中醫(yī)藥治療功能性腹瀉的研究進(jìn)展

康 楠 李家立 王鳳云 陳 婷 唐旭東

(1北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029;2中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院脾胃病科，北京，100091)

功能性腹瀉(Functional Diarrhea，F(xiàn)D)是全球多發(fā)病，給人們帶來(lái)了不同程度的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)并影響著人們的生活質(zhì)量。流行病學(xué)調(diào)查［1-4］顯示，F(xiàn)D作為下消化道的功能性疾病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率相對(duì)較高，其在歐美地區(qū)的發(fā)病率要明顯高于亞洲，在中國(guó)的發(fā)病率又顯著高于亞洲其他地區(qū)。FD的發(fā)病率與人們的年齡及體重指數(shù)呈正相關(guān)［5］，與個(gè)人的飲食習(xí)慣［6］、心理狀態(tài)［7］密不可分。FD 患者發(fā)生結(jié)腸癌的幾率要高于普通人，因此43歲以上的FD患者，在診斷確立后2～5年內(nèi)應(yīng)注意反復(fù)復(fù)查腸鏡，盡量避免腸道器質(zhì)性改變的發(fā)生。雖然其腹瀉的嚴(yán)重程度要低于IBS，但依然在很大程度上影響了人類健康和生存質(zhì)量，給社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

1 功能性腹瀉的發(fā)病機(jī)制

FD的病理機(jī)制目前并不明確，很多因素都有可能是其發(fā)病原因，例如:胃腸動(dòng)力異常、內(nèi)臟高敏感、胃腸電生理紊亂、腸道微生態(tài)紊亂、胃腸激素分泌異常、遺傳與環(huán)境因素、心理因素等等。大部分的研究沒(méi)有將FD與IBS嚴(yán)格的區(qū)分開，與IBS的發(fā)病機(jī)制研究相比，對(duì)于FD的機(jī)制研究相對(duì)較少，還需要研究者們進(jìn)一步深入探討。

2 功能性腹瀉的治療

FD的治療首先應(yīng)該解決患者的心理負(fù)擔(dān)，跟患者詳細(xì)的解釋有關(guān)情況，耐心解釋飲食、應(yīng)激、精神狀態(tài)等都可能會(huì)使結(jié)腸傳輸加快，引起腹瀉的發(fā)生，但其癥狀發(fā)展為其他疾病的可能性不大，以放松其心理狀態(tài)。然后再根據(jù)患者不同的腹瀉程度，選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒〞?huì)更加有效。FD的治療最主要的就是有效合理的止瀉治療，另外因腹瀉引起的水、電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂以及營(yíng)養(yǎng)不良也應(yīng)及時(shí)對(duì)癥處理。建立健康的生活方式對(duì)FD患者十分必要，合理飲食、適當(dāng)鍛煉、舒暢情緒都有助于癥狀的緩解。養(yǎng)成健康的飲食習(xí)慣是防治消化系統(tǒng)疾病的最重要的方式，對(duì)于FD患者應(yīng)避免進(jìn)食刺激性食物、生冷食物，避免暴飲暴食，限制酒精的攝入量，并對(duì)甘露醇、山梨醇、咖啡因等作為非熱量甜味劑的食物［8］加以限制。

3 中醫(yī)藥治療功能性泄瀉

3.1 中藥止瀉的藥理學(xué)研究 有止瀉作用的中藥可以根據(jù)作用機(jī)制的不同分為:清熱燥濕、芳香化濕、利水滲濕、溫中健脾、疏肝理氣以及澀腸止瀉類。常見的清熱燥濕類止瀉藥物有黃連、黃芩、黃柏等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，黃連具有抗菌［9-10］、抗病毒［11］、抗腫瘤［12］、抗炎［13］、止瀉［14］等作用，黃連的主要成分小檗堿，是一種鈣離子通道拮抗劑，能夠降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，一直平滑肌收縮，減慢胃腸蠕動(dòng)，從而起到止瀉的作用。芳香化濕的代表中藥為藿香、佩蘭、厚樸、砂仁等。厚樸也有抗菌、抑制胃液分泌、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)［15］等作用，諸多實(shí)驗(yàn)證明厚樸對(duì)感染性腹瀉［16］和非感染性腹瀉［17］都有較好的臨床療效。茯苓、薏苡仁是利水滲濕止瀉藥物的代表，茯苓中含有茯苓糖、茯苓素等有效成分，可以起到抗衰老、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、松弛腸道平滑肌、利水消腫、保肝降酶［18-19］等作用。溫中類藥物常用的有附子、干姜、肉桂、吳茱萸等，其化學(xué)成分多含有揮發(fā)性成分和辛辣性成分，可以通過(guò)抑制膽堿能受體、增加NO的含量、促進(jìn)VIP等抑制性胃腸激素的分泌等［20］方式發(fā)揮止瀉作用。健脾藥物在腹瀉的治療中發(fā)揮著重要作用，幾乎每一類腹瀉的治療都可以配伍健脾藥，其中以黨參、白術(shù)、黃芪、甘草、大棗最為常見，白術(shù)為健脾第一要藥。白術(shù)可以通過(guò)膽堿能受體、CD2+抑制胃腸運(yùn)動(dòng)［21］，但也可以興奮M受體［22-23］、抑制多巴胺受體［24］而促進(jìn)腸道平滑肌收縮、推進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)。白術(shù)還對(duì)很多胃腸激素［25-26］有調(diào)節(jié)作用，間接調(diào)控胃腸運(yùn)動(dòng)。柴胡、陳皮、青皮、木香、枳殼、枳實(shí)、香附類藥物在止瀉方劑中也經(jīng)常出現(xiàn)，疏肝理氣，調(diào)和肝脾，現(xiàn)代藥理藥效學(xué)研究也都集中在此類藥物對(duì)于胃腸動(dòng)力、內(nèi)臟高敏感的調(diào)節(jié)方面［27-28］。澀腸止瀉類藥物，主要利用藥物本身的吸附作用、抗菌、抗炎、調(diào)節(jié)免疫［29-30］等方面起到止瀉的作用，例如灶心土、禹余糧、石榴皮等。

幾類止瀉藥物的現(xiàn)代藥理、藥效學(xué)研究，都集中在調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、抑制消化液分泌、抗菌抗病毒、調(diào)節(jié)免疫方面，主要的機(jī)制多涉及到藥物成分對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量的調(diào)節(jié)、對(duì)膽堿能受體活性劑表達(dá)的調(diào)控以及對(duì)胃腸激素的影響。

3.2 治瀉方劑的臨床療效 中醫(yī)藥治療腹瀉的療效顯著，常用的方劑有參苓白術(shù)散、四君子湯、理中湯、痛瀉要方、葛根黃芩黃連湯、四神丸、真人養(yǎng)臟湯等等，以及諸多臨床醫(yī)家的自擬經(jīng)驗(yàn)方。無(wú)論從臨床療效，還是預(yù)后方面，都不遜于西藥。而且隨著對(duì)中醫(yī)藥治療腹瀉的機(jī)制研究、藥效學(xué)研究、藥理學(xué)研究的進(jìn)一步深入，中醫(yī)藥各類止瀉方劑逐漸被更多現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的專家認(rèn)可，更多地應(yīng)用于臨床。大量的臨床研究數(shù)據(jù)表明，中醫(yī)藥治療腹瀉方面大有優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)于慢性功能性腹瀉的有效率基本都在80%以上［31-34］，優(yōu)于單純的西藥治療。在中藥方劑的基礎(chǔ)上，再予以菌群調(diào)節(jié)劑［35-36］或者單純的吸附類止瀉藥物［37］效果會(huì)更加明顯，而且遠(yuǎn)期療效亦優(yōu)于單純使用西藥［38］。

3.3 治瀉方劑的機(jī)制研究 有研究［39］對(duì)由黃芪、白術(shù)、黃連等藥物組成的具有澀腸止瀉、緩急止痛、健脾益氣作用的腹瀉康制劑，進(jìn)行了藥效學(xué)評(píng)價(jià)，并采用蛋白質(zhì)組學(xué)的方法做了進(jìn)一步的機(jī)制探討，發(fā)現(xiàn)腹瀉康能延緩正常小鼠小腸推進(jìn)速度，保護(hù)腸黏膜，改善消化吸收和免疫功能，顯著降低MPO、NOS和iNOS的活性，降低NO的含量，減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和氧自由基損傷等，而蛋白質(zhì)組學(xué)的結(jié)果提示腹瀉康可能通過(guò)抵抗氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷、減輕自身免疫應(yīng)答、減少細(xì)胞凋亡、改善線粒體呼吸功能、調(diào)節(jié)泛素-蛋白酶體降解和細(xì)胞生長(zhǎng)、分化等多條途徑發(fā)揮藥效。

還有研究［40］觀察了中藥止瀉方劑對(duì)脾虛泄瀉小鼠超氧化物歧化酶、丙二醛影響，指出中藥健脾方劑健脾止瀉散在有效改善小鼠的整體狀況的同時(shí)，可以明顯增強(qiáng)腸道抗氧化能力，減少黏膜損傷，加快黏膜修復(fù)，達(dá)到縮短腹瀉病程、提高腹瀉療效的目的。

對(duì)于胃腸運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)，中藥方劑的優(yōu)勢(shì)就在于其雙向調(diào)節(jié)作用［41-44］，可以利用乙酰膽堿、5-HT、NO［45］、VIP 及其各自的相關(guān)信號(hào)系統(tǒng)［46］影響胃腸動(dòng)力，還可以通過(guò)對(duì)胃腸平滑肌細(xì)胞內(nèi)CD2+濃度以及CaM活性［47-49］的調(diào)節(jié)，抑制胃腸運(yùn)動(dòng)，發(fā)揮止瀉的作用。

另外，一些研究［50-52］發(fā)現(xiàn)腹瀉時(shí)腸上皮細(xì)胞的微絨毛形態(tài)、功能發(fā)生異常，腸道菌群的組成也發(fā)生變化，而中藥健脾方劑可以改善這些情況，例如有研究［52］觀察健脾止瀉顆粒對(duì)脾虛小鼠治療前后的厭氧菌群的影響，發(fā)現(xiàn)其對(duì)異常下降的2種厭氧菌(乳桿菌和雙歧桿菌)均有較明顯的扶植作用，使之與需氧菌的比值達(dá)到正常范圍，從而恢復(fù)微生態(tài)平衡。

還有學(xué)者［53-56］從胃腸激素、腦腸肽的角度探討中醫(yī)藥治療腹瀉的機(jī)制，例如有學(xué)者［53］利用母子分離加直腸刺激法造成功能性腹瀉的動(dòng)物模型，再給予中藥疏肝健脾、安神和胃法進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腹瀉模型大鼠腦干、下丘腦及腸黏膜促腎上腺激素釋放激素含量表達(dá)的升高，而中藥治療可以起到止瀉的效果，其作用機(jī)制可能就是與中藥影響腦腸軸促腎上腺激素釋放激素通路有關(guān)。脾虛泄瀉發(fā)生時(shí)，血清中的胃泌素、淀粉酶［54］、胃動(dòng)素［57］含量下降，機(jī)體的消化吸收功能降低，健脾止瀉藥物可以調(diào)節(jié)相關(guān)激素的水平。

4 展望

功能性腹瀉是臨床常見的功能性胃腸疾病，其作為下消化道的功能性疾病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率相對(duì)較高，雖然其腹瀉的嚴(yán)重程度要低于IBS，但其病因多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜無(wú)定論，依然在很大程度上影響了人類健康和生存質(zhì)量，給社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

目前中醫(yī)藥干預(yù)治療功能性腹瀉已有所進(jìn)展，主要體現(xiàn)在自擬中藥方劑對(duì)其療效的小樣本研究，故仍需要進(jìn)行功能性腹瀉病因、病機(jī)的中醫(yī)藥干預(yù)研究，且仍需要設(shè)計(jì)合理、嚴(yán)格實(shí)施的大樣本臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證;另一方面，中醫(yī)藥治療腹瀉的機(jī)制研究也緊跟現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的步伐，涉及到了消化系統(tǒng)的多個(gè)方面，但仍存在研究不深入、系統(tǒng)性不強(qiáng)等特點(diǎn)，要積極進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)治療功能性腹瀉的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究，未來(lái)可期摸索符合功能性腹瀉臨床表現(xiàn)及病理特點(diǎn)的動(dòng)物模型、微絨毛形態(tài)、腸壁離子通道蛋白、血清醛固酮等諸多方面進(jìn)行研究，以期有所裨益，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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