多囊卵巢綜合征脂代謝異常的國內(nèi)外研究進展及中醫(yī)藥治療優(yōu)勢探討

李 娟 馬紅霞 宋金龍 賴毛華 胡振興

(1廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣州，510120;2徐州市婦幼保健院，徐州，221003)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovary Syndrome，PCOS)是常見的育齡期女性內(nèi)分泌及代謝紊亂性疾病，其臨床表現(xiàn)多樣化，典型表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)、多毛、痤瘡、肥胖、卵巢多囊性改變以及不孕［1］。隨著年齡的增長，可有日益明顯的胰島素抵抗(Insulin Resistance，IR)、高胰島素血癥和糖脂代謝異常，遠(yuǎn)期還可并發(fā)代謝綜合征及子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌等婦科腫瘤［2］。癥狀可持續(xù)女性一生，嚴(yán)重影響女性身心健康，是國內(nèi)外研究的熱點和難點。約70%的PCOS患者存在脂代謝異常［3］，進一步增加了患者罹患高脂血癥、冠心病、高血壓、Ⅱ型糖尿病、動脈粥樣硬化等易致人死亡的心腦血管疾病的風(fēng)險［4］。然而目前仍然缺乏針對PCOS脂代謝異常特異性的治療藥物和手段。常用的抗雄激素藥物如達(dá)英-35，其對脂代謝的作用尚存在爭議［5］，而針對胰島素抵抗治療的藥物二甲雙胍［6］和降脂藥物如他汀類藥物［7］雖然具有改善脂代謝紊亂的作用，但對于長遠(yuǎn)治療是否有益，仍然需要通過嚴(yán)格的實驗設(shè)計及大樣本研究來進一步驗證。此外，西藥不良反應(yīng)較大，因此長期治療不能為患者所接受。中醫(yī)藥治療PCOS脂代謝異常療效顯著，具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑效應(yīng)，可以同時調(diào)節(jié)PCOS患者內(nèi)分泌與代謝紊亂，且服用相對安全，具有獨特的優(yōu)勢。

1 PCOS脂代謝異常的發(fā)病機制及危害

PCOS是一種內(nèi)分泌異常疾病，代謝異常表現(xiàn)復(fù)雜多樣，其中較為突出的是脂代謝異常。其發(fā)病機理可能與ApoA1、脂代謝相關(guān)調(diào)控因子、脂聯(lián)素、瘦素以及內(nèi)脂素及其相關(guān)基因的異常表達(dá)有關(guān)。如脂聯(lián)素受體R2(AdipoR2)，解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)，B類清道夫受體(CD36)均為脂肪代謝相關(guān)的調(diào)控因子，孤核受體 NR4A1(Nuclear Receptor Subfamily4，Group A，Member 1)可以促進脂代謝相關(guān)調(diào)控因子的表達(dá)，說明 NR4A1是通過 AdipoR2，UCP2，CD36來發(fā)揮對脂類物質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。研究表明PCOS患者卵巢中NR4A1表達(dá)水平減少，從而導(dǎo)致脂代謝出現(xiàn)異常［8］。脂連素是由脂肪細(xì)胞分泌的蛋白，其水平過低可增加罹患心血管疾病的風(fēng)險。近年來研究表明脂連素在PCOS患者中亦有下降，它對PCOS的發(fā)生發(fā)展起到一定的作用。通過對脂連素基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，T45G基因多態(tài)性可能與脂連素水平相關(guān)［9］。瘦素是由脂肪細(xì)胞合成和分泌的激素，調(diào)節(jié)機體的能量代謝、生殖功能等。研究表明PCOS患者血清瘦素水平高于正常人群，且瘦素濃度與體內(nèi)的脂肪含量分布、高脂血癥密切相關(guān)。通過研究瘦素受體基因多態(tài)性與PCOS的脂質(zhì)代謝相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，瘦素受體Gln223Arg基因多態(tài)性可能通過調(diào)節(jié)胰島素敏感性、影響局部體脂分布和脂質(zhì)代謝等參與PCOS的發(fā)生［10］。此外，內(nèi)脂素水平與脂代謝也具有一定的相關(guān)性，血漿內(nèi)脂素水平與體重指數(shù)、腰臀比呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白-膽固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C)呈負(fù)相關(guān)。通過對其基因多態(tài)性的研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)脂素基因位點rs11977021單核苷酸多態(tài)性可能和PCOS的發(fā)病有關(guān)聯(lián)［11］。ApoA1為參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的重要因子，研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的ApoA1表達(dá)顯著降低，該表達(dá)減少引起膽固醇轉(zhuǎn)運障礙，可能與PCOS脂代謝異常有關(guān)［12］。臨床研究多為對患者血脂各項指標(biāo)的觀察，包括甘油三酯(Triglycerides，TG)、總膽固醇(Total Cholesterol，TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(Low Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C)、極低密度脂蛋白-膽固醇(Very Low Density Lipoprotein Cholesterol，VLDL-C)、載脂蛋白 B［Apolipoprotein(b)，ApoB］、HDL-C以及ApoA1。目前國內(nèi)外關(guān)于PCOS脂代謝紊亂機制的研究主要集中在基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方法進行探索，尚缺乏基于代謝組學(xué)方法探索PCOS脂代謝異常機制的研究，并且缺少將臨床與實驗室綜合指標(biāo)相結(jié)合的研究。

PCOS患者尤其是并發(fā)脂代謝異常的PCOS患者容易發(fā)生心血管疾病，原因在于血脂異常與動脈粥樣硬化和冠心病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［13］，是心腦血管疾病的危險因素。其中巨大冠狀動脈病是PCOS患者最危險的并發(fā)癥，可表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛、充血性心力衰竭、急性心肌梗死、心臟猝死等，嚴(yán)重威脅著PCOS婦女的生命和健康，脂代謝異常使得該風(fēng)險呈線性升高，進一步增加了PCOS婦女罹患易致人死亡的心腦血管疾病的風(fēng)險。Dahlgren等［14］應(yīng)用風(fēng)險模型分析總結(jié)出PCOS婦女比同年齡正常健康婦女患心肌梗死的風(fēng)險高出4～7倍。Birdsall等［15］通過研究發(fā)現(xiàn)卵巢表現(xiàn)出多囊樣改變的婦女較正常婦女更易檢測到冠狀動脈節(jié)段性狹窄和更嚴(yán)重的缺血性心臟病。PCOS婦女在40～49歲心肌梗死的相對危險性比正常人提高4倍，50～60歲增加11倍［16］。這除與肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥有關(guān)，還可能與血脂異常引起內(nèi)皮功能障礙有關(guān)。血脂異常易導(dǎo)致小而密的低密度脂蛋白(Low Density Lipoprotein，LDL)增多，其易被氧化修飾，更易被吞噬細(xì)胞吞噬，促進細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷［17］。此外，氧化的LDL也可在內(nèi)皮下被捕獲，降低一氧化氮合酶mRNA的表達(dá)和其活性，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。在這些異常代謝成分的作用下，血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放多種血管活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，使內(nèi)皮功能受損，抗血栓和促血栓、血管擴張和收縮、抗氧化和促氧化及抗炎癥和促炎癥之間平衡失調(diào)，最終導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生［18］。同時PCOS長期的高雄激素血癥則可導(dǎo)致持續(xù)性無排卵，加重血脂代謝紊亂，共同導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。肥胖，尤其是中心性肥胖，腹腔內(nèi)脂肪細(xì)胞增多，體積變大，肥大的脂肪細(xì)胞脂解作用增強，三酰甘油和游離脂肪酸水平升高，導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損。此外，肥胖時脂肪組織產(chǎn)生過多的細(xì)胞因子，如血管黏附因子、白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、C反應(yīng)蛋白、纖溶酶原激活物抑制劑l等，這些炎性因子均可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞［19］。因此，對于PCOS患者特別是肥胖患者需要及早發(fā)現(xiàn)存在的心血管疾病風(fēng)險因素，進行一些干預(yù)措施，降低或避免心血管疾病的發(fā)生。

2 PCOS脂代謝異常的西醫(yī)治療

PCOS患者的治療除應(yīng)建立正常卵巢周期、恢復(fù)排卵外，更應(yīng)著重于糾正代謝紊亂及其所帶來的不良影響。目前西醫(yī)治療PCOS的方法主要包括促排卵、降低雄激素和黃體生成素水平、改善IR以及手術(shù)治療，針對PCOS脂代謝特異性治療的藥物和手段仍然缺乏。PCOS治療的理想藥物之一—達(dá)英-35，其抗雄激素作用已經(jīng)得到了較普遍的認(rèn)可，但其對脂代謝的影響及其是否會加重本已存在的脂代謝紊亂的問題尚存在爭議［4］。而研究結(jié)果的不一致可能與不同種族、研究方法和病例選擇、達(dá)英-35的使用方法和劑量及干預(yù)時間的長短密切相關(guān)，現(xiàn)有的研究成果并不能明確其對脂代謝的影響［5］。同時由于抗雄激素制劑有潛在的致畸作用，對有妊娠要求的PCOS患者不宜使用，這進一步限制了其臨床的應(yīng)用范圍［20-21］。而針對胰島素抵抗治療的藥物二甲雙胍除了可以起到改善月經(jīng)周期、提高排卵率及降低循環(huán)雄激素水平等作用外，還可以降低PCOS患者的體重，改善代謝異常［6］。張文權(quán)等［22］通過對二甲雙胍治療前后PCOS患者心血管疾病預(yù)測相關(guān)因子—血脂和hs-CRP的檢測，證實了二甲雙胍治療后血管保護因素增加，說明了二甲雙胍可以降低患動脈粥樣硬化的危險性。范曉微等［23］通過觀察二甲雙胍聯(lián)合達(dá)英-35治療非肥胖型PCOS患者糖、脂代謝的療效發(fā)現(xiàn)，治療后無論患者是否存在IR，TC、LDL-C的水平較治療前均有所下降，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。但由于二甲雙胍的胃腸道副反應(yīng)較重，部分患者不能耐受，不適宜長期使用［24］。此外，降脂類藥物如他汀類，也逐漸應(yīng)用于PCOS的治療中，但是否能將其作為常規(guī)治療尚未達(dá)成共識。一項meta分析表明［7］，他汀類的藥物可以降低PCOS患者的TC、TG、LDL，但是對于該治療是否具有長遠(yuǎn)利益，仍然無法定論。因此，需要開展大型隨機對照研究進一步驗證。

3 中醫(yī)藥治療PCOS脂代謝紊亂的優(yōu)勢及研究進展

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，月經(jīng)的產(chǎn)生與肝、脾、腎密切相關(guān)，女性的生殖功能有賴于腎氣—天癸—沖任—胞宮這一生殖軸，生殖軸任一環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題均會導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)、不孕等證。在中醫(yī)學(xué)中雖然無PCOS的病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，主要將其歸屬為“月經(jīng)不調(diào)”“閉經(jīng)”“不孕”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為其病主要在脾、腎兩臟，同時還涉及肝［25］。病因病機主要涉及腎虛和痰瘀兩方面，即腎虛為本，痰濕、血瘀為標(biāo)［26］?？梢奝COS病因復(fù)雜，病機常涉及多個臟腑、陰陽、氣血諸方面，至今仍缺少統(tǒng)一的證型診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)單一證候為主證，采用模糊C均值聚類分析，可分為腎虛、肝郁、脾虛、痰濕、血瘀五型［27］。其中痰濕型 PCOS患者空腹胰島素水平、IR程度及TG、LDL含量升高更明顯［27-29］。

現(xiàn)有研究表明，中醫(yī)藥對PCOS脂代謝異常具有明顯療效。趙秋生等［30］觀察比較桂枝茯苓丸與二甲雙胍對PCOS大鼠空腹血糖、空腹胰島素、雄激素及脂聯(lián)素水平變化的影響，結(jié)果表明桂枝茯苓丸與二甲雙胍相比較，空腹血糖和雄激素降低的更明顯，與模型組比較，桂枝茯苓丸治療后，大鼠的空腹血糖、胰島素及雄激素明顯降低，說明桂枝茯苓丸可能通過有效降低PCOS空腹血糖、胰島素、雄激素水平，糾正低脂聯(lián)素血癥的途徑來改善胰島素抵抗及脂代謝異常。黎小斌等［31］通過研究發(fā)現(xiàn)靈術(shù)顆粒可調(diào)整PCOS患者激素水平，降低肥胖患者身體質(zhì)量指數(shù)及腰臀比，降低 TC、LDH、ApoB及 ApoA/ApoB水平，改善脂代謝異常，且療效優(yōu)于二甲雙胍。

針刺屬于中醫(yī)療法重要的一部分，其作為一種自然療法治療婦科疾病具有悠久的歷史和獨特療效，受到了越來越多學(xué)者的關(guān)注［32-34］。前期的一項腹針和二甲雙胍治療肥胖型PCOS患者的半隨機對照研究［35］，已經(jīng)證實了治療后腹針組和二甲雙胍組患者的血脂水平均較療前好轉(zhuǎn)，且腹針較二甲雙胍比較能更有效的降低PCOS患者的體重指數(shù)和腰臀比，并且很少有不良反應(yīng)。說明了腹針在改善肥胖PCOS脂代謝紊亂方面具有與二甲雙胍類似的效果，且相對安全。此外，徐佳等［36］通過觀察針刺配合耳穴貼壓對肥胖型PCOS患者的療效發(fā)現(xiàn)，針刺可以減輕肥胖型PCOS患者的體重，同時改善IR和高雄的狀態(tài)。因此，針刺作為改善PCOS患者脂代謝紊亂的治療手段療效明確，且?guī)缀鯚o不良反應(yīng)。然而，針刺對PCOS脂代謝影響的機制研究為數(shù)不多。已有的研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)的低頻電針可以降低由戊酸雌二醇誘導(dǎo)的多囊大鼠卵巢中高濃度的內(nèi)皮素-1［37］。由雙氫睪酮誘導(dǎo)的胰島素抵抗PCOS大鼠，經(jīng)低頻電針每周治療三次，治療4-5周后，外周胰島素的敏感性得到改善，血漿類胰島素生長因子含量增加，脂肪組織中升高的瘦素和降低的解偶聯(lián)蛋白的表達(dá)得以恢復(fù)［38］。

4 討論

脂代謝異常導(dǎo)致PCOS患者罹患心血管疾病的風(fēng)險增高，嚴(yán)重威脅著PCOS患者的生命和健康。其發(fā)病機理復(fù)雜，隨著各種組學(xué)等先進技術(shù)和方法的新興，國內(nèi)外研究學(xué)者采用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方法對PCOS脂代謝紊亂的機制進行了探索，而基于代謝組學(xué)方法探索PCOS脂代謝異常的機制研究仍有待開展，且缺少將臨床與實驗室綜合指標(biāo)相結(jié)合的研究。目前針對PCOS脂代謝異常特異性治療的藥物和手段仍然缺乏，常用的抗雄激素藥物如達(dá)英-35，二甲雙胍和降脂藥物如他汀類藥物雖然具有改善脂代謝紊亂的作用，但對于長遠(yuǎn)治療是否有益，仍然需要通過嚴(yán)格的實驗設(shè)計及大樣本研究來進一步驗證。此外，如果患者長時間服用某一西藥或多種西藥可能會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，因此長期治療不能為患者所接受?，F(xiàn)有的臨床研究表明，中醫(yī)藥治療PCOS脂代謝異常療效顯著，往往具有多靶點、多環(huán)節(jié)、多途徑效應(yīng)，可以同時調(diào)節(jié)PCOS患者內(nèi)分泌與代謝紊亂，且相對安全。在臨床治療中還可充分發(fā)揮中醫(yī)辨證施治這一特點，對PCOS脂代謝異常起到更有針對性的治療。

然而，通過對國內(nèi)外文獻研究發(fā)現(xiàn)，目前尚缺乏中醫(yī)藥對PCOS脂代謝影響的機制研究。除可以考慮采用基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)等方法探索中醫(yī)藥防治PCOS脂代謝異常機制外，應(yīng)用代謝組學(xué)的方法對PCOS患者病理生理狀態(tài)下代謝圖譜的描繪可以更好的揭示其代謝異常和發(fā)病的原因。因此，基于代謝組學(xué)研究中醫(yī)藥防治PCOS脂代謝紊亂的機制顯得尤為重要。這將有助于在分子水平上揭示中藥和針刺治療PCOS脂代謝異常的作用靶點和作用機制，為中醫(yī)藥防治PCOS脂代謝異常的推廣應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，同時為PCOS患者脂代謝異常的預(yù)防和早期干預(yù)，以及保障女性生殖健康和人口質(zhì)量作貢獻。

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