母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤的診斷及治療進展

岳園芳，王亞非

(天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院，天津腫瘤防治重點實驗室，國家腫瘤臨床研究中心，天津300060)

母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤(BPDCN)是一類罕見的、具有高侵襲性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，最早于1994年由 Adachi等［1］報道;隨著對腫瘤細胞形態(tài)及免疫表型研究的不斷深入，BPDCN被先后命名為母細胞性NK細胞淋巴瘤、CD+4/CD+56血液-皮膚腫瘤;2004年Burg等［2］研究發(fā)現(xiàn)，該腫瘤細胞來源于漿細胞樣樹突細胞(pDCs);2008年WHO正式將其命名為 BPDCN［3］。BPDCN好發(fā)于老年人，以60～70歲多見，男女比約為3∶1，發(fā)病無種族傾向。此病多以皮膚受損為首發(fā)表現(xiàn)，可表現(xiàn)為無癥狀、孤立或多發(fā)皮膚損害，可伴有紅疹、色素沉著、紫癜或潰瘍［3，4］;大部分患者可同時伴有局部淋巴結(jié)腫大、軟組織受侵等;隨著疾病的進展，外周血、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、縱隔、胰腺、肺均可受累［5］。少數(shù)患者以白血病起病，特別是終末期，可不伴皮膚損傷［6］。BPDCN罕見，到目前為止，全球僅報道200余例［4］。本文結(jié)合文獻就BPDCN的診斷及治療進展綜述如下。

1 BPDCN的診斷

目前，BPDCN的診斷主要依靠細胞形態(tài)學、免疫學及分子遺傳學。

1.1 細胞形態(tài)學 BPDCN的細胞學特征為出現(xiàn)均一中等大小的腫瘤細胞，細胞核不規(guī)則，染色質(zhì)均勻分布，1～3個小核仁，細胞質(zhì)稀少且無顆粒。皮膚受累時，腫瘤細胞在真皮層擴散，傾向于聚集在真皮的淺層血管或皮膚附件周圍，并不侵及皮膚表層。骨髓受累初期，腫瘤細胞呈間質(zhì)性滲透。隨著疾病的進展，骨髓廣泛受累，細胞正常的造血成分減少，殘存的細胞發(fā)育異常，尤其是巨核細胞［7］。

1.2 免疫學 部分BPDCN細胞形態(tài)不典型，僅依靠細胞形態(tài)學檢查很容易誤診，故免疫學診斷必不可少。BPDCN 特異性表達 CD56、CD4、CD123(IL-3α受體)及TCL1，同時也可表達其他的pDCs相關(guān)抗原［3］。另有少數(shù)病例CD56弱表達或不表達，但如果其他特異性標記都存在時也不能排除此病。BPDCN 細胞不表達淋系(CD20、CD19、PAX5、CD3)、髓系(CD117、MPO、Lysozyme)的特異性抗原，但前體淋巴細胞的特異性抗原TdT在1/3～1/2的病例中有表達;一些髓系抗原(CD68、CD33、CD2、CD7、CD43、CD45RA)及兩種造血前體細胞相關(guān)抗原CD38及HLA-DR在大多數(shù)BPDCN病例中有表達;但造血干細胞特異性標記CD34、CD117及EBV相關(guān)抗原均不表達［3］。Julia等［8］指出，BPDCN最特異的5種免疫學標記分別為 CD56、CD4、CD123、TCL1 及 CD303，其中4 種陽性表達即可診斷本病。

1.3 分子遺傳學 BPDCN患者多表現(xiàn)出復雜的分子生物學異常，但可以作為診斷此疾病的特異性標記尚未統(tǒng)一。Wiesner等［9］指出，BPDCN最常見的染色體異常為 9、12、13、15號染色體缺失，其中64%患者被檢測到CDKN1B片段(編碼細胞周期抑制蛋白 p27)缺失，50%患者被檢測到 CDKN2A/ARF/CDKN2B片段(編碼細胞周期抑制蛋白p16)缺失;43%患者被檢測到13號染色體(包含RB-1基因)缺失。Lucioni等［10］指出，BPDCN患者最常見的4種染色體片段缺失分別為9p21.3(CDKN2A/CDKN2B)、13q13.1-q14.3(RB1)、12p13.2-p13.1(CDKN1B)、13q11-q12(LATS2)，其中 9p21.3 等位基因缺失與其不良預后相關(guān)。上述數(shù)據(jù)表明，細胞周期受到干擾可能導致BPDCN的發(fā)生。Dijkman等［11］證實，BPDCN 細胞中致癌基因 HES6、RUNX2、FLT3過表達。Alayed等［12］研究發(fā)現(xiàn)，5例 BPDCN患者TET2突變，但未發(fā)現(xiàn)MDS/AML相關(guān)的基因突變。全外顯子測序發(fā)現(xiàn)，BPDCN患者存在多種基因突變，包括 TET2、ASXL1、NPM1、NRAS、IKZF1、IKZF1-3、ZEB2、HOXB9、UBE2G2;48% 的基因突變(即基因突變導致甲基化)BPDCN患者總生存期(OS)低于未發(fā)生基因突變者［13］。Taylor等［14］發(fā)現(xiàn)，BPDCN腫瘤細胞中某些突變基因(如 TET2、TP53、ASXL1)與多種血液系統(tǒng)腫瘤的突變基因重疊。

2 BPDCN的治療

目前，BPDCN的治療方法主要有局部放療、傳統(tǒng)化療、造血干細胞移植(HSCT)及靶向治療。但并無公認的標準一線治療方案。

2.1 局部放療 病變局限于皮膚的BPDCN可采用局部放射治療，近期治療效果較好，但通常會快速復發(fā)。只有局部皮膚受累但一般狀況差的患者，或晚期伴發(fā)全身皮膚、骨髓及外周血受累的老年患者，由于無法耐受高強度化療，給予局部放療也可獲得較長的生存期［15］。

2.2 傳統(tǒng)化療 多數(shù)BPDCN患者給予全身化療作為誘導治療。關(guān)于化療方案的選擇，急性淋巴細胞白血病/非霍奇金淋巴瘤類方案(如CHOP、HyperCVAD/MA等)的治療效果明顯優(yōu)于急性非淋巴細胞白血病類方案(如DA方案)，但無論哪種方案，患者均很快復發(fā)，并產(chǎn)生耐藥，中位生存期僅為8.7個月［16］。Gruson等［17］報告，7 例 BPDCN 患者(包括初治及復發(fā)患者)采用以L-門冬酰胺酶為基礎(chǔ)的化療方案(左旋門冬酰胺酶/甲氨喋呤/地塞米松)治療，其客觀反應率為71%，OS為6～34個月。Hatano等［18］報道1例復發(fā)的BPDCN應用低劑量依托泊苷治療后獲得長期緩解。上述結(jié)果提示，對不適合造血干細胞移植的BPDCN患者，以L-門冬酰胺酶為主的低強度化療或依托泊苷單藥均可用于復發(fā)的挽救治療或維持治療。

2.3 HSCT BPDCN復發(fā)率高，鞏固治療必不可少。HSCT是BPDCN鞏固治療的一種重要手段。異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)可延長BPDCN患者的無進展生存期(PFS)及OS，尤其在患者第1次達完全緩解(CR)后［19］。Roos-Weil等［20］報道，來自歐洲血液及骨髓移植組的34例行allo-HSCT患者3年累計復發(fā)率、無病生存率、總生存率分別為32%、33%、41%。單變量分析證實，第1次CR后行allo-HSCT可提高患者的生存期。一項單中心研究對19例BPDCN患者進行分析，結(jié)果顯示接受及未接受allo-HSCT移植的BPDCN患者OS分別為31、29個月;但由于病例數(shù)較少，兩者OS比較差異并無統(tǒng)計學意義。Unteregger等［21］報道，5例BPDCN患者在達CR后行allo-HSCT，其中2例采用臍帶血干細胞移植并未出現(xiàn)移植物抗宿主病癥狀，但均出現(xiàn)移植后淋巴組織增生性疾病;目前4例仍在隨訪中，PFS及OS分別為17、21個月。另有研究指出，＞50歲的BPDCN患者由于自身條件限制，可采用降低強度的allo-HSCT，即將供者的T細胞全部濾除后再回輸患者體內(nèi)來代替全身放療［22］。Suzuki等［23］報道6例BPDCN患者接受大劑量化療后行auto-HSCT，其中3例死于疾病進展，另3例生存期分別為 11、22、37 個月。Jegalian等［24］報道 4 例行auto-HSCT的BPDCN患者，3例復發(fā)，中位生存期為13個月。25例兒童BPDCN患者均采用高強化ALL樣化療方案，5年 OS率達36%;其中3例進行HSCT，中位隨訪時間30個月，OS率為72%。說明兒童患者的預后優(yōu)于成人，HSCT可以作為兒童患者復發(fā)的挽救治療。

2.4 新型藥物 Pagano等［16］報道，14例 BPDCN患者中有3例存在FLT3-ITD突變，F(xiàn)LT3抑制劑可能成為BPDCN的靶向藥物。Laribi等［25］報道，2例BPDCN患者采用5-阿扎胞苷作為一線治療，結(jié)果顯示其皮膚病灶完全消失，血液學指標恢復正常;表明5-阿扎胞苷可能對本病有效，尤其對于合并骨髓增生或髓系腫瘤者。新型藥物SL-401(IL-3與具有殺傷瘤細胞的白喉毒素偶聯(lián)形成的蛋白復合物)可靶向作用于腫瘤細胞表面的 CD123，抑制蛋白的合成［26］;11例BPDCN患者參與SL-401的1/2期臨床試驗，即單藥 SL-401 12.3 μg/(kg·d)，第1～5 天;結(jié)果2例療效評價無法評估，5例獲CR，2例獲部分緩解［26］。但該研究病例數(shù)少，SL-401治療BPDCN的效果仍需大量臨床試驗證實。Sapienza等［27］通過高通量基因測序發(fā)現(xiàn)，BPDCN細胞中存在NF-κB通路的異常激活，將NF-κB通路抑制劑硼替佐米作用于體外腫瘤細胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)硼替佐米能導致細胞周期停滯并促進細胞凋亡，表明硼替佐米對BPDCN有一定療效。

總之，對于BPDCN盡早確診及治療至關(guān)重要。雖然其標準的一線治療方案未達成共識，但高強度化療聯(lián)合allo-HSCT可使部分患者獲得較長的生存期。

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