中藥治療肝硬化門靜脈高壓癥的研究進(jìn)展

杜慶紅 湯軼波 李衛(wèi)紅 徐 雅 韓 琳

(北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理教研室，北京，100029)

門靜脈高壓癥(Portal Hypertension，PHT)是以門靜脈壓力升高為主要臨床表現(xiàn)的綜合征，是肝硬化的重要并發(fā)癥。門靜脈壓力升高又導(dǎo)致了脾腫大、側(cè)枝循環(huán)形成、胃腸道淤血等并發(fā)癥，尤其以食管胃底靜脈曲張破裂出血為最嚴(yán)重，甚至危及患者生命。根據(jù)患者具體情況，目前PHT的治療方式包括內(nèi)科藥物治療、內(nèi)鏡下局部治療、介入微創(chuàng)治療及外科手術(shù)治療等措施。

肝靜脈壓力梯度(Hepatic Venous Pressure Gradient，HVPG)是公認(rèn)的評(píng)價(jià)PHT嚴(yán)重程度的可靠指標(biāo)。HVPG的正常范圍是3～5 mmHg，如果HVPG＞12 mmHg意味著靜脈曲張形成;如果HVPG﹥20 mmHg靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)將大大增加［1］。因此，應(yīng)用藥物緩解靜脈曲張的程度、降低出血風(fēng)險(xiǎn)一直以來(lái)都是臨床工作追求的目標(biāo)。然而，由于PHT發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，肝內(nèi)和肝外存在諸多矛盾，嚴(yán)重制約了PHT的治療進(jìn)展。長(zhǎng)期以來(lái)，治療PHT的藥物包括血管收縮劑(β-受體阻斷劑、生長(zhǎng)抑素等)和血管擴(kuò)張劑(硝酸酯類藥物)兩大類，但這些藥物都因?yàn)椴煌潭鹊牟l(fā)癥限制了臨床長(zhǎng)期應(yīng)用。近年來(lái)，中藥在治療PHT方面開(kāi)展了很多研究，本文就中藥治療PHT的進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 中醫(yī)對(duì)于PHT病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)并無(wú)PHT的概念，對(duì)PHT的認(rèn)識(shí)往往與其發(fā)生原因—肝纖維化相聯(lián)系，參照“脅痛”“癓積”“鼓脹”等中醫(yī)病癥以認(rèn)識(shí)其病因病機(jī)。劉成海等［2］認(rèn)為肝纖維化的基本病機(jī)為正虛血瘀，而正虛主要表現(xiàn)為氣陰兩虛，血瘀則主要表現(xiàn)為瘀血阻絡(luò)，其基本證型為氣陰虛損、瘀血阻絡(luò)。薛博瑜等認(rèn)為慢性肝病的病機(jī)演變過(guò)程是濕熱-血瘀-瘀熱-濕熱瘀毒-氣陰虧耗，其中濕熱瘀毒最為關(guān)鍵［3］。在肝纖維化病變的不同階段，不同患者有不同的證候表現(xiàn)。因而，肝纖維化PHT總的治療原則是急則指標(biāo)，緩則治本或標(biāo)本兼治。治標(biāo)以為活血化瘀，輔以理氣健脾;治本在于扶正，早期以益氣養(yǎng)血為法，晚期則著重補(bǔ)肝益腎，根據(jù)陰陽(yáng)的偏衰補(bǔ)之。與上述不同的是，有學(xué)者根據(jù)長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，以瘀血阻絡(luò)作為PHT的病機(jī)，對(duì)于改善肝硬化患者的癥狀有一定的療效，卻并未使肝硬化的病理進(jìn)程特別是門脈高壓癥的發(fā)展獲得有效地阻抑。結(jié)合患者在PHT階段的表現(xiàn)，提出濕阻、肝郁導(dǎo)致肝絡(luò)瘀阻，衛(wèi)氣壅滯化生火毒損傷肝絡(luò)。而肝藏血，肝絡(luò)損傷則郁閉，故出現(xiàn)脅下痞塊、腹壁青筋暴突，絡(luò)破則出血量大而色鮮，氣郁則臌脹難消。因此，毒損肝絡(luò)是肝硬化階段的主要病機(jī)，治療則應(yīng)以解毒通絡(luò)之法［4］。由于對(duì)PHT的病機(jī)有不同的認(rèn)識(shí)，在這些病機(jī)指導(dǎo)下的處方用藥因而也不相同。

2 治療PHT的單味藥及其有效組分

2.1 丹參 丹參及其有效成分具有很好的抗肝纖維化，降低門靜脈高壓的作用。曾芬等［5-6］對(duì)52例肝炎后肝硬變患者經(jīng)門靜脈灌注丹參，結(jié)果治療后患者的門靜脈直徑，血流速度，血流量都較治療前減輕，說(shuō)明經(jīng)門靜脈灌注丹參，能顯著改變門靜脈血流動(dòng)力學(xué)。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)［7］，丹參能抗氧化、防止過(guò)氧化脂質(zhì)的形成，保護(hù)肝細(xì)胞，改善肝臟異常的血液循環(huán)，加速肝細(xì)胞的修復(fù)與再生，促進(jìn)膠原降解，減少肝內(nèi)膠原含量，對(duì)肝纖維化有較好的防治作用。肝炎后肝硬化并發(fā)PHT患者，復(fù)方丹參片及甘草酸二胺腸溶膠囊聯(lián)合應(yīng)用，具有一定抑制纖維化作用，可減輕食管胃底靜脈曲張程度和門靜脈內(nèi)徑［8］。研究表明，丹酚酸B是丹參發(fā)揮藥效作用的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。丹酚酸B能夠降低內(nèi)皮素-1(ET-1)引起的門靜脈高壓［9］，抑制原代培養(yǎng)的星狀細(xì)胞(HSC)活化。并且，丹酚酸B能夠抑制經(jīng)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)刺激的HSC內(nèi)蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而減少HSC合成與分泌Ⅰ型膠原。近年來(lái)的研究表明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)在肝纖維化和HSC活化過(guò)程中發(fā)揮了重要作用［10］。而丹酚酸B抗肝纖維化機(jī)制之一即是通過(guò)下調(diào)血管緊張素II信號(hào)通路，抑制HSC 活化［11］。

2.2 當(dāng)歸 肝纖維化時(shí)常有血栓素A2(TXA2)/前列環(huán)素、組織胺、5-羥色胺(5-HT)等一系列體液因素的代謝失調(diào)，這些均可引起門靜脈的收縮，升高門靜脈壓力。當(dāng)歸可以解除組織胺所致的平滑肌痙攣，抑制TXA2和5-HT的釋放［12］。此外，當(dāng)歸提取物還能夠抑制炎癥反應(yīng)，對(duì)抗脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕對(duì)肝細(xì)胞及肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的損害，對(duì)改善肝功能也具有較好的效果［13］。在膽總管結(jié)扎導(dǎo)致的肝硬化犬，當(dāng)歸可降低門靜脈壓力、肝靜脈壓力梯度，但對(duì)體循環(huán)無(wú)顯著影響［14］。當(dāng)歸的機(jī)制可能是通過(guò)減少胰高血糖素、TXA2的分泌，升高前列環(huán)素(PGI2)濃度，從而促進(jìn)血管擴(kuò)張，降低門靜脈壓力。

2.3 澤瀉 澤瀉具有良好的利尿作用，臨床多用于治療各種原因引起的水腫。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉還具有保護(hù)肝細(xì)胞和擴(kuò)張血管的作用。劉素麗等報(bào)道，澤瀉可降低肝硬化患者的門靜脈和脾靜脈的血流量［15］。同時(shí)，馮志杰等研究發(fā)現(xiàn)，澤瀉可降低肝硬化大鼠的門靜脈壓力，減少腸系膜上動(dòng)脈的血流量，并且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，降壓效果越來(lái)越明顯［16］。澤瀉降低門靜脈壓力可能與其抑制腎素和醛固酮的合成有關(guān)。

2.4 漢防己 漢防己屬于防己的一種，為祛風(fēng)濕要藥，有止痛、利水的功效。漢防己甲素是漢防己發(fā)揮藥效作用的主要成分。漢防己甲素通過(guò)保護(hù)肝細(xì)胞、抑制肝組織炎癥、干預(yù)TGFβ1-smads信號(hào)通路抑制HSC活化，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用［17-18］。黃會(huì)芳等研究發(fā)現(xiàn)，漢防己甲素能夠降低肝硬化大鼠的門靜脈壓力，減輕門靜脈高壓引起的胃粘膜微循環(huán)障礙以及超微結(jié)構(gòu)的破壞，對(duì)PHT性胃病有較好的治療作用［19］。

2.5 冬蟲(chóng)夏草 冬蟲(chóng)夏草菌絲具有抗肝纖維化作用［20］。王憲波等在DMN誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠發(fā)現(xiàn)，冬蟲(chóng)夏草菌絲預(yù)防治療可以顯著縮小門靜脈直徑，降低門靜脈壓力。其降壓機(jī)制可能與藥物能夠保護(hù)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，抑制星狀細(xì)胞活化，從而改善肝竇毛細(xì)血管化有關(guān)［21］。另外，赤芍、燈盞細(xì)辛、黃芪等藥物也有良好的抗肝纖維化作用，但是對(duì)于肝硬化引起的PHT報(bào)道較少。

3 治療PHT的中藥復(fù)方

3.1 扶正化瘀膠囊 臨床及實(shí)驗(yàn)研究表明，扶正化瘀膠囊具有較好的抗肝纖維化，降低門靜脈高壓作用，能夠明顯升高DMN誘發(fā)的肝纖維化大鼠肝臟基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)活性，并顯著降低金屬蛋白酶組織抑制物的表達(dá)，促進(jìn)過(guò)多的Ⅳ膠原的分解，逆轉(zhuǎn)肝纖維化過(guò)程中肝竇內(nèi)皮的失窗孔，加速肝竇毛細(xì)血管化的恢復(fù)［22-24］。夏小芳等發(fā)現(xiàn)，肝硬化PHT患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加服扶正化瘀膠囊，可顯著抑制透明質(zhì)酸和Ⅳ型膠原的合成，降低門靜脈和脾靜脈的血流量，改善肝硬化引起的門脈系統(tǒng)的血流動(dòng)力學(xué)異常［25］。

3.2 復(fù)方861 復(fù)方861由丹參、黃芪、陳皮、香附、雞血藤等10味中藥組成。研究發(fā)現(xiàn)該方能明顯抑制HSC-T6分泌ET-1，且呈現(xiàn)一種劑量依賴性，并從研究結(jié)果推論，復(fù)方861可能通過(guò)減少HSC分泌ET-1途徑，從而抑制ET-1引起的HSC收縮［26］。另外該方可使纖維化肝臟的纖維吸收消散，促進(jìn)血管結(jié)構(gòu)得到改建恢復(fù)，使肝小葉趨于正常，肝竇阻力降低［27］。

3.3 抗纖軟肝顆粒 該藥主要由海藻、鱉甲、牡蠣、丹參、莪術(shù)等組成，具有軟堅(jiān)消痰、活血化瘀的功效。研究表明，抗纖軟肝顆粒能有效抑制Ⅳ膠原、層粘連蛋白的生成和沉積，改善肝纖維化大鼠組織病理變化，使肝竇內(nèi)皮窗孔消失緩解以及基底膜形成程度減輕，從而減輕肝竇毛細(xì)血管化程度［28］。

3.4 強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯 強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯由當(dāng)歸、白芍、丹參、郁金、敗醬草、梔子、丹皮、生地、白術(shù)、茯苓、鱉甲、黃芪、山楂、茵陳等中藥組成，方中黃芪健脾益氣，當(dāng)歸、白芍滋養(yǎng)肝血，丹參活血祛瘀兼能養(yǎng)血生新，郁金行氣解郁，活血破瘀，敗醬草、茵陳、梔子清熱解毒，鱉甲軟堅(jiān)散結(jié)，諸藥合用，益氣養(yǎng)血，行氣化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)，疏肝健脾。王曉素等發(fā)現(xiàn)強(qiáng)肝軟堅(jiān)方可以降低肝纖維化大鼠的胰高血糖素和門靜脈壓力［29］。

3.5 復(fù)方鱉甲軟肝片 復(fù)方鱉甲軟肝片由鱉甲、冬蟲(chóng)夏草、黃芪、黨參、三七等11種中藥組成，具有益氣養(yǎng)血、化瘀解毒功效，對(duì)肝炎后肝纖維化的臨床癥狀體征積分、肝功能指標(biāo)、血清肝纖維化標(biāo)志物具有明顯的改善作用［30］;肝組織炎癥活動(dòng)度和肝纖維化程度均有明顯改善，活化HSC數(shù)量明顯減少，而凋亡的HSC數(shù)量則顯著增加［31］。

3.6 加味瓜蔞散 加味瓜蔞散由瓜蔞、紅花、生牡蠣、三七、白術(shù)、郁金、炙甘草組成。加味瓜萎散能有效降低肝硬化患者的門靜脈壓力，縮小門靜脈直徑，改善肝功能，緩解肝纖維化［32］?；A(chǔ)研究表明，加味瓜萎散降低PHT大鼠門靜脈壓力效果優(yōu)于心得安，能有效降低胃泌素、胃動(dòng)素、胰高血糖素，從而降低食管胃底靜脈曲張破裂出血的危險(xiǎn)［33］。

3.7 肝絡(luò)通 以解毒通絡(luò)作為指導(dǎo)原則，由甘草和丹參有效組分組成的肝絡(luò)通可以顯著降低中毒性和膽汁性肝硬化大鼠的門靜脈壓力，緩解內(nèi)臟高動(dòng)力循環(huán)，改善肝功能［34-35］。肝絡(luò)通降低門靜脈壓力的機(jī)制不僅在于能夠抑制肝組織纖維合成，而且能夠提高內(nèi)臟血管對(duì)血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性，從而減少進(jìn)入門靜脈的血流量，降低門靜脈壓力［36］。

綜上所述，隨著對(duì)PHT病因病機(jī)認(rèn)識(shí)的深入，中醫(yī)藥在治療PHT方面取得了很多進(jìn)展。然而，諸多藥物深層次的作用機(jī)制以及不良反應(yīng)還不明確。為了促進(jìn)研究結(jié)果的推廣應(yīng)用，可能還需進(jìn)一步探討藥物的作用機(jī)制。

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