莊市兒童抽動(dòng)癥發(fā)病情況調(diào)查及影響因素分析[J].山東醫(yī)藥,2011,51(43):67-68.

[11] Cristiano T, Claudia S, Giorgio R, et al. Emerging treatment strategies in Tourette syndrome: what′s in the pipeline[J]. Int Rev Neurobiol, 2013,112(6):445-480.

[12] James TM, Robert S, Susanna C, et al. Effectiveness and tolerability of open label olanzapine in children and adolescents with Tourette syndrome[J]. J Child Adolesc Psychopharmacol, 2008,18(5):501-508.

[13] Joseph J, Joohi JS, Lawrence WB. A randomised, double-blind, placebo-controlled study of topiramate in the treatment of Tourette syndrome[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010,81(1):70-73.

[14] Macerollo A, Martino D. Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS): an evolving concept[J]. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY), 2013,9(25):3.

[15] Reese HE, Vallejo Z, Rasmussen J, et al. Mindfulness-based stress reduction for Tourette syndrome and chronic tic disorder: a pilot study[J]. J Psychosom Res, 2015,78(3):293-298.

[16]Jeffrey EL, Susan KK. Nonpharmacological treatment of tics in Tourette syndrome adding videotape training to self-hypnosis[J]. J Dev Behav Pediatr, 2010,31(6):498-504.

[17] Brandt VC, Lynn MT, Obst M, et al. Visual feedback of own tics increases tic frequency in patients with Tourette′s syndrome[J]. Cogn Neurosci, 2015,6(1): 1-7.

[18] Deanna JG, Jonathan K, Amy RV, et al. Reward enhances tic suppression in children within months of tic disorder onset[J]. Dev Cogn Neurosci, 2015,11(10):65-74.

[19] Aarthi P, Charles FG, Sarah JO, et al. Developmental changes in brain function underlying the influence of reward processing on inhibitory control[J]. Dev Cogn Neurosci, 2011,1(4):517-529.

[20] Nitish K, Netravathi M, Pramod KP. Therapeutic applications of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in movement disorders: a review[J]. Parkinsonism Relat Disord, 2014,20(7):695-707.