非酒精性脂肪肝患者并發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)分析

于帥，王斌，杜娜，劉營，王顏剛(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島 266003)

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非酒精性脂肪肝患者并發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)分析

于帥，王斌，杜娜，劉營，王顏剛(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島 266003)

摘要：目的分析非酒精性脂肪性肝(NAFLD)患者并發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。方法通過計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase和 Web of Science數(shù)據(jù)庫中NAFLD和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)關(guān)系的隊(duì)列研究相關(guān)的文獻(xiàn)。采用Stata12.0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用RR及其95%CI表示，對NAFLD和2型糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果納入11篇隊(duì)列研究，其中前瞻性研究6篇(73 205例)，回顧性研究5篇(39 975例)。11篇研究中共有113 322例參加者、5 776例2型糖尿病。在2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上，NAFLD患者比非NAFLD患者高2倍(RR=2.05，95%CI為1.63～2.57，P<0.001)。輕度NAFLD和重度NAFLD患者的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)分別為1.57(95%CI為1.08～2.30，P>0.01)和2.92(95%CI為1.69～5.09，P<0.001)。結(jié)論 NAFLD并發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較大。

關(guān)鍵詞：非酒精性脂肪性肝；2型糖尿?。籑eta分析

非酒精性脂肪性肝(NAFLD)近年來發(fā)病率明顯上升[1]。NAFLD包括一系列的病理狀態(tài)，從單純性脂肪變性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和非酒精性肝硬化[2,3]。2型糖尿病的患病率和發(fā)病率近年明顯升高，研究[4]表明，2型糖尿病的高發(fā)病率很大程度上歸因于肥胖[4]。近來研究[2]發(fā)現(xiàn)，NAFLD可能是2型糖尿病的潛在危險(xiǎn)因素。目前，NAFLD患者并發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)大小還沒有明確。本研究主要通過Meta分析的方法探討NAFLD患者并發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索方法通過計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Embase和 Web of Science數(shù)據(jù)庫中關(guān)于NAFLD和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)關(guān)系的隊(duì)列研究相關(guān)的文獻(xiàn)。同時(shí)檢索美國糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)和歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD)2012和2013年的會(huì)議摘要。搜索時(shí)間從建庫至2014年2月20日，沒有語言限制。檢索式如下：(nonalcoholic fatty liver or fatty liver or nonalcoholic steatohepatitis or NASH or Non-alcoholic Fatty Liver Disease or NAFLD) AND (cohort or longitudinal or prospective or follow-up) AND (diabetes mellitus or diabetes). 對特定雜志、發(fā)表評論或文章的參考文獻(xiàn)書進(jìn)行手工檢索，以補(bǔ)充電子搜索。去除重復(fù)的引用后，由審查小組的兩名成員閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步篩選。這個(gè)過程中刪除了明顯不相關(guān)的文章如社論、病例報(bào)告、綜述和治療方法的文章。對初步納入的文章獲取全文后進(jìn)行全文評估，按入選標(biāo)準(zhǔn)確定是否納入本Meta分析。任何分歧都通過審查小組成員的討論獲得解決。

1.2文獻(xiàn)入選與剔除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：①前瞻性或回顧性隊(duì)列研究；②評價(jià)超聲診斷的NAFLD對2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的影響；③結(jié)果為2型糖尿病并至少隨訪3 a；④2型糖尿病根據(jù)美國國家糖尿病資料組標(biāo)準(zhǔn)、世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)、全國性的指導(dǎo)方針或指定的地方標(biāo)準(zhǔn)，通過口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、空腹血漿葡萄糖濃度測定或兩者同時(shí)測定來確診；⑤文獻(xiàn)報(bào)道了發(fā)生2型糖尿病相對危險(xiǎn)度(RR)或危險(xiǎn)比(HR)和95%可信區(qū)間(95%CI)，或其他足夠的數(shù)據(jù)來估算這些數(shù)據(jù)。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①病例對照和橫斷面研究。②沒有可利用的數(shù)據(jù)或低質(zhì)量的研究。③對于來自同一個(gè)隊(duì)列研究的多篇文獻(xiàn)，只納入有最長隨訪數(shù)據(jù)的文章。

1.3數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評估由兩名評價(jià)人員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，有分歧時(shí)由第三名評價(jià)人員裁定。采用標(biāo)準(zhǔn)化格式提取以下數(shù)據(jù)：第一作者、出版年份、國家、研究設(shè)計(jì)、基線特征、隨訪時(shí)間、參加人數(shù)、發(fā)生2型糖尿病的事件、分析中使用的調(diào)整以及調(diào)整的RR和95%可信區(qū)間(CI)。必要時(shí)聯(lián)系作者，以獲得更多的數(shù)據(jù)。納入研究的質(zhì)量評估使用Cochrane非隨機(jī)研究方法工作組推薦的紐卡斯?fàn)栦滋A量化標(biāo)準(zhǔn)(Newcastle Ottawa scale，NOS)。這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)給每項(xiàng)研究最高9星的評價(jià)：4星用以評價(jià)選擇隊(duì)列研究參與者的適當(dāng)性，2星用以評價(jià)隊(duì)列研究參與者基于設(shè)計(jì)和分析的可比性，3星用以評價(jià)研究結(jié)果的合理性。根據(jù)NOS標(biāo)準(zhǔn)，對Meta分析納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行三個(gè)研究方面的評估：隊(duì)列研究參與者的選擇、隊(duì)列研究參與者的可比性、研究結(jié)果的確定。研究質(zhì)量分為：優(yōu)秀(7～9星)、良好(4～6星)、未達(dá)標(biāo)(0～3星)。只有質(zhì)量為優(yōu)秀或良好的研究最終納入Meta分析。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Stata12.0統(tǒng)計(jì)軟件。通過合并的RR及95%CI評估NAFLD患者患2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的大小。使用I2評價(jià)合并研究的異質(zhì)性。當(dāng)I2>50%時(shí)，潛在的異質(zhì)性來源將通過Meta回歸分析進(jìn)行探討。潛在的發(fā)表偏倚使用漏斗圖檢查評估，不對稱的圖形提示可能存在發(fā)表偏倚。使用Egger線性回歸測試評估漏斗圖的不對稱性。使用修補(bǔ)法模擬那些可能從文獻(xiàn)中丟失的數(shù)據(jù)，估算添加這些丟失的數(shù)據(jù)后的合并RR。標(biāo)準(zhǔn)的RR和修補(bǔ)法的RR一致提示不存在明顯偏倚。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢索到1 065篇摘要和兩項(xiàng)額外的研究，閱讀摘要后首先排除1 049篇文章，然后通過閱讀全文對剩余的18篇文章進(jìn)行詳細(xì)評估[5～22]。閱讀全文后，進(jìn)一步排除7篇文章[16～22]，最終11篇隊(duì)列研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)并納入Meta分析[5～15]，其中前瞻性研究6篇(73 205例)，回顧性研究5篇(39 975例)。11篇研究中共有113 322例參加者、5 776例2型糖尿病[5～15]。研究[5～15]參加者分別為12 375、25 232、1 161、3 189、5 372、1 842、840、13 218、7 849、3 811、38 291例，2型糖尿病分別為99、2 108、5、109、234、242、82、234、435、203、2 025例。有6項(xiàng)研究來自韓國，4項(xiàng)研究來自日本，1項(xiàng)研究來自法國。隨訪時(shí)間為3～10 a。有8項(xiàng)研究校正了年齡，8項(xiàng)研究校正了糖尿病家族史，7項(xiàng)研究校正了血脂異常，8項(xiàng)研究校正了血壓，8項(xiàng)研究校正了體質(zhì)量指數(shù)，6項(xiàng)研究校正了飲酒，5項(xiàng)研究了校正體力活動(dòng)，6項(xiàng)研究了校正吸煙，3項(xiàng)研究校正了肝酶。根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，7項(xiàng)研究[5,6,9,10,12,14,15]為優(yōu)秀,4項(xiàng)研究[7,8,11,13]為良好。

2.2NAFLD并發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)在2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上，超聲診斷NAFLD患者比非NAFLD患者高2倍(RR=2.05，95%CI為1.63～2.57，P<0.001，I2= 73.8%)。輕度NAFLD和重度NAFLD患者的2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)分別為1.57(95%CI1.08～2.30，P=0.018)和2.92(95%CI為1.69～5.09，P<0.001)。納入Meta分析的11篇研究存在明顯的異質(zhì)性(I2=73.8%)。Meta回歸分析只確定了異質(zhì)性的一種可能來源：是否校正過血壓狀態(tài)(P=0.004)。在亞組分析中，按照研究質(zhì)量、參與人數(shù)、校正血壓、校正2型糖尿病家族史、校正肝酶分層后異質(zhì)性明顯下降。亞組分析中優(yōu)秀品質(zhì)的研究(I2= 0)、校正2型糖尿病家族史的研究(I2=0)、校正肝酶的研究(I2=0)沒有異質(zhì)性。漏斗圖的形狀沒有顯示明顯的不對稱。此外，Egger測試P=0.15，為漏斗圖的對稱提供了統(tǒng)計(jì)證據(jù)。本研究不存在明顯的發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

3討論

研究表明，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)均能預(yù)測糖尿病的發(fā)展。NAFLD被認(rèn)為是引起肝細(xì)胞肝癌(HCC)和心血管疾病的原因。實(shí)際上，NAFLD與2型糖尿病有共同的危險(xiǎn)因素，如肥胖、維生素D缺乏，并且NAFLD與內(nèi)分泌疾病有密切聯(lián)系[2, 23]。糖尿病和NAFLD的關(guān)聯(lián)可以通過多種機(jī)制(胰島素抵抗、遺傳因素、肝臟炎癥和氧化應(yīng)激)來解釋。AFLD對2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的不利影響引起了內(nèi)分泌學(xué)家、心臟病學(xué)家、肝臟病學(xué)家的特別關(guān)注[2]。為了綜合評估NAFLD對2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的影響，我們進(jìn)行了該項(xiàng)隊(duì)列研究Meta分析。結(jié)果11項(xiàng)隊(duì)列研究共113 322例參與者納入Meta分析[5～15]。合并的結(jié)果表明，在2型糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上，NAFLD患者比非NAFLD患者要高2倍；此外，重度NAFLD患者比非NAFLD患者要高接近3倍。亞組分析進(jìn)一步確定了NAFLD和2型糖尿病之間關(guān)聯(lián)的可靠性。因此，NAFLD是2型糖尿病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，獨(dú)立于其他危險(xiǎn)因素如體質(zhì)量指數(shù)、血脂異常、吸煙、糖尿病家族史以及肝酶異常。

納入Meta分析的11篇研究存在明顯異質(zhì)性(I2= 73.8%)。雖然使用了Meta回歸分析，也僅確定了調(diào)整過的血壓狀態(tài)為異質(zhì)性的可能來源。在亞組分析中由調(diào)整過的血壓狀態(tài)產(chǎn)生的異質(zhì)性明顯降低，這進(jìn)一步證明了Meta回歸分析的結(jié)果。此外，亞組分析中優(yōu)秀質(zhì)量的研究、校正2型糖尿病家族史的研究、校正肝酶的研究沒有異質(zhì)性。在以上提到的三個(gè)亞組分析中不存在異質(zhì)性也是Meta分析中異質(zhì)性的可能來源。而且，在沒有異質(zhì)性時(shí)合并的風(fēng)險(xiǎn)評估仍然有意義，這加強(qiáng)了NAFLD與2型糖尿病之間的關(guān)聯(lián)。

有文獻(xiàn)報(bào)道，NAFLD患者可以通過飲食習(xí)慣或生活方式干預(yù)來預(yù)防或延緩2型糖尿病的發(fā)生。對于不接受飲食或生活方式干預(yù)的患者，使用藥物干預(yù)可改善組織疾病的活動(dòng)，并降低2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)。目前，缺乏對生活方式或藥物干預(yù)可以預(yù)防或延緩2型糖尿病發(fā)病的有力證據(jù)。迫切需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，來確定干預(yù)措施對NAFLD患者并發(fā)2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的影響。

本研究存在一定局限。首先，缺乏個(gè)體層面的數(shù)據(jù)。雖然我們確定了異質(zhì)性的幾種可能來源，但調(diào)整后的風(fēng)險(xiǎn)評估中的變量跨越不同的研究，異質(zhì)性的主要來源還沒有確定。個(gè)體層面的Meta分析可能有助于為NAFLD對2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的不利影響提供更準(zhǔn)確的評估。其次，納入Meta分析的多數(shù)隊(duì)列研究在亞洲國家完成，只有一個(gè)隊(duì)列研究來自西方國家。Meta分析的結(jié)果可能不能推廣到其他種群，應(yīng)注意歸納不同種族的調(diào)查結(jié)果。今后需更大的，尤其是來自西方國家的隊(duì)列研究，進(jìn)一步評估在白人人群中NAFLD對2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的影響。最后，觀察性研究的Meta分析存在固有偏倚的局限。觀察性研究的局限性包括殘余混雜因素的問題，如在隨訪過程中新發(fā)的NAFLD患者，如果問題延伸到觀察性研究的Meta分析中，會(huì)導(dǎo)致一些可能的偏差。

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(收稿日期：2014-08-20)

通信作者：王顏剛

中圖分類號(hào)：R587.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2015)03-0050-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.03.019