不同類型免疫抑制劑治療原發(fā)免疫性血小板減少癥療效比較

王焱，李紅，朱傳升

(山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院，濟(jì)南250014)

原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)又稱特發(fā)性血小板減少性紫癜，是一種獲得性自身免疫性出血性疾病。ITP的主要發(fā)病機(jī)制與免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞有關(guān)，故臨床首選糖皮質(zhì)激素治療，近期有效率達(dá)70% ～80%，而部分患者存在激素?zé)o效、依賴、治療禁忌證等，需采用二線治療，如脾切除、免疫抑制劑、(TPO)等。但有部分患者不愿接受脾切除或因合并其他疾病不能接受脾切除術(shù)，加上脾切除術(shù)帶來的并發(fā)癥等問題，脾切除的二線地位不斷受到挑戰(zhàn)，故相當(dāng)一部分激素?zé)o效的ITP患者選用了免疫抑制劑。臨床常用于治療ITP的免疫抑制劑有長春新堿、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、CD20單抗等，目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明哪種免疫抑制劑更優(yōu)。2007年1月～2013年12月，我們分別采用環(huán)孢素、長春新堿、環(huán)磷酰胺、達(dá)那唑、CD20單抗治療ITP，并對其療效進(jìn)行比較?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 ITP患者196例，男77例，女119例;年齡18～72歲，平均38.1歲。ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)［1］，入選病例均作血沉、風(fēng)濕免疫指標(biāo)、甲狀腺功能、乙肝五項(xiàng)指標(biāo)、骨髓細(xì)胞學(xué)等檢查以排除相關(guān)因素引起的血小板減少。納入標(biāo)準(zhǔn):血小板＜30×109/L或有活動性出血、正規(guī)糖皮質(zhì)激素治療3個月無效或激素依賴者，糖皮質(zhì)激素禁忌者，拒絕行脾切除術(shù)者。血小板計(jì)數(shù)(PLT)為(1～49)×109/L，中位數(shù)17×109/L。骨髓巨核細(xì)胞增多者149例，不增多者47例。有出血癥狀者163例，無出血癥狀者33例。出血部位位于皮膚黏膜142例、內(nèi)臟21例。所有按照采用免疫抑制劑類型分為環(huán)孢素組(45例)、長春新堿組(44例)、環(huán)磷酰胺組(29例)、達(dá)那唑組(36 例)、CD20單抗組(42 例)。

1.2 治療方法 環(huán)孢素組:給予環(huán)孢素3～5 mg/(kg·d)，分2次口服，共用3個月～2 a，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，血藥濃度維持在150～250 μg/L，用藥期間監(jiān)測肝、腎功能。長春新堿組:長春新堿1.4 mg/m2(最大劑量2 mg)，每周1次，緩慢靜滴，共4次。環(huán)磷酰胺組:環(huán)磷酰胺50～100 mg/d，口服，3～6周為1個療程，有療效后(完全反應(yīng)或有效)漸減量，維持4～6周;或400～600 mg/d靜推，每3～4周1次，共4次。達(dá)那唑組:達(dá)那唑400～600 mg/d，分2～3次口服，持續(xù)使用3～6個月。CD20單抗組:CD20單抗375 mg/m2，靜滴，每周1次，共4次。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 療效判定參考文獻(xiàn)［2］。①完全反應(yīng):治療后PLT≥100×109/L、無出血癥狀;②有效:治療后PLT＞30×109/L、至少比基礎(chǔ)PLT增加2倍、無出血癥狀;③無效:治療后 PLT＜30×109/L者、PLT增加不到基礎(chǔ)值的2倍、有出血癥狀。在定義完全反應(yīng)或有效時，應(yīng)至少檢測2次，其間間隔7 d?？傆行蕿橥耆磻?yīng)率與有效率之和。觀察各組近期(治療3個月之內(nèi))和遠(yuǎn)期療效(治療完成后3～12個月)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

環(huán)孢素組、長春新堿組、環(huán)磷酰胺組、達(dá)那唑組、CD20單抗組近期有效率分別為 71.1%、59.1%、58.1%、44.4%、66.7%，環(huán)孢素組、長春新堿組、環(huán)磷酰胺組、CD20單抗組分別與達(dá)那唑組比較，P均＜0.05。環(huán)孢素組、長春新堿組、環(huán)磷酰胺組、達(dá)那唑組、CD20單抗組遠(yuǎn)期有效率分別為33.2%、16.9%、19.6%、13.4%、31.5%，環(huán)孢素組、CD20單抗組分別與長春新堿組、環(huán)磷酰胺組、達(dá)那唑組比較，P均＜0.05。環(huán)孢素組、長春新堿組、環(huán)磷酰胺組、達(dá)那唑組、CD20單抗組中位藥物起效時間分別為 7.3、4.3、4.7、7.9、4.8 周，長春新堿組、環(huán)磷酰胺組、CD20單抗組分別與環(huán)孢素組、達(dá)那唑組比較，P均＜0.05。

環(huán)孢素組中出現(xiàn)肝功能受損2例(表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，經(jīng)應(yīng)用護(hù)肝藥物恢復(fù)正常)，腎功能異常3例，高血壓1例，牙齦腫脹2例，震顫2例，多毛癥1例，所有不良反應(yīng)均在環(huán)孢素減量或停藥后或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)。長春新堿組3例出現(xiàn)末梢神經(jīng)炎，表現(xiàn)為手指、足趾末梢麻木，經(jīng)維生素B110 mg，每日3次口服、維生素B120.25 mg肌注，每日1次，治療0.5～1個月后改善。環(huán)磷酰胺組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例，骨髓抑制2例。達(dá)那唑組出現(xiàn)肝功損害2例，經(jīng)保肝治療轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。CD20單抗組出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛2例，咽喉不適1例，一過性低血壓1例，呼吸道感染2例。

隨訪6個月 ～7 a，中位隨訪時間31.6個月。196例患者中隨訪182例，失訪14例。29例患者最終給予免疫抑制劑及TPO聯(lián)合治療，PLT仍低于30×109/L，為難治性ITP。最終行脾切除術(shù)11例，其中完全反應(yīng)5例、部分反應(yīng)4例、無反應(yīng)2例。6例患者最終診斷為風(fēng)濕免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡3例、干燥綜合征2例、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例。1例使用環(huán)孢素者并發(fā)淋巴瘤，但淋巴瘤與環(huán)孢素之間有無因果關(guān)系并不確定。4例死亡，其中2例死亡原因與ITP相關(guān)(顱內(nèi)出血1例、肺部真菌感染1例)，2例死于心腦血管意外。

3 討論

ITP是一組自身免疫性出血性疾病，成人ITP年發(fā)病率為1.6～3.9/10萬，以廣泛皮膚黏膜及內(nèi)臟出血、血小板減少、骨髓巨核細(xì)胞成熟障礙、血小板生存時間縮短及血小板膜糖蛋白特異性自身抗體出現(xiàn)等為特征［3］。ITP主要發(fā)病機(jī)制:①體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過度破壞;②體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，導(dǎo)致血小板生成不足。自Harrigton發(fā)現(xiàn)ITP的免疫發(fā)病機(jī)制以來，ITP的治療一直以糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑為主。美國ITP指南建議血小板低于(20～30)×109/L或低于50×109/L合并明顯皮膚黏膜出血以及有出血危險因素者需接受治療。一線治療首選糖皮質(zhì)激素，傳統(tǒng)和新型免疫抑制劑、大劑量靜脈人免疫球蛋白等可作為糖皮質(zhì)激素以外的一線和二線治療方法，可單用或與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用［4，5］。免疫抑制劑是激素之外最常用于治療ITP的藥物［6，7］，目前臨床常用于治療ITP的免疫抑制劑很多，既有傳統(tǒng)藥物如長春新堿、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、達(dá)那唑等，又有新型免疫抑制劑如環(huán)孢素、驍悉、CD20單抗等［8～10］。

以上藥物治療ITP均有一定臨床效果，但目前尚無充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明哪種免疫抑制劑更好，也沒有指南推薦選擇免疫抑制劑的順序及新型免疫抑制劑的用藥時機(jī)。從作用機(jī)制來看，幾種免疫抑制劑有所不同。環(huán)孢素主要通過抑制T淋巴細(xì)胞和依賴T的B淋巴細(xì)胞起作用，有效率為50%～80%。相關(guān)報道［11］認(rèn)為，除體液免疫反應(yīng)機(jī)制外，細(xì)胞免疫反應(yīng)機(jī)制在ITP發(fā)病中也占有相當(dāng)重要的地位，長春新堿或環(huán)磷酰胺對T細(xì)胞免疫方面作用較小。達(dá)那唑則是一種雄激素衍生藥物，通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)系統(tǒng)，降低單核—巨噬系統(tǒng)Fc受體的表達(dá)水平，從而緩解血小板的破壞程度［12］。CD20單抗為嵌合鼠/人的一種單克隆抗體，可與細(xì)胞膜上的CD20抗原發(fā)生特異性結(jié)合。CD20單抗和B細(xì)胞結(jié)合之后，會直接誘發(fā)抗體或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致B細(xì)胞溶解或凋亡［13］。綜上，我們認(rèn)為對于糖皮質(zhì)激素?zé)o效的患者，CD20單抗有效率高而不良反應(yīng)少，安全性好，多數(shù)患者可耐受，可作為激素?zé)o效或難治性ITP患者的首選;環(huán)孢素與CD20單抗療效接近，由于老年人應(yīng)用環(huán)孢素時肝腎功損害發(fā)生率高，故環(huán)孢素更適用于耐受性較好的年輕患者;長春新堿與環(huán)磷酰胺遠(yuǎn)期療效低于CD20單抗及環(huán)孢素，但價格低廉，容易被經(jīng)濟(jì)條件差的患者接受;達(dá)那唑單獨(dú)應(yīng)用效果不佳，建議與激素或其他免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。

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