腫瘤放射治療中輻射增敏劑的應(yīng)用進(jìn)展

冉晨曦，何人可，湯小玲，郭忠(西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730030)

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腫瘤放射治療中輻射增敏劑的應(yīng)用進(jìn)展

冉晨曦，何人可，湯小玲，郭忠(西北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730030)

摘要：腫瘤放射治療中輻射增敏劑的作用機(jī)制主要包括改變腫瘤微環(huán)境、清除自由基和電子、細(xì)胞周期同步化、抑制DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和生物還原作用。目前臨床應(yīng)用的常規(guī)輻射增敏劑有硝基咪唑類(lèi)化合物、環(huán)氧化酶-2抑制劑、鉑類(lèi)、天熱藥物，為減輕不良反應(yīng)，采用小劑量多次照射或與解毒藥物并用或局部用藥等。新型輻射增敏劑有納米粒、核仁素的特異性核酸適配體AS1411、STAT3反義寡核苷酸，他們作為放療增敏劑能在腫瘤組織內(nèi)被動(dòng)靶向地聚集，進(jìn)而達(dá)到殺死腫瘤的目的。近年來(lái)，尋找更高效輻射增敏劑的重點(diǎn)放在能影響某些還原酶的藥物，設(shè)法進(jìn)一步加重腫瘤乏氧狀態(tài)，并且使提升細(xì)胞放射抗性的蛋白表達(dá)量下降，從而發(fā)揮細(xì)胞毒作用。

關(guān)鍵詞：腫瘤；放射治療；輻射增敏劑

放療是治療惡性腫瘤的常規(guī)手段，其原理在于利用不同劑量的射線對(duì)腫瘤進(jìn)行照射，進(jìn)而抑制和消滅癌細(xì)胞。放療可單獨(dú)應(yīng)用，亦可伴隨其他醫(yī)療手段共同應(yīng)用。放療只對(duì)某些輻射敏感性較高的腫瘤有較好的療效，而對(duì)于臨床上大部分腫瘤不敏感[1]。因此，在放療治療過(guò)程中，需要利用其他各種輔助手段來(lái)降低某些腫瘤對(duì)輻射的抵抗能力，提高其輻射敏感性[2]。輻射增敏劑是近幾年在腫瘤臨床研究這一板塊中較為活躍的“新大陸”。由于耐低氧細(xì)胞的存在，通常輻射治療不能完全清除癌細(xì)胞。為了增加乏氧細(xì)胞對(duì)放射的敏感性，研究者曾進(jìn)行了很多努力和嘗試，比如加大放療的劑量、使用乏氧細(xì)胞增敏劑、放療和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用等[3]。輻射增敏劑是用來(lái)提高腫瘤中乏氧細(xì)胞對(duì)放療的敏感性，提高放射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷率、增強(qiáng)放療效果的藥物。其機(jī)制主要包括改變腫瘤微環(huán)境、清除自由基和電子、細(xì)胞周期同步化、抑制DNA損傷修復(fù)、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和生物還原作用[4]?，F(xiàn)將近年來(lái)臨床常用的腫瘤放療中輻射增敏劑的應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1常規(guī)輻射增敏劑

1.1硝基咪唑類(lèi)化合物硝基咪唑類(lèi)是一類(lèi)具有親電子活性結(jié)構(gòu)的硝基芳烴化合物，該結(jié)構(gòu)能參與乏氧細(xì)胞的生物還原代謝[5]。江曼等[6]發(fā)現(xiàn)該類(lèi)化合物可將放射線對(duì)腫瘤乏氧細(xì)胞DNA的損傷固定，抑制其DNA的損傷修復(fù)，從而提高腫瘤乏氧細(xì)胞對(duì)輻射的敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，2-硝基咪唑衍生物如米索硝唑(MISO)在臨床前試驗(yàn)中對(duì)腫瘤有較好的放射增敏作用。研究[7]發(fā)現(xiàn)，MISO的輻射增敏強(qiáng)度一方面取決于硝基位置，因側(cè)鏈與細(xì)胞毒性和溶解度有關(guān)，主要通過(guò)與輻射產(chǎn)生的游離基交互反應(yīng)使細(xì)胞敏化；另一方面取決于能安全耐受的藥量。如今，MISO在10多個(gè)國(guó)家臨床試用，結(jié)果表明對(duì)某些腫瘤的增敏效果是肯定的。為了減輕不良反應(yīng)，采用小劑量多次照射或與解毒藥物并用或局部用藥等。

近年來(lái)，一類(lèi)新的2-硝基咪唑類(lèi)衍生物TX-1887合成了，這類(lèi)化合物通過(guò)抑制血管生成因子如VEGF、bFGF、IL-8和MMP-9表達(dá)即抗血管生成、抗轉(zhuǎn)移和免疫增強(qiáng)從而起到腫瘤放療的增敏作用[8]。

1.2環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑COX是前列腺素合成途徑中的關(guān)鍵酶，能催化花生四烯酸(AA)合成前列腺素(PGs)。COX有COX-1和COX-2兩種亞型。COX-2是一種誘導(dǎo)型酶，在正常生理狀態(tài)下幾乎不表達(dá)或甚少表達(dá)，而在細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、促癌劑、缺氧、炎癥介質(zhì)等的刺激下，COX-2可誘導(dǎo)性地表達(dá)增加。董濟(jì)民等[9]發(fā)現(xiàn)，COX-2有促進(jìn)腫瘤發(fā)生及細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，并可抑制免疫和細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤的血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤中COX-2和其產(chǎn)物PGs可使腫瘤對(duì)放射或化療藥物產(chǎn)生抵抗。選擇性COX-2抑制劑能抑制COX-2的催化活性，顯著降低細(xì)胞內(nèi)PGE2水平，抑制新生血管生成，增加腫瘤氧合狀態(tài)，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)射線的敏感性。

1.3鉑類(lèi)包括順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。這些藥物現(xiàn)已證實(shí)可增強(qiáng)射線的細(xì)胞殺傷力。錢(qián)宇等[10]發(fā)現(xiàn)，其機(jī)制包括輻射誘導(dǎo)的自由基促進(jìn)有毒鉑中間體的形成、抑制DNA修復(fù)、輻射導(dǎo)致細(xì)胞對(duì)鉑的吸收增強(qiáng)和細(xì)胞周期阻滯等。鉑類(lèi)藥物在細(xì)胞內(nèi)形成DNA蛋白質(zhì)交聯(lián)，在DNA中形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，細(xì)胞通過(guò)修復(fù)這些交聯(lián)使DNA鏈斷裂。當(dāng)鉑類(lèi)藥物聯(lián)合放療則會(huì)增加致死性DNA雙鏈斷裂[11]。

順鉑是一種傳統(tǒng)抗癌藥物，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，其抗腫瘤活性強(qiáng)，還能增強(qiáng)某些腫瘤的輻射效應(yīng)。齊忠志等[12]發(fā)現(xiàn)，順鉑對(duì)人膠質(zhì)瘤SH-44細(xì)胞具有殺傷及放射增敏作用。機(jī)制可能是加強(qiáng)射線對(duì)腫瘤細(xì)胞的誘導(dǎo)凋亡效應(yīng)，增加其殺傷腫瘤作用。細(xì)胞放射敏感性在一定程度上取決于促進(jìn)凋亡和抑制凋亡間的相互作用，凋亡反應(yīng)增加同時(shí)伴有細(xì)胞放射敏感性的增高，凋亡的細(xì)胞具有更高放射敏感性。

1.4天然藥物中醫(yī)藥學(xué)歷史悠久，博大精深，活血化瘀中藥放射增敏劑的開(kāi)發(fā)已成為抗癌藥物的中藥組成部分。如今，隨著抗癌藥物的開(kāi)發(fā)已將活血化瘀類(lèi)中藥列入其中，大量實(shí)驗(yàn)證明活血化瘀中藥可改善腫瘤乏氧情況，具有放射增敏作用。且有療效佳、毒性低、使用方便等優(yōu)勢(shì)。

姜黃素是從姜科植物的根莖中提取出的一種酚類(lèi)色素，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤和降血脂等多種作用，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[13]、抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲[14]并能逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥、增強(qiáng)放、化療敏感性[15]。吳宏等[16]探討了姜黃素對(duì)胃癌細(xì)胞株SGC-7901放療敏感性的影響，發(fā)現(xiàn)低劑量姜黃素可顯著提高胃癌細(xì)胞株SGC-7901的放療敏感性，作用機(jī)制是姜黃素對(duì)胃癌細(xì)胞的周期分布有明顯影響，具有G2/M期阻滯作用。提示姜黃素對(duì)胃癌細(xì)胞株SGC-7901的放療增敏作用可能與其能促進(jìn)細(xì)胞的G1/S期向G2/M期轉(zhuǎn)換相關(guān)。

2新型輻射增敏劑

2.1納米粒隨著科技的發(fā)展，納米技術(shù)不僅在物理界取得了進(jìn)步，而且逐漸涉入到醫(yī)學(xué)界，現(xiàn)在越來(lái)越多的醫(yī)學(xué)研究涉及到納米，如輻射增敏。廖云志等[17]發(fā)現(xiàn)，銀納米粒具有明顯的病毒復(fù)制抑制作用，抗病毒效果明顯，它能產(chǎn)生毒性作用，造成對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA的損傷，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。其機(jī)制在于破壞腫瘤細(xì)胞線粒體的呼吸作用，從而終止ATP合成。

近期科學(xué)家還發(fā)明了一種以黃金為基礎(chǔ)的納米粒(簡(jiǎn)稱(chēng)金納米粒)作為放療增敏劑，其能在腫瘤組織內(nèi)被動(dòng)靶向地聚集，進(jìn)而達(dá)到殺死腫瘤的目的[18]。

2.2核仁素的特異性核酸適配體AS1411核仁素是核仁中含量最豐富的磷酸化蛋白，具有多種生物學(xué)功能：調(diào)控核酸體的合成與成熟，參與細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、胞質(zhì)分裂、染色質(zhì)復(fù)制、核仁的發(fā)生等[19,20]。AS1411可與腫瘤細(xì)胞表面的核仁素特異性結(jié)合。李東梅等[21]發(fā)現(xiàn)，AS1411預(yù)處理不影響由輻射引起的細(xì)胞周期阻滯，但能促進(jìn)輻射誘導(dǎo)的Hela細(xì)胞凋亡率的增長(zhǎng)。AS1411通過(guò)阻止由輻射引起的DNA損傷修復(fù)及誘發(fā)細(xì)胞凋亡增加Hela細(xì)胞的輻射敏感性。

2.3STAT3反義寡核苷酸STAT3是一種存在于細(xì)胞質(zhì)與酪氨酸磷酸化信號(hào)通道相耦聯(lián)的具有關(guān)鍵作用的雙功能蛋白，調(diào)節(jié)下游多個(gè)靶基因表達(dá)，在多種腫瘤細(xì)胞和組織中均有高表達(dá)和活化[22～27]。祝寶讓等[28]發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)阻斷STAT3信號(hào)通路后，腫瘤細(xì)胞表面的促凋亡分子Fas表達(dá)升高以及逆轉(zhuǎn)腫瘤的免疫抑制微環(huán)境及抑制微血管形成等因素的參與，加上電離輻射本身對(duì)生物大分子的損傷和液體系列功能基因改變的聯(lián)合作用，使腫瘤細(xì)胞的輻射敏感性增加，有利于在較低的輻射劑量下殺死更多腫瘤細(xì)胞。因而，靶向阻斷STAT3信號(hào)通路在輻射增敏領(lǐng)域有較好的前景。

總之，最近幾年輻射增敏的研究越來(lái)越多，在其提高腫瘤放療敏感性、增強(qiáng)放療效果的同時(shí)，也存在一些問(wèn)題，主要的問(wèn)題體現(xiàn)在輻射藥物持續(xù)時(shí)間、毒性、劑量等方面。相信隨著科技的進(jìn)步，將會(huì)研發(fā)出更加完美的輻射增敏劑。

參考文獻(xiàn)：

[1] Tian J， Zhao H， Nolley R， et al. Darinaparsin：solid tumor hypoxic cytotoxin and radiosensitizer[J]. Clin Cancer Res， 2012，18(12)：3366-3376.

[2] Schaedel U， Lochmann ER， Laskowski W. Cysteine incorporation and radio-protection in Saccharomyces[J]. Nature， 1966，211(5047)：431-432.

[3] Borchiellini D， Etienne-Grimaldi MC， Thariat J， et al. The impact of pharmacogenetics on radiation therapy outcomes in cancer patients. A focus on DNA damage response genes[J]. Cancer Treat Rev， 2012，27(2)：95-98.

[4] 胡麗娜，倪瑾，蔡建明.輻射防護(hù)劑和輻射增敏劑的研究進(jìn)展[J].中國(guó)輻射衛(wèi)生，2010，19(3)：381-383.

[5] 付艷艷，李肖燕，孫志偉，等.2-(苯并涯啶酮)-乙基咪唑酸酯探針對(duì)熒光和質(zhì)譜的雙增敏作用[J].分析化學(xué)研究報(bào)告，2010，38(1)：8-12.

[6] 江曼，錢(qián)曉萍，劉寶瑞.惡性腫瘤放射增敏劑研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2014，22(1)：226-228.

[7] Nishimura Y， Nakagawa K， Takeda K， et al. Phase Ⅰ/Ⅱtrial of sequential chemoradiotherapy using a novel hypoxic cell radiosensitizer，doranidazole(PR-350)，in patients with locally advanced non-small-cell lung cancer(WJTOG-0002)[J]. Int J Radiat Oncol Biol phys， 2007，69(3)：786-792.

[8] Miyake K， Shinada M， Nishioka M， et al. The novel hypoxic cell radiosensitizer，TX-1887 has antitumor activity through suppression of angiogenesis and inhibits liver metastasis on xenograft model of pancreatic cancer [J]. Cancer Lett， 2008，272(2)：325-335.

[9] 董濟(jì)民.腫瘤放療增敏研究進(jìn)展[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2011，40(4)：493-500.

[10] 錢(qián)宇，馬建芬，曹博強(qiáng)，等.放療增敏劑相關(guān)研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2013，53(48)：79-82.

[11] Ahmad S. Platinum-DNA interactions and subsequent cellular processes controlling sensitivity to anticancer platinum complexes [J]. Chem Biodivers， 2010，7(3)：543-566.

[12] 齊忠志，陳健.順鉑對(duì)鼠膠質(zhì)瘤SHG-44細(xì)胞的增殖抑制和輻射增敏作用[J].吉林醫(yī)學(xué)，2012，33(14)：2918-2920.

[13] Yang CW， Chang CL， Lee HC， et al. Curcumin induces the apoptosis of human monocytic leukemia THP-1 cells via the activation of JNK/ERK pathways [J]. BMC Complement Altern Med， 2012，12(22)：1186-1472.

[14] Gradisar H， Keber MM， Pristovsek P， et al. MD-2 as the target of curcumin in the inhibition of response to LPS [J]. J Leukoc Biol， 2007，82(4)：968-974.

[15] Shi HS， Gao X， Li D， et al. A systemic administration of liposomal curcumin inhibits radiation pneumonitis and sensitizes lung carcinoma to radiation [J]. Int J Nanomedicine， 2012，(7)：2601-2611.

[16] 吳宏，閆國(guó)誠(chéng)，王雙全，等.姜黃素對(duì)胃癌細(xì)胞放療增敏作用的研究[J].陜西醫(yī)學(xué)雜志，2014，43(2)：137-139.

[17] 廖元志.腫瘤放療增敏研究進(jìn)展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2012，8(4)：185-187.

[18] Song K， Xu P， Meng YD， et al. Systematic Study of enhanced cytotoxicity effects of gold-based nanoparticles in targeted cancer radiotherapy [J]. LISSA, 2009，9(10)：33-35.

[19] Dam DH， Lee JH， Sisco PN， et al. Direct observation of nanoparticle cancer cell nucleus interactions [J]. ACS Nano， 2012，6(4)：3318-3326.

[20] 賀欣，宋娜玲，孟愛(ài)民.穿梭蛋白核仁素的多種生物學(xué)功能[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(13)：1961-1964.

[21] 李冬梅，洪承皎，張保國(guó).AS1411輻射增敏機(jī)理的研究[J].輻射研究與輻射工藝學(xué)報(bào)，2014，31(4)：1-5.

[22] Verma NK， Davies AM， Long A， et al. STAT3 knockdown by siRNA induces apoptosis in human cutaneous T-cell lymphoma line Hut78 via downregulation of Bcl-Xl[J]. Cell Mol Biol Lett， 2010，15(2)：342-355.

[23] Lirdprapamongkol K， Sakurai H， Abdelhamed S， et al. Chrysin overcomes TRAIL resistance of cancer cells through Mcl-1 downregulation by inhibiting STAT3 phosphorylation[J]. Int J Oncol， 2013，43(1)：329-337.

[24] Zhao J， Lin W， Cao Z， et al. Total alkaloids of Rubus aleaefolius Poir inhibit the STAT3siganaling pathway leading to suppression of proliferation and cell cycle arrest in a mouse model of hepatocellular carcinoma[J]. Oncol Rep， 2013，30(3):1309-1314.

[25] Pu HH， Duan J， Wang Y， et al. Thymic stromal lymphopoietin promotes the proliferation of human.rophoblastsvia phosphorylated STAT3 mediated c-Myc upregulation[J]. Placenta， 2012，33(5)：387-391.

[26] Niu G， Wright KL， Ma Y， et al. Rolr of stst3 in regulating p53 expression and function[J]. Mol Cell Biol， 2005，25(17)：7432-7440.

[27] Carbajo-Pescador S， Ordonez R， Benet M， et al. Inhibition of VEGF expression through blockade of Hiflα and STAT3 signalling mediates the anti-angiogenic effect of melatonin in HepG2 liver cancer cells[J]. Br J Cancer， 2013，109(1)：83-91.

[28] 祝寶讓?zhuān)瑮钗渫?，李靜，等.STAT3反義寡核苷酸對(duì)肺腺癌裸鼠移植瘤輻射增敏的研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7(24)：11495-11499.

(收稿日期：2014-10-20)

通信作者：郭忠

基金項(xiàng)目：甘肅省自然科學(xué)研究基金項(xiàng)目(1208RJZA246)；西北民族大學(xué)2014年國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201410742057)；西北民族大學(xué)2014年本科生科研創(chuàng)新項(xiàng)目(URIP14280)。

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1002-266X(2015)03-0086-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.035