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    從保護(hù)線粒體角度談心肌缺血再灌注損傷

    2015-04-04 10:16:31范宗靜謝連娣
    世界中醫(yī)藥 2015年7期
    關(guān)鍵詞:黃芪線粒體心肌

    范宗靜 吳 旸 謝連娣 崔 杰

    (北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院心內(nèi)科,北京,100078)

    線粒體被稱為“細(xì)胞動(dòng)力工廠”,是細(xì)胞內(nèi)合成三磷酸腺苷和氧化磷酸化(ATP)的場(chǎng)所,它為細(xì)胞的生長(zhǎng)及活動(dòng)提供能量,廣泛存在于胞質(zhì)中。線粒體生理?xiàng)l件下,可產(chǎn)生大量三磷酸腺苷(Adenosine Trphosphate,ATP),為細(xì)胞供應(yīng)能量[1],此外,線粒體還參與了細(xì)胞信息傳遞、細(xì)胞分化及細(xì)胞凋亡等過(guò)程,并擁有細(xì)胞周期及調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[2],但當(dāng)細(xì)胞損傷時(shí),線粒體偏離生理平衡點(diǎn),產(chǎn)生大量超氧化物陰離子和活性氧,導(dǎo)致線粒體鈣超載和氧化應(yīng)激增加,線粒體膜、酶、電子傳遞鏈發(fā)生氧化損傷,產(chǎn)生ATP減少,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死。自從1960年Jennings首次提出心肌缺血再灌注損傷的概念,證實(shí)了再灌注會(huì)引起心肌超微結(jié)構(gòu)不可逆壞死,這個(gè)名字開(kāi)始引起了人們的關(guān)注。當(dāng)缺血心肌恢復(fù)了血流的再灌注后,病情沒(méi)有好轉(zhuǎn),反而出現(xiàn)了惡化,引起功能、代謝、超微結(jié)構(gòu)、及電生理方面發(fā)生進(jìn)一步的損傷[3],臨床上,經(jīng) PCI、冠脈搭橋、或者溶栓后,閉塞的冠狀動(dòng)脈再通,梗死區(qū)的心肌組織經(jīng)血流重建后一段時(shí)間內(nèi),有的病例發(fā)生心律失常、心力衰竭、血壓下降、甚至猝死等現(xiàn)象。人們開(kāi)始尋找其發(fā)病的機(jī)制,逐漸發(fā)現(xiàn),心肌缺血-再灌注損傷時(shí)線粒體功能障礙是再灌注損傷的重要機(jī)制,保護(hù)線粒體功能將有助于減緩心肌損傷的嚴(yán)重程度或進(jìn)展[4-5]。最近,線粒體生物學(xué)研究的進(jìn)展啟發(fā)人們研制作用于線粒體的選擇性靶向中藥及其提取物,保護(hù)心肌缺血再灌注損傷。本文將從線粒體在心肌缺血再灌注中的作用機(jī)制及中藥在這些方面的研究進(jìn)展展開(kāi)討論。

    1 心肌缺血再灌注與線粒體改變

    1.1 再灌注導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜通透性轉(zhuǎn)換孔開(kāi)放線粒體膜通透性轉(zhuǎn)移孔(Mitochondrial Permeability Transition Pore,MPTP)是位于線粒體內(nèi)的非選擇性、高導(dǎo)電性復(fù)核孔道,主要由線粒體外膜上的電壓依賴性陰離子通道(Voltage Dependent Anion Channe,VDAC)、基質(zhì)、內(nèi)膜的腺苷酸轉(zhuǎn)移酶和親環(huán)蛋白D等組成。大量研究證明,心肌I/R可誘導(dǎo)mPTP開(kāi)放[6-7],并且該現(xiàn)更多發(fā)生于再灌注初期,因?yàn)樵撾A段線粒體ROS的爆發(fā)生成、Ca2+迅速聚集以及pH值的逐漸升高均為mPTP的放提供了最佳環(huán)境[8]。MPTP持續(xù)快速的開(kāi)放,呈高通透狀態(tài),可使細(xì)胞內(nèi)ATP大量減少,導(dǎo)致細(xì)胞來(lái)不及執(zhí)行相關(guān)信號(hào)的傳遞便出現(xiàn)壞死,而MPTP短暫的開(kāi)放,線粒體則能產(chǎn)生足夠能量來(lái)傳遞死亡程序,細(xì)胞不會(huì)立即壞死,線粒體釋放出AIF、cyt C等物質(zhì)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。MPTP除參與損傷外,它對(duì)線粒體生理功能的維持也有一定意義。在生理狀況下,MPTP周期性開(kāi)放,使外室里的正離子或質(zhì)子進(jìn)入內(nèi)室,從而防止外室正離子過(guò)度蓄積,其短暫開(kāi)放有利于線粒體排出各種代謝產(chǎn)物、內(nèi)部產(chǎn)生的自由基及多余Ca2+,維持正常生理功能。有研究表明[9-11],阻礙MPTP開(kāi)放,從而減少Ca2+內(nèi)流,降低線粒體內(nèi)鈣超載,并能減少ROS的生成。最近研究證實(shí),嗎啡[12-13]和白藜蘆醇[14-15]也通過(guò)抑制mPTP的開(kāi)放而保護(hù)再灌注心肌。

    1.2 再灌注細(xì)胞凋亡過(guò)程中線粒體的改變 細(xì)胞凋亡是細(xì)胞在特定條件下的一種程序性死亡模式,既在機(jī)體正常發(fā)育、保持自身穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用,又在病理情況下引發(fā)細(xì)胞過(guò)度死亡,使組織器官喪失功能,因此,抗細(xì)胞凋亡已成為目前藥物機(jī)制研究的熱點(diǎn)[16]。線粒體作為細(xì)胞凋亡過(guò)程的關(guān)鍵環(huán)節(jié),是抗凋亡藥物研究的重要靶標(biāo),線粒體內(nèi)含有大量凋亡因子,在凋亡信號(hào)的刺激下,線粒體的通透性增大,線粒體的膜電位將丟失,各種凋亡因子從線粒體釋放到細(xì)胞質(zhì)中,從而表現(xiàn)出細(xì)胞凋亡的各種形態(tài)特征。其中最重要的凋亡因子是細(xì)胞色素C,它除了參與線粒體氧化磷酸化外,而且是Caspases的激活所必須的成分。除了細(xì)胞色素C,線粒體還釋放其他凋亡因子,包括凋亡誘導(dǎo)因子(Apoptosis-inducingfactor,AIF)、核酸內(nèi)切酶 G、Smac/DIABLO、絲氨酸蛋白酶(HtrA2/Omi)。其中Smac/DIABLO和HtrA2/Omi可以使抗凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosisprotein,IAPs)失活,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

    1.3 線粒體與氧自由基 氧化應(yīng)激損傷在心肌缺血再灌注時(shí)起關(guān)鍵作用。生物氧化過(guò)程中,會(huì)使氧發(fā)生不完全還原,形成氧自由基。自由基可以使細(xì)胞膜磷脂分子中高度不飽和脂肪酸氧化生成過(guò)氧化脂質(zhì),引起生物膜損傷。需氧細(xì)胞通過(guò)酶的作用保護(hù)機(jī)體免受氧自由基的侵害,其中超氧化物歧化酶(SOD)是人體內(nèi)防御內(nèi)、外環(huán)境中超氧離子對(duì)人體侵害的重要的酶。胞液中含有以Cu2+、Zn2+為輔基的SOD,線粒體中則存在含Mn2+的SOD,二者均能催化超氧離子的氧化與還原,而生成H2O2與分子氧,抑制氧自由基對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu),減少細(xì)胞內(nèi)酶的漏出[17]。

    2 心肌缺血再灌注損傷的中醫(yī)病機(jī)

    中醫(yī)學(xué)沒(méi)有心肌缺血再灌注損傷的病名,目前用中醫(yī)理論對(duì)其發(fā)生機(jī)制的探討不多,但本病病變部位在心,以胸悶、胸痛、疲乏無(wú)力、氣短等為主要表現(xiàn),多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制為“本虛標(biāo)實(shí)”。本虛者,多因先天稟賦不足,年邁體衰、勞逸失調(diào)、情志所傷等所引起的心之陰陽(yáng)氣血不足;標(biāo)實(shí)者,乃由嗜食肥甘厚味、情志刺激、寒邪外襲引起血瘀、氣滯、寒凝、痰濁阻塞心脈而致。但其具體的發(fā)病過(guò)程各醫(yī)家尚有不同的認(rèn)識(shí)。

    2.1 氣虛血瘀 陳相[18]等認(rèn)為心氣虛為I/R的病機(jī)關(guān)鍵,氣虛血瘀為其基本病理變化之一。認(rèn)為在I/R的發(fā)展過(guò)程中,存在著不同程度的心氣虧虛,多表現(xiàn)為心輸出量及心肌收縮力下降、心律失常等。另有學(xué)者[19]采用具有活血化瘀作用的中藥湯劑血府逐瘀湯,治療I/R大鼠,發(fā)現(xiàn)血府逐瘀湯組能降低血清IL-6水平,促進(jìn)IL-10的表達(dá),減輕心肌超微結(jié)構(gòu)的損傷。楊彥平等[20]觀察加味失笑散對(duì)I/R模型家兔心肌組織中MDA、SOD等指標(biāo)的影響。結(jié)果顯示加味失笑散可增強(qiáng)缺血再灌注損傷心肌的舒張及收縮功能,有效保護(hù)心肌。加味失笑散具有活血化瘀之效,本實(shí)驗(yàn)反映了學(xué)者從血瘀方面對(duì)本病進(jìn)行論治。

    2.2 氣虛痰濁 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為津血同源,津聚而成痰,痰濁、瘀血皆為病理產(chǎn)物,可由氣虛所引起,因氣虛而致痰濁留聚,阻于體內(nèi),痰瘀雖為病理產(chǎn)物,但痰瘀留而不去可影響經(jīng)脈的流通,擾亂臟腑功能,也是一種不可忽視的繼發(fā)致病因素。葉宗果等[21]采用補(bǔ)氣法及化痰法兩種方法對(duì)I/R模型大鼠進(jìn)行研究,結(jié)果表明中醫(yī)補(bǔ)氣、化痰法均能降低心肌細(xì)胞凋亡指數(shù),有效清除氧自由基,對(duì)心肌缺血再灌注損傷有良好的保護(hù)作用,只是兩種治療原則發(fā)揮的途徑不同。

    2.3 陽(yáng)虛痰瘀 急性心肌缺血時(shí)心體驟損,心陽(yáng)暴衰,心血瘀阻,水液代謝失調(diào),以致產(chǎn)生痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物。一些學(xué)者[22]總結(jié)提出“陽(yáng)虛痰瘀”觀點(diǎn),認(rèn)為“陽(yáng)虛痰瘀”是心肌缺血再灌注無(wú)復(fù)流的主要病機(jī),立意溫心陽(yáng)、益心氣、活血化痰,為中醫(yī)藥臨床防治心肌缺血再灌注無(wú)復(fù)流提供新的有效手段。

    3 以線粒體為靶點(diǎn)中藥的研究進(jìn)展

    心肌缺血再灌注損傷與線粒體關(guān)系密切,國(guó)內(nèi)大量研究表明以線粒體為靶點(diǎn)的中藥及復(fù)方具有良好的抗心肌缺血-再灌注損傷作用。

    3.1 中藥單藥

    3.1.1 川芎 川芎嗪作為是傳統(tǒng)中藥“川芎”的有效成分之一,近年來(lái)備受關(guān)注,研究發(fā)現(xiàn)川芎嗪具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗血小板聚集、防治心肌缺血、抑制平滑肌細(xì)胞等多種藥理作用。目前,川芎嗪在心腦血管疾病治療領(lǐng)域內(nèi),應(yīng)用較為廣泛。它在I/R過(guò)程中的作用機(jī)制可能有:1)調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)、減輕鈣超載,增強(qiáng)線粒體抗氧化能力,減輕脂質(zhì)過(guò)氧化損傷。2)對(duì)I/R時(shí)心肌線粒體中琥珀酸脫氫酶(SDH)和細(xì)胞色素氧化酶活力降低有很好的拮抗作用。也有研究川芎嗪可抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、保護(hù)血管內(nèi)皮、提高機(jī)體內(nèi)NO水平和降低ET水平。

    3.1.2 丹參 丹參又名赤參,紫丹參,紅根等。為雙子葉植物唇形科,干燥根及根莖,具有活血散淤、消腫止血、消炎止痛、調(diào)經(jīng)止痛、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、改善心肌缺血狀況等功效,近代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)證明,丹參還具有抗血小板凝聚、降低血液黏度、改善微循環(huán),護(hù)缺血缺氧心肌細(xì)胞的作用。陳雯等[23]將30只雄性Wistar大鼠隨機(jī)分為空白對(duì)照組、模型組(I/R組)及丹參總酚酸組(TSA組)。研究發(fā)現(xiàn):與I/R組相比,TSA能明顯改善缺血/再灌后的心功能,增加冠脈流量,減弱冠脈流出液中CK的活性,可使心肌細(xì)胞損傷程度減輕,增加心肌細(xì)胞PKCε蛋白表達(dá),并促進(jìn)PKCε由細(xì)胞質(zhì)向線粒體的轉(zhuǎn)位。說(shuō)明丹參總酚酸對(duì)心肌I/R損傷具有明顯保護(hù)作用。

    3.1.3 黃芪 傳統(tǒng)中藥黃芪的藥用迄今已有2 000多年的歷史,具有益衛(wèi)固表、利水消腫、托毒生肌及補(bǔ)中益氣等作用,臨床應(yīng)用于冠心病、心絞痛等缺血性心臟病的治療,療效顯著。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),黃芪及其有效成分提取物如黃芪甲苷[24]、黃芪多糖[25-27]等對(duì)心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)有其獨(dú)特的作用。景桂霞等[28]經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),心肌缺血-再灌注時(shí),心肌組織腺苷酸含量明顯降低,給予黃芪預(yù)處理后,心肌組織腺苷酸含量降低程度明顯減輕。結(jié)合病理學(xué)檢查結(jié)果,提示缺血-再灌注時(shí)心肌細(xì)胞線粒體的形態(tài)結(jié)構(gòu)及功能有不同程度的受損,用黃芪預(yù)處理后,可減輕缺血-再灌注時(shí)線粒體的損害程度,ATP分解減少。認(rèn)為減輕或防止線粒體損傷對(duì)保護(hù)缺血-再灌注心肌損傷有重要意義。

    3.2 中藥復(fù)方

    3.2.1 四逆湯 四逆湯的主要組成藥物為附子、干姜、甘草,為《傷寒雜病論》中的經(jīng)典名方,具有溫中回陽(yáng)救逆的功效。研究表明,四逆湯可以提高心臟的功能,對(duì)心肌缺血再灌注損傷有保護(hù)作用,趙丹洋等[29]將昆明種小鼠分為對(duì)照組、四逆湯治療組、缺血再灌注模型組,發(fā)現(xiàn)四逆湯治療組中小鼠線粒體內(nèi)SOD活性顯著提高,線粒體內(nèi)MDA含量顯著降低,本實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)四逆湯可以顯著減輕I/R時(shí)線粒體腫脹程度,增強(qiáng)線粒體的MnSODmRNA的轉(zhuǎn)錄,從而減輕了心肌缺血再灌注過(guò)程中的線粒體的氧化損傷。

    3.2.2 參附湯 參附湯由人參和炮附子組成,方中人參甘溫大補(bǔ)元?dú)?附子大辛大熱,溫壯元陽(yáng)。由參附湯開(kāi)發(fā)出的制劑參附注射液是紅參、黑附片的提取物,有效成分含人參皂苷、烏頭生物堿類,有益氣補(bǔ)陽(yáng)的作用。多種實(shí)驗(yàn)證實(shí)參附對(duì)于心肌缺血再灌注損傷的具有保護(hù)作用[30],而這種保護(hù)作用是通過(guò)MPTP起作用的,田首元等[31]研究證實(shí)參附預(yù)先給藥可以減輕心肌缺血再灌注損傷,其機(jī)制可能與參附減輕線粒體跨膜電位和抑制心肌缺血再灌注誘發(fā)的線粒體通透性轉(zhuǎn)換有關(guān);辛毅等[32]研究發(fā)現(xiàn)參附液通過(guò)正調(diào)抗凋基因Bcl-2的表達(dá),負(fù)調(diào)促凋亡基因蛋白Bax的表達(dá),起到抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔MPTP的開(kāi)放,穩(wěn)定線粒體膜和調(diào)節(jié)線粒體膜的通透性,抑制心肌缺血再灌注過(guò)程中所導(dǎo)致的心肌細(xì)胞的凋亡作用。

    另外賀運(yùn)河[33]等研究發(fā)現(xiàn)益氣活血方(由人參、黃芪、水蛭、川芎、丹參、地龍等組成)通過(guò)保護(hù)線粒體超微結(jié)構(gòu),對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。

    4 展望

    心肌缺血再灌注損傷的過(guò)程使線粒體各種穩(wěn)態(tài)平衡均發(fā)生嚴(yán)重改變,并且這些因素相互影響,形成惡性循環(huán),從多種途徑參與了心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生,目前,隨著分子生物學(xué)、藥學(xué)等相關(guān)學(xué)科實(shí)驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展,以線粒體為靶點(diǎn)的中藥研究已取得了很大的進(jìn)展,人們將會(huì)對(duì)心肌缺血再灌注損傷的機(jī)制有更深刻的認(rèn)識(shí),找到更安全、有效的治療措施及治療藥物。目前,在這方面的研究中,西醫(yī)方面的實(shí)驗(yàn)研究已發(fā)展較為成熟,這些研究為臨床治療提供了客觀依據(jù)。然而中醫(yī)藥對(duì)心肌缺血再灌注損傷的研究還存在一些問(wèn)題,比如中藥方面的西醫(yī)作用機(jī)制與中醫(yī)的理論相脫節(jié),還有多數(shù)中藥的研究結(jié)論是由動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)研究基礎(chǔ)上得出,而直接對(duì)人類的臨床研究較少。但相信在廣大醫(yī)藥工作者的不斷努力下,將會(huì)在祖國(guó)中醫(yī)藥寶庫(kù)中發(fā)現(xiàn)對(duì)心肌缺血再灌注損傷有更好保護(hù)作用的藥物。

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