改善記憶肽研究進展

趙謀明， 趙甜甜， 蘇國萬

（1.華南理工大學輕工與食品學院，廣東廣州 510640；2.廣東省食品綠色加工與營養(yǎng)調(diào)控研發(fā)中心，廣東廣州 511400）

改善記憶肽研究進展

趙謀明， 趙甜甜， 蘇國萬

（1.華南理工大學輕工與食品學院，廣東廣州 510640；2.廣東省食品綠色加工與營養(yǎng)調(diào)控研發(fā)中心，廣東廣州 511400）

記憶力的下降甚至退化與人體健康狀況、大腦生理老化、大腦創(chuàng)傷以及病理性變化等有著密切的關(guān)系。除此之外，經(jīng)濟社會飛速發(fā)展所帶來的壓力也會導致不同年齡階層的人出現(xiàn)記憶紊亂，從而影響其正常生活。目前針對因生理性老化或疾病而導致記憶退化改善的理論研究已有許多，但缺乏可用于各年齡段人群并可日常食用的改善記憶藥物或保健品的研究和開發(fā)。肽類物質(zhì)，不僅對維持腦細胞的代謝，保持大腦的各種正常運動具有重要貢獻，而且具有原料來源廣泛，制備工藝簡單，穩(wěn)定性強等優(yōu)點。介紹了與改善記憶力有關(guān)的肽類物質(zhì)及其制備方法，并對記憶改善的靶點和功效評價手段進行了概述。已有研究表明，以蛋白為原料制備的改善記憶肽具有提高動物學習記憶能力，改善腦組織、神經(jīng)細胞病理狀態(tài)的功能。該方面研究可為改善記憶肽促進兒童智力的開發(fā)，延緩成年人記憶力的減退，以及為阿爾茨海默?。ɡ夏臧V呆）患者研制臨床營養(yǎng)保健食品提供理論基礎(chǔ)。

改善記憶；肽；制備方法；記憶靶點；評價手段

高速發(fā)展的現(xiàn)代社會，帶來了經(jīng)濟騰飛和生活便利，同時，也產(chǎn)生了許多新的問題。例如，壓力、亞健康狀態(tài)等。而由壓力引起的焦慮、抑郁、失眠等狀態(tài)均會對人們的大腦造成一定的損傷，最直接的結(jié)果便是頭痛、記憶力下降等癥狀的產(chǎn)生。此外，人類機體的自然老化、大腦創(chuàng)傷以及大腦退行性疾病同樣也會造成記憶退化。研究表明，記憶的下降或退化與大腦海馬區(qū)病變、神經(jīng)遞質(zhì)減少以及突觸病變等有關(guān)。此外，發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）的氧化應激和炎癥損傷會隨著年齡的增加而增加，從而導致許多與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的產(chǎn)生，如阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、帕金森病、多發(fā)性硬化癥等疾?。?］。截止到2013年，全世界大約有3 560萬人患有阿爾茨海默?。ㄋ追Q老年癡呆癥），預計，在2050年前患者數(shù)將增加到1.15億［2］。其中，阿爾茨海默病是一種多發(fā)生于老年，以短期記憶障礙為主要臨床表現(xiàn)的進行性神經(jīng)病變疾?。?］，是影響中老年人生活質(zhì)量的隱形殺手。因此，探索和研究具有預防、改善或治療與記憶相關(guān)疾病的功能物質(zhì)成為熱點。這些物質(zhì)包括中草藥提取物［4］、水果提取物［1］、卵磷脂、多不飽和脂肪酸［5］以及肽類物質(zhì)［6］等。其中，中草藥、水果等植物提取物成分復雜，可能存在試劑殘留等危害；卵磷脂、多不飽和脂肪酸價格昂貴，提取工藝復雜。而肽類物質(zhì)具有來源廣泛、制備工藝簡單、無副作用等優(yōu)點，并且其與細胞分化、神經(jīng)激素遞質(zhì)調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)等有密切關(guān)系［7］，逐漸成為研究的熱點。

1 與改善記憶相關(guān)的肽及其制備手段

蛋白質(zhì)和肽類物質(zhì)具有維持腦細胞代謝，保持大腦的各種運動正常進行的功能［7］。目前研究發(fā)現(xiàn)，與改善記憶有關(guān)的肽類物質(zhì)分為內(nèi)源肽（人體內(nèi)天然存在的肽類物質(zhì)）和外源肽（由體外采用不同手段獲得的肽）。其中存在于哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的內(nèi)源多肽約有200種，這些肽與學習記憶有著密切的關(guān)系，例如生長抑素（somatostatin，SS）、促皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF）、加壓素（vasopressin，VP）、催乳素（prolactin，PRL）、腦啡肽（enkephalin）、內(nèi)啡肽（endorphin）等已被證實對記憶具有調(diào)節(jié)作用［8-9］。

外源肽包括人工合成肽和動植物蛋白源的生物活性肽。人工合成的肽類，構(gòu)純度高，效關(guān)系清晰，通常被用作治療神經(jīng)退行性疾病和精神病的藥物，如促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、垂體激素催產(chǎn)素（oxytocin，OT）、腦啡肽、內(nèi)啡肽、VP等。生物活性肽是蛋白質(zhì)中20種天然氨基酸以不同組成和排列方式構(gòu)成的線性或環(huán)形肽類的總稱［7］，一般包含3～20個氨基酸殘基，其生物活性與氨基酸組成和序列有著密切的關(guān)系［10］。

外源肽可由蛋白酶解、定向合成（主要包括化學合成、酶法合成、DNA重組技術(shù)等）以及從微生物和動植物生物體內(nèi)直接提取純化等技術(shù)獲得［7］。其中酶解法因生產(chǎn)條件溫和，產(chǎn)品安全性高，而成為制備食品級生物活性肽的常用方法。對于外源性生物活性肽的研究，多見于對水產(chǎn)品、腦源性動物組織和蠶絲蛋白等方面的綜合利用。例如裴新榮等［11］利用鮭魚魚皮制備的膠原蛋白肽，具有預防老齡小鼠學習記憶能力下降的功能，其作用機制可能與體內(nèi)抗氧化和促進小鼠海馬區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的表達有關(guān)。腦活素則是由豬腦水解后提取精制得到的含有85%器官特異性游離氨基酸和15%低分子多肽的復合物注射液，研究表明其具有改善記憶、保護神經(jīng)細胞的作用，并且能夠順利通過血腦屏障直接影響神經(jīng)細胞的核酸代謝和蛋白質(zhì)的合成，從而改善腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)和相關(guān)酶的活性［12-13］。Kang等［6］通過人體（Rey-Kim test）和動物行為學實驗證實了蠶絲蛋白酶解后得到的3個8肽混合物具有改善記憶的功效。

外源性肽的常用分離純化方法有超濾、凝膠柱層析、反向高效液相、超高效液相等手段。He Rong等［14］采用反向高效液相色譜法對菜籽蛋白進行分離純化制得血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制肽。另有學者分別采用凝膠過濾和配有Hypersil BDS C18柱的反向高效液相色譜對蛋白肽進行多步分離，為后續(xù)具有生物活性肽段結(jié)構(gòu)的鑒定提供高純度的原料［15］。然而如何更快速篩選原料并準確分離純化出具有改善記憶功能的生物活性肽肽段，是現(xiàn)在亟待解決的問題之一。目前，制備鑒定的結(jié)果，多不能夠充分反映活性成分的完整性。因此，混合肽分離純化技術(shù)創(chuàng)新亟待解決。

2 記憶相關(guān)靶點

目前，已經(jīng)有許多具有改善記憶功效的生物活性肽被發(fā)現(xiàn)或制備出來，但其作用機制仍未被研究透徹，只有準確找出其作用靶點，才能更有目的地分離鑒定或制備出具有改善記憶的肽。

2.1 β-淀粉樣肽

β-淀粉樣肽（β-Amyloid peptides，Aβ）由39～43個氨基酸組成，是老年斑的主要組成成分，其前體蛋白為淀粉樣前體蛋白（amyloid precusor protein，APP）。有研究表明APP和Aβ沉積的產(chǎn)物會導致神經(jīng)細胞的損傷［16］，因此，Aβ沉積對神經(jīng)細胞損傷可作為改善記憶的靶點之一。Li Weizu等［17］通過研究黃芪皂苷對地塞米松和Aβ25-35誘導的大鼠記憶損傷的保護作用，發(fā)現(xiàn)黃芪皂苷主要是通過下調(diào)APP和β-分泌酶的mRNA表達，減少Aβ的沉積，從而起到改善大鼠記憶的作用。趙荷劍等［18］研究發(fā)現(xiàn)喂食從牛腦提取的酸性肽的樣品組大鼠與AD大鼠模型組相比，酸性肽在高、中劑量下均能顯著降低Aβ的沉積并能顯著提高AD大鼠的學習記憶能力。

在體外細胞模型的建立中，目前多采用Aβ誘導的PC12細胞（大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤細胞）損傷凋亡模型研究改善記憶通路［19］。PC12細胞是最能表達神經(jīng)元特性的常用克隆細胞系，具有生長容易、增殖快、培養(yǎng)方便、可傳代培養(yǎng)等優(yōu)點。謝朝陽等［20］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能會通過上調(diào)p21的表達，下調(diào)p21下游元件CDK4（兔抗大鼠多克隆抗體）、E2F1和bax（小鼠抗大鼠單克隆抗體）的表達，從而對Aβ誘導的PC12細胞周期異常與凋亡起到一定的保護作用。同時也有學者研究了富含花青素的嫩葉甘藍葉子（euterpe oleracea mart.）提取物［1］的不同組分對脂多糖（lipopolysaccharide，LPS，100 ng/mL）誘導的BV-2鼠小膠質(zhì)細胞氧化應激的保護作用，從而得到了具有改善認知功能的活性組分。

2.2 乙酰膽堿酯酶活性的抑制

人類大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的缺失是導致記憶損傷的重要因素之一，乙酰膽堿會被膽堿酯酶（cholinesterase，ChE）降解，造成神經(jīng)信號傳遞的失敗，從而導致記憶損傷。目前對阿爾茨海默病（老年癡呆）的治療藥物正是通過抑制ChE的活性來提高患者體內(nèi)的乙酰膽堿水平［21］，從而達到治療的效果?，F(xiàn)階段乙酰膽堿酯酶抑制劑有以下5種：利斯的明（rivastigmine），他克林（tacrine），多奈哌齊（donepezil），加蘭他敏（galanthamine），以及N-methyl-di-aspartate（NMDA）受體拮抗劑美金剛（memantine）等。宋慶［22］在證實了發(fā)酵豆制品具有改善阿爾茨海默?。ɡ夏晷园V呆癥）的基礎(chǔ)上，建立了發(fā)酵豆制品中的乙酰膽堿酯酶抑制劑的篩選方法。乙酰膽堿酯酶抑制劑分為天然植物提取物類（例如生物堿類、萜類、酚類、黃酮類、香豆素類）和微生物源類兩大類［23］。目前已有報道證實藏紅花［4］、三裂鼠尾草，狹葉香科以及蜜蜂花［24］、積雪草水提物［25］，二十二碳六烯酸（DHA）和磷脂酰絲氨酸［26］等對乙酰膽堿酯酶的抑制作用。由此可見，天然產(chǎn)物對乙酰膽堿酯酶等腦遞質(zhì)相關(guān)的酶活性的抑制方面，已經(jīng)有許多研究成果，但是對于肽在乙酰膽堿酯酶的活性抑制方面，尤其是體外活性抑制的評價報道鮮少見到。

2.3 Tau蛋白過度磷酸化的抑制

神經(jīng)原纖維纏結(jié)（neurofibrillarytangles，NFTs）會造成記憶退化以及神經(jīng)性頭疼。微管相關(guān)蛋白（Tau蛋白）的過度磷酸化而聚集形成的雙螺旋細絲（paire helical filaments，PHFs）是NFTs的主要成分。因此，具有調(diào)節(jié)Tau蛋白過度磷酸化功能的物質(zhì)也可能會成為改善神經(jīng)原纏結(jié)狀態(tài)、改善記憶的有效成分［27］。Greco等［28］研究了瘦素（leptin，一種控制能量代謝的脂質(zhì)調(diào)控荷爾蒙）對體內(nèi)外Aβ沉積和體外Tau蛋白過度磷酸化的抑制作用。結(jié)果表明，腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase）是瘦素對Aβ沉積和體外Tau蛋白磷酸化抑制作用的一個關(guān)鍵調(diào)控點。

2.4 氧化應激

人體內(nèi)的氧化應激不僅會對蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及核酸造成損傷，也會對神經(jīng)細胞造成傷害，對記憶障礙和退化產(chǎn)生一定的影響［29］。正常的細胞和線粒體衰老之后，ATP產(chǎn)物下降，O2-和H2O2增加，致使大腦中細胞的損傷和死亡［30］。目前已有多種外源性肽應用于改善由氧化應激產(chǎn)生的相關(guān)病理變化中。何婷［31］從藍園鯵蛋白控制酶解產(chǎn)物中分離純化出富含組氨酸、賴氨酸和亮氨酸的高抗氧化性的肽段，并發(fā)現(xiàn)其對由于自由基攻擊引發(fā)的機體工作能力下降具有改善作用。任嬌艷［32］采用體外抗氧化指標篩選活性成分，結(jié)合大鼠力竭游泳實驗，證明制備的生物活性肽可以有效改善大鼠疲勞狀態(tài)，并分離純化得到活性肽段序列為Pro-Ser-Lys-Tyr-Glu-Pro-Phe-Val。Papandreou等［4］研究了藏紅花在老化鼠模型中的記憶鞏固作用與其抗氧化活性之間的關(guān)系，采用動物模型和細胞模型評價藏紅花以及藏紅花酸的活性，研究表明藏紅花和藏花酸作為抗氧化劑在對神經(jīng)細胞的保護作用中都起到了重要的作用，并且能夠抑制活性氧的產(chǎn)生，降低半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）的活性。在體外細胞模型中，多采用H2O2誘導PC12產(chǎn)生氧化應激，胃蛋白酶和胰蛋白酶酶乳清蛋白得到的水解產(chǎn)物對該模型的保護作用［33］，研究指出該酶解產(chǎn)物是通過線粒體調(diào)控途徑對抗氧化應激保護PC12細胞。然而，也有學者研究表明，在AD早期出現(xiàn)的氧化應激會減緩病情的發(fā)展［34］。

2.5 谷氨酸含量的調(diào)控

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，當谷氨酸轉(zhuǎn)運體失去表達、停止轉(zhuǎn)運或反向釋放谷氨酸時，會引起突觸間隙或胞外谷氨酸大量蓄積，導致神經(jīng)毒性的產(chǎn)生［35］。因此，對谷氨酸含量的調(diào)控以及對其損傷的神經(jīng)細胞的修復也是改善記憶的靶點之一。有研究表明，川芎嗪［36］主要是通過穩(wěn)定細胞膜，阻斷谷氨酸的進一步損傷，拮抗谷氨酸興奮性神經(jīng)毒性作用，改善因谷氨酸引起的細胞死亡，提高細胞的存活率，從而保護海馬神經(jīng)元，達到改善記憶的目的。

2.6 血腦屏障通透性

解剖學上，血腦屏障（blood brain barrier，BBB）是一層連續(xù)覆蓋在99%腦毛細血管腔表面的內(nèi)皮細胞膜，由兩層胞膜組成，厚度約0.3 μm。腦毛細管內(nèi)皮細胞是血腦屏障的關(guān)鍵部位，它是以類脂為基架的雙分子層的膜結(jié)構(gòu)，具有親脂性，脂溶性物質(zhì)容易通過。過去一直認為大分子藥物（主要是蛋白質(zhì)及肽類）不能透過BBB，直至20世紀70年代中期由Banks和Kastin［37］首次證明外周應用促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）等肽類物質(zhì)可完整透過BBB以后，BBB靜態(tài)的屏障觀點才逐漸被中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervus system，CNS）的內(nèi)外物質(zhì)與信息交換界面這一新觀點所取代。隨著研究的不斷深入，研究證明大分子肽類藥物不僅可以透過BBB，而且很可能是靠透過作用而不是靠神經(jīng)運輸作用到達CNS中作用部位的［38］。許多肽類物質(zhì)可以不同程度地借助飽和轉(zhuǎn)運機制透過BBB，其中包括精氨酸加壓素（AVP）、黃體生成素釋放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）等。這些肽類物質(zhì)能透過血腦屏障到達目標部位并發(fā)揮作用。由此可見，順利通過血腦屏障，直接作用于神經(jīng)細胞，是外源性肽產(chǎn)生相應的保護修復作用的重要條件。因此可以通過研究外源性肽的血腦屏障通透性，以及對血腦屏障本身的修復作用來評價物質(zhì)的記憶改善功能［39］。

除上述靶點之外，檢測與記憶相關(guān)的遞質(zhì)指標也是評價改善記憶肽，研究肽的改善記憶通路的手段之一。這些中樞神經(jīng)遞質(zhì)包括：1）膽堿類，主要為乙酰膽堿；2）單胺類，包括兒茶酚胺（多巴胺，去甲腎上腺素，腎上腺素）和吲哚胺（5-羥色胺）；3）氨基酸類，研究包括谷氨酸、天門冬氨酸、甘氨酸和Y-氨基丁酸等；4）前列腺素、組氨和神經(jīng)肽等［40］。其中多巴胺（DA）與運動、認知、學習和記憶等多種生理功能密切相關(guān)；5-羥色胺（5-HT），其受體存在于腦內(nèi)皮細胞，Brust等［41］通過體外實驗證實5-HT含量的上升可促進血腦屏障的短暫開放，且5-HT系統(tǒng)在記憶的鞏固、短時程記憶（short-term memory，STM）及長時程記憶（long-term memory，LTM）中都具有重要作用［42］。Y-氨基丁酸（GABA）是哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中一種主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。

3 改善記憶評價手段

目前，改善記憶肽的功能性評價多采用動物行為學、動物生理指標檢測以及大腦組織學形態(tài)變化等指標。動物行為學包括被動逃避實驗（跳臺實驗、避暗實驗、兩室實驗、向上回避實驗等），主動逃避實驗（跑道回避、穿梭箱回避實驗和爬桿法等），辨識學習實驗（T型迷宮實驗、Barnes迷宮實驗、放射狀迷宮實驗、通道式水迷宮、Morris水迷宮實驗等）［43］，其中Morris水迷宮是一種常被用于嚙齒類動物神經(jīng)認知疾病模型的驗證和神經(jīng)認知治療可行性評估的方法，其優(yōu)點是能提供大量的實驗參數(shù)，較系統(tǒng)全面地考察實驗動物的空間認知過程，客觀反映動物的認知水平，且能較好地減少感覺和運動功能障礙對測定的干擾［44］。

4 展 望

肽類物質(zhì)多用于保健品等可日常補充的產(chǎn)品當中，具有食用安全，來源方便，工藝簡單，功能活性強等特點。通過生物媒介的方法可以從食源性蛋白原料中獲得該類物質(zhì)。其中，由酶解手段獲得的生物活性肽，由于產(chǎn)量大，制備方便等優(yōu)點逐漸引起人們的重視。具有改善記憶功能的肽，從原料選擇，分離純化手段到功效驗證等方面都有了一定的發(fā)展，在此基礎(chǔ)上，更有利于對改善記憶肽的研發(fā)和機理探索。今后仍要在各種類型原料的探索、機理研究、分離純化相關(guān)儀器研發(fā)，體外快速改善記憶功效檢測上加大科研力度?？梢酝ㄟ^在機理探索的基礎(chǔ)之上，研究各個靶點之間的相互關(guān)系，以期找到體內(nèi)動物實驗和體外靶點指標檢測之間的聯(lián)系，使記憶改善功效的驗證方法更加準確、高效。具有改善記憶功能的生物活性肽不僅可以促進兒童智力開發(fā)，延緩成年人記憶力減退，也有望成為阿爾茨海默病（老年癡呆）患者的臨床營養(yǎng)食品。因此，改善記憶肽作為新興記憶改善物質(zhì)，具有良好的前景。

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Research Progress of Memory Improving Peptides

ZHAO Mouming， ZHAO Tiantian， SU Guowan
（1.School of Light Industry and Food Science，South China University of Technology，Guangzhou 510640，China；2.Guangdong Food Green Processing and Nutrition Regulation Technologies Research Center，Guangzhou 511400，China）

Memory decline and degeneration can be associated with human health conditions，brain physiological aging，brain trauma，and pathologic changes.Due to the pressure caused by skyrocketing economic burden on society，from teenagers to the elderly all live with memory disorders.Different therapeutic approaches are available to treat or improve memory impairment during physiological aging and diseases.However，there are a few researches on materials about memory improving on all ages as daily supplements.Peptides，not only could maintain the metabolism of brain cells and keep the brain movement normal as supplements directly，but also show the superiorities of wild raw material sources，simple preparation technology，and strong stability.Therefore，it attracts people's attention as daily supplements. The memory improving peptides，its preparation methods，the targets of memory alleviation and the effects evaluation methods were summarized in this paper.It provides theoretical basis for peptides which are going to promote teenagers'intelligence，improve memory loss for adults and be clinical nutrition for Alzheimer's patients.

memory improving；peptides；preparation methods；target spots；evaluation methods

檀彩蓮）

TS218

A

10.3969/j.issn.2095-6002.2015.02.001

2095-6002（2015）02-0001-06

趙謀明，趙甜甜，蘇國萬.改善記憶肽研究進展［J］.食品科學技術(shù)學報，2015，33（2）：1-6.

ZHAO Mouming，ZHAO Tiantian，SU Guowan.Research progress of memory improving peptides［J］.Journal of Food Science and Technology，2015，33（2）：1-6.

2015-01-26

廣東省戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)核心技術(shù)攻關(guān)項目（2012A080800014；2012A020800002）。

趙謀明，男，教授，博士，主要從事食品生物技術(shù)方面的研究。

專家論壇專欄