2型糖尿病患者精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果影響因素分析

范心怡，馬曉松，陳穎，趙世華，王顏剛(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島6607;臨清市人民醫(yī)院)

2型糖尿病患者精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果影響因素分析

范心怡1，馬曉松2，陳穎1，趙世華1，王顏剛1
(1青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東青島266071;2臨清市人民醫(yī)院)

摘要:目的分析2型糖尿病(T2DM)患者精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果的影響因素。方法對(duì)157例2型糖尿病患者進(jìn)行精氨酸刺激試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果包括第一時(shí)相胰島素分泌指數(shù)(AIR)及第一時(shí)相胰島素分泌曲線下面積(AUC)。分別以不同糖化血紅蛋白水平、BMI水平進(jìn)行分組，比較各組AIR、AUC。采用Spearman秩相關(guān)分析法分析患者年齡、病程、家族史、身高、體質(zhì)量、BMI、血壓、血脂(TG、TC、HDL、LDL)、空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(PBG)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)與AIR、AUC的相關(guān)性。采用多元回歸分析法分析AIR、AUC的影響因素。結(jié)果AIR、AUC隨BMI增加呈增加趨勢(shì)，校正胰島素抵抗(IR)的影響后，隨HbA(1c)的增加而減少。AIR與FINS、BMI、體質(zhì)量、TG、LDL、血壓及HbA(1c)呈正相關(guān)關(guān)系(r分別為0.70、0.42、0.33、0.25、0.27、0.19、0.19，P均＜0.05) ; AUC與FINS、BMI、體質(zhì)量、TG、LDL、血壓及HbA(1c)亦呈正相關(guān)關(guān)系(r分別為0.83、0.46、0.35、0.28、0.27、0.19、0.17，P均＜0.05)。FINS、FBG為AIR、AUC的正向影響因素，矯正IR的影響后，F(xiàn)BG為AUC的負(fù)向影響因素。結(jié)論2型糖尿病患者精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果與患者FINS水平、BMI、血脂、血壓及HbA(1c)水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞:糖尿病;精氨酸刺激試驗(yàn);胰島素;體質(zhì)量指數(shù);糖化血紅蛋白

目前普遍認(rèn)為2型糖尿病是由胰島素抵抗(IR)與胰島β細(xì)胞功能缺陷引起的。準(zhǔn)確地評(píng)估胰島β細(xì)胞功能對(duì)糖尿病的診斷、治療及預(yù)后判斷有很大幫助。研究［1］發(fā)現(xiàn)，靜脈給予精氨酸能刺激胰島分泌胰島素(INS)及胰高血糖素(Glg)。精氨酸刺激試驗(yàn)?zāi)茌^好地反映2型糖尿病患者的早期相胰島素分泌功能。本研究分析了2012年10月～2014年9月收治的2型糖尿病患者精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果的影響因素，現(xiàn)報(bào)告如下。

1　資料與方法

1.1臨床資料2型糖尿病患者157例，男79例，女78例;年齡21～77歲;病程1～240個(gè)月;其中65例有糖尿病家族史。均按1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)確診?？构劝彼崦擊让缚贵w(GAD)、抗胰島素自身抗體(IAA)陰性;空腹血糖(FBG) 3.5～16.67 mmol/L。排除應(yīng)激狀態(tài)下的血糖升高及繼發(fā)糖尿病?；颊呔鶡o(wú)肝腎功能損害。

1.2精氨酸刺激試驗(yàn)患者試驗(yàn)前停藥12 h、禁食12 h，于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜坐30 min，在一側(cè)肘靜脈留置靜脈留置針取血，后經(jīng)靜脈留置針直接輸注25%的鹽酸精氨酸(L-Arg) 20 mL(5 g)，30 s內(nèi)注完。分別于輸注完成后第2、4、6 min取血。精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果包括第一時(shí)相胰島素分泌指數(shù)(AIR)，即2、4、6 min胰島素均值與空腹胰島素(FINS)的差值;第一時(shí)相胰島素分泌曲線下面積(AUC)。

1.3精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果影響因素分析將FINS、AIR、AUC數(shù)據(jù)取自然對(duì)數(shù)進(jìn)行正態(tài)性轉(zhuǎn)換，其余非正態(tài)分布資料使用SPSS18.0軟件進(jìn)行正態(tài)性轉(zhuǎn)換后，以珋x±s表示。分別以不同糖化血紅蛋白水平(HbA1c，界值為6.5%、11.1%)、BMI水平(界值為25、32 kg/m2)進(jìn)行分組，多組AIR、AUC比較采用單因素方差分析及協(xié)方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)?；颊吣挲g、病程、家族史、身高、體質(zhì)量、BMI、血壓、血脂(TG、TC、HDL、LDL)、FBG、餐后2 h血糖(PBG)、FINS、胰島素抵抗指數(shù)(HOMAIR)、胰島β細(xì)胞功能(HOMA-β)、胰島素敏感指數(shù)(ISI)與AIR、AUC的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)分析法。以AUC、AIR、校正IR后AUC為因變量，納入FINS、FBG、PBG、HbA1c、BMI、TC、TG、LDL、HDL、血壓、年齡、病程、家族史作為自變量，采用多元回歸分析法分析AIR、AUC的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1單因素分析結(jié)果在HbA1c分組中，各組AIR、AUC兩兩相比，P均＜0.05;校正IR后，AIR、AUC隨HbA1c增高均呈遞減趨勢(shì)，各組AUC兩兩相比，P均＜0.05，HbA1c＜6.5%組與HbA1c＞11.1% 組AIR相比，P＜0.05。在BMI分組中，AIR、AUC 隨BMI增加呈遞增趨勢(shì)，各組間兩兩相比，P均＜0.01;校正IR后，各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步將IR作為協(xié)變量進(jìn)行協(xié)方差分析結(jié)果顯示，IR與BMI均為AIR、AUC的影響因素。

2.2相關(guān)分析結(jié)果HOMA-β與FINS(r=0.75)、BMI(r=0.37)、體質(zhì)量(r=0.29)呈正相關(guān)關(guān)系，與FBG(r=－0.54)、PBG(r=－0.38)、HbA1c(r=－0.23)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P均＜0.05) ; AIR與FINS (r=0.70)、BMI(r=0.42)、體質(zhì)量(r=0.33)、LDL (r=0.27)、TG(r=0.25)、血壓(r=0.19)、HbA1c(r=0.19)呈正相關(guān)關(guān)系(P均＜0.05) ; AUC與FINS (r=0.83)、BMI(r=0.46)、體質(zhì)量(r=0.35)、TG(r=0.28)、LDL(r=0.27)、血壓(r=0.19)、HbA1c(r=0.17)呈正相關(guān)關(guān)系(P均＜0.05) ; IR與FINS(r=0.91)、FBG(r=0.48)、BMI(r=0.44)、HbA1c(r=0.33)、TG(r=0.33)、體質(zhì)量(r=0.32)、TC(r=0.24)、血壓(r=0.20)呈正相關(guān)關(guān)系(P均＜0.05) ; ISI與FINS(r=－0.91)、FBG(r=－0.48)、BMI(r=－0.44)、HbA1c(r=－0.33)、TG (r=－0.33)、體質(zhì)量(r=－0.32)、TC(r=－0.24)、血壓(r=－0.20)均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系(P均＜0.05)。

2.3多元回歸分析結(jié)果AUC的影響因素為FINS (β=0.64，P=0.000)和FBG (β=0.26，P=0.049) ; AIR的影響因素為FINS(β=0.58，P=0.001)。校正IR的影響后，AUC的影響因素為FBG(β=－0.41，P=0.048)。

3　討論

研究表明，胰島素的分泌模式分為早期相分泌(血糖升高后2～10 min)和晚期相分泌(血糖升高后10 min以后)，胰島素早期相分泌功能障礙不僅可引起餐時(shí)及餐后血糖升高，還會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)的胰島素過度分泌，造成過度血糖波動(dòng)，影響血糖穩(wěn)定。胰島β細(xì)胞功能在發(fā)生高血糖之前已開始減退［2］，胰島素敏感性也可明顯下降［3］，因此，準(zhǔn)確評(píng)估胰島的早期相分泌功能至關(guān)重要。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)精氨酸刺激試驗(yàn)與高糖鉗夾試驗(yàn)、Glg試驗(yàn)所測(cè)得AIR相關(guān)性較好，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于Glg試驗(yàn)［4］。由于糖毒性的作用，F(xiàn)BG＞11.1 mmol/L時(shí)葡萄糖刺激的胰島β細(xì)胞1、2相分泌功能已明顯減退，而非糖類物質(zhì)精氨酸刺激后仍可正常［1］。另有研究結(jié)果顯示，精氨酸刺激試驗(yàn)反映胰島β細(xì)胞1相分泌功能的效果優(yōu)于OGTT試驗(yàn)。馬曉靜等［5］研究發(fā)現(xiàn)，AIR、AUC能很好地反映血糖及血脂等代謝紊亂對(duì)胰島β細(xì)胞功能及IR的影響，其中AUC的效能優(yōu)于AIR。ISI也可反映空腹?fàn)顟B(tài)下的胰島細(xì)胞的分泌功能，而對(duì)于負(fù)荷下的胰島分泌功能反映效果不如AIR。準(zhǔn)確分析精氨酸試驗(yàn)結(jié)果的影響因素對(duì)2型糖尿病患者胰島1相分泌功能減退發(fā)病機(jī)制的研究及治療方案的選擇都有重要意義。

研究［6］表明，IR在糖代謝異常發(fā)展過程中逐漸加重，并在一定程度上掩蓋β細(xì)胞功能減退，因此在分析β細(xì)胞功能狀態(tài)時(shí)需要排除IR的影響。本研究中單因素方差分析結(jié)果顯示，AIR、AUC隨BMI增加呈增加趨勢(shì)，校正IR后，AIR、AUC隨HbA1c的增加而減少，表明隨著血糖控制情況的下降，胰島β細(xì)胞功能明顯受損。

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，AIR、AUC均與FINS、BMI、體質(zhì)量、血脂、血壓及HbA1c呈正相關(guān)關(guān)系。眾所周知，糖毒性在2型糖尿病的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。研究［7］發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期高血糖會(huì)嚴(yán)重?fù)p害胰島分泌功能，造成類似糖尿病的效果。受損的胰島β細(xì)胞胰島素分泌減少又會(huì)導(dǎo)致血糖繼續(xù)升高，使β細(xì)胞功能進(jìn)一步損害［8，9］。本研究結(jié)果表明，AUC的影響因素為FBG，表明FBG是影響胰島1相分泌功能的一個(gè)主要因素。脂毒性在2型糖尿病的發(fā)病中也發(fā)揮一定作用。多項(xiàng)研究［2，10，11］表明，較高BMI人群IR的易感性增加。脂肪組織釋放的大量游離脂肪酸、甘油、激素、促炎細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子及單核細(xì)胞趨化因子1均可導(dǎo)致IR的發(fā)生。脂肪堆積不僅誘導(dǎo)IR的發(fā)生，更可影響胰島β細(xì)胞的分泌功能，作用機(jī)制與慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)［12～14］。DASH飲食或體質(zhì)量減輕不僅能降低糖尿病患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［15］，更能延緩β細(xì)胞功能損傷［16］。我們發(fā)現(xiàn)，隨著患者BMI升高，IR明顯增高，ISI明顯下降，且AIR、AUC與FINS、BMI、體質(zhì)量呈正相關(guān)關(guān)系，提示胰島β細(xì)胞的1相分泌功能可受血脂水平的影響。糖尿病患者除容易伴發(fā)血脂改變外，也易發(fā)生高血壓［17，18］。本研究結(jié)果顯示，血壓與胰島素敏感性、IR及胰島β細(xì)胞的1相分泌功能都有一定關(guān)系。有學(xué)者認(rèn)為，高胰島素血癥導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增高、水鈉儲(chǔ)留、血管平滑肌增生及高血糖對(duì)腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的興奮作用是糖尿病合并高血壓可能的發(fā)生機(jī)制。

本研究多元回歸分析結(jié)果顯示，AUC的正向影響因素為FINS和FBG，AIR的正向影響因素為FINS;校正IR的影響后，AUC的負(fù)向影響因素為FBG。說明AUC反映的胰島β細(xì)胞的1相分泌功能受IR的影響，并且相對(duì)于AIR，AUC能更好地反映血糖及IR對(duì)胰島素早期相分泌功能的影響。

總之，2型糖尿病患者的BMI、血脂及HbA1c等均與精氨酸刺激試驗(yàn)結(jié)果相關(guān)，且AUC及AIR均與HOMA-B、ISI、IR呈相關(guān)性。因此我們認(rèn)為精氨酸刺激試驗(yàn)?zāi)茌^好地反映血糖及血脂代謝紊亂對(duì)胰島β細(xì)胞功能的影響，但以AUC的結(jié)果更為可靠。

參考文獻(xiàn):

［1］賈偉平.胰島β細(xì)胞功能試驗(yàn)—從臨床研究到應(yīng)用［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)，2005，20(3) : 166-168

［2］Ahima RS.Connecting obesity，aging and diabetes［J］.Nat Med，2009，15(9) : 996-997.

［3］Tabák AG，Jokela M，Akbaraly TN，et al.Trajectories of glycaemia，insulin sensitivity，and insulin secretion before diagnosis of type 2 diabetes: an analysis from the WhitehallⅡstudy［J］.Lancet，2009，373(9682) : 2215-2221.

［4］劉湘如，程樺，何楊，等.精氨酸刺激試驗(yàn)與胰高血糖素刺激試驗(yàn)對(duì)β細(xì)胞功能評(píng)估的比較［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21(3) : 223-224.

［5］馬曉靜，吳松華，項(xiàng)坤三，等.精氨酸刺激試驗(yàn)在不同糖代謝狀態(tài)人群的臨床應(yīng)用［J］.中華內(nèi)分泌代謝雜志，2005，21(3) : 215-218.

［6］張俊清，董斌，郭曉蕙，等.不同糖耐量人群胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能減退的差異［J］.中國(guó)糖尿病雜志，2008，16(2) :68-71.

［7］Anello M，Rabuazzo AM，Degano C，et al.Fast reversibility of glucose-induced desensitization in rat pancreatic islets.Evidence for an involvement of ionic fluxes［J］.Diabetes，1996，45(4) :502-506.

［8］Weir GC，Bonner-Weir S.Islet β cell mass in diabetes and how it relates to function，birth，and death［J］.Ann N Y Acad Sci，2013，(1281) : 92-105.

［9］Ionescu-Tirgoviste C，Despa F.Biophysical alteration of the secretory track in β-cells due to molecular overcrowding: the relevance for diabetes［J］.Integr Biol (Camb)，2011，3(3) : 173-179.

［10］Ahima RS.Connecting obesity，aging and diabetes［J］.Nat Med，2009，15(9) : 996-997.

［11］Minamino T，Orimo M，Shimizu I，et al.A crucial role for adipose tissue p53 in the regulation of insulin resistance［J］.Nat Med，2009，15(9) : 1082-1087.

［12］Manning AK，Hivert MF，Scott RA，et al.A genome-wide approach accounting for body mass index identifies genetic variants influencing fasting glycemic traits and insulin resistance［J］.Nat Genet，2012，44(6) : 659-669.

［13］Hotamisligil GS.Inflammation and metabolic disorders［J］.Nature，2006，444(7121) : 860-867.

［14］馮燕，藺萃，趙世華，等.初診2型糖尿病病人IL-1β與胰島β細(xì)胞早相分泌功能關(guān)系［J］.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，50 (1) : 43-45.

［15］Liese AD，Bortsov A，Günther AL，et al.Association of DASH diet with cardiovascular risk factors in youth with diabetes mellitus ［J］.Circulation，2011，123(13) : 1410-1417.

［16］Druet C，Tubiana-Rufi N，Chevenne D，et al.Characterization of insulin secretion and resistance in Type 2 diabetes of adolescents ［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(2) : 401-404.

［17］Ferrannini E，Cushman WC.Diabetes and hypertension: the bad companions［J］.Lancet，2012，380(9841) : 601-610.

［18］Luitse MJ，Biessels GJ，Rutten GE，et al.Diabetes，hyperglycaemia，and acute ischaemic stroke［J］.Lancet Neurol，2012，11 (3) : 261-271.

(收稿日期:2015-01-29)

通信作者:趙世華

文章編號(hào):1002-266X(2015)19-0090-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:B

中圖分類號(hào):R587.1

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.035