清熱中藥抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

湯芷妮，駱 鵬，葛 菲，李榮亨，陸 錦

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)系，江西 南昌 330004；2.重慶醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究室，重慶 400016；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)中藥資源學(xué)科組，江西 南昌 330004；4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400042；5.重慶植恩藥業(yè)有限公司質(zhì)量管理部，重慶 400039）

清熱中藥抗腫瘤作用機(jī)制研究進(jìn)展

湯芷妮1，駱 鵬2，葛 菲3，李榮亨4，陸 錦5

（1.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)系，江西 南昌 330004；2.重慶醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究室，重慶 400016；3.江西中醫(yī)藥大學(xué)中藥資源學(xué)科組，江西 南昌 330004；4.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400042；5.重慶植恩藥業(yè)有限公司質(zhì)量管理部，重慶 400039）

腫瘤一直嚴(yán)重地威脅著人類的生命健康。2012年中國腫瘤登記報披露，全國腫瘤登記地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病率為285.91/10萬，全國每年新發(fā)腫瘤病例估計約為312萬例，平均每天8550人，每分鐘有6人被診斷為惡性腫瘤［1］，并仍在上升。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對腫瘤的防治手段發(fā)展迅猛，其在防治過程中所采用的手術(shù)、化療和放療等手段對早中期腫瘤有一定療效，但其毒副作用對身體機(jī)能損害較大。另外，惡性腫瘤種類繁多、病情復(fù)雜，僅靠現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的預(yù)后效果并不理想。因此，腫瘤的治療已成為目前國際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的重點研究課題，而尋找有效且毒副作用小的抗癌藥物則顯得尤其重要。

1 中醫(yī)對腫瘤的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)很早對腫瘤就有一定認(rèn)識，甲骨文中就有“瘤”的病名記載［2］，《周禮》中也有與腫瘤相關(guān)的記載［3］，《黃帝內(nèi)經(jīng)》對腫瘤病證、病因病機(jī)及治療也有不少論述［4］，宋元以后則有“癌（巖）瘤”的論治記載［5］。歷代醫(yī)家在長期的臨床實踐中不斷積累臨床經(jīng)驗。中醫(yī)對腫瘤的治療原則是整體觀念和辨證論治，認(rèn)為人體是一個整體，腫瘤則是整體疾病的一個局部表現(xiàn)。此外，中醫(yī)認(rèn)為腫瘤的形成主要與瘀、熱、痰、濕、虛、毒等有關(guān)［5］，因而可采用清熱、活血化瘀、化痰祛濕、扶正固本、以毒攻毒類中藥治療腫瘤［5，6］。

2 清熱類藥物抗腫瘤作用機(jī)制分類

癌毒內(nèi)阻、久聚成積、郁久化熱、癌塊潰破則流血滲液腥臭、潰而難收， 古代醫(yī)家稱之為“惡瘡”、“毒物”［7］?？梢姛岫咎N(yùn)結(jié)是腫瘤發(fā)生與發(fā)展的重要因素之一，故而清熱藥在預(yù)防和治療惡性腫瘤過程中起著不可替代的作用。作為清熱治法的物質(zhì)基礎(chǔ)，清熱藥能夠抗病原微生物、抗內(nèi)毒素、抗炎、提高機(jī)體免疫能力［8］?，F(xiàn)代藥理研究表明，清熱藥可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力，誘導(dǎo)細(xì)胞的分化與逆轉(zhuǎn)、抗突變等作用，達(dá)到抗腫瘤的目的［9，10］。此類抗腫瘤中藥較多，在腫瘤防治過程中作用機(jī)理也有所差別。

通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而達(dá)到抗腫瘤目的的藥物有青蒿［11，12］、喜樹［13］、白花蛇舌草［14］、半枝蓮［15］、半邊蓮［16］、龍葵［17］、白英［18］、冬凌草［19］、蒲公英［20］、重樓［21］、山慈姑［22］、絞股藍(lán)［23］、天花粉［24］、苦參［25］、大青葉［26］、腫節(jié)風(fēng)［27］、山豆根［28］、千里光［29］、夏枯草［30］、紅藤［31］、菝葜［32］、漏蘆［33］、敗醬草［34］、綠茶［35］、白頭翁［36］、魚腥草［37］、黃連［38］、黃芩［38，39］、連翹［40］、知母［41］、黃藥子［42］、獼猴桃［43］、青黛［44］。

通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖而達(dá)到抗腫瘤目的的藥物有青蒿［11，12］、喜樹［13］、白花蛇舌草［14］、半邊蓮［16］、穿心蓮［45，46］、冬凌草［19］、重樓［21］、山慈姑［47］、蛇莓［48］、絞股藍(lán)［23］、八角蓮［49］、天花粉［24］、苦參［25］、大青葉［26］、山豆根［50］、千里光［29］、紅藤［31］、夏枯草［30］、菝葜［51］、敗醬草［34］、連翹［40］。

通過提高機(jī)體免疫力而達(dá)到抗腫瘤目的的藥物有白花蛇舌草［14］、穿心蓮［46］、冬凌草［19］、蛇莓［52］、絞股藍(lán)［53］、苦參［25］、腫節(jié)風(fēng)［27］、漏蘆［54］、敗醬草［34］、連翹［55］、半邊蓮［16］、綠茶［35］、獼猴桃［43］。

通過抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移降低腫瘤細(xì)胞的侵襲力而達(dá)到抗腫瘤目的的藥物有冬凌草［19］、穿心蓮［45］、八角蓮［56］、黃連［38］、黃藥子［42］、黃芩［38］。

通過直接殺死腫瘤細(xì)胞而達(dá)到抗腫瘤目的的藥物有蛇莓［50］、苦參［25］、腫節(jié)風(fēng)［57］、獼猴桃［43］。

通過清除自由基而達(dá)到抗腫瘤目的的藥物有：黃藥子［42］。

通過提高機(jī)體抗氧化能力而達(dá)到抗腫瘤目的的藥物有敗醬草［34］、山豆根［50］、漏蘆［54］、黃藥子［42］、綠茶［35］。

通過阻滯腫瘤細(xì)胞周期而達(dá)到抗腫瘤目的的藥物有青蒿［11，12］、喜樹［13］、龍葵［18］、白英［58］、青黛［59］、絞股藍(lán)［23］、天花粉［24］、苦參［25］、大青葉［26］、千里光［29］、紅藤［31］、菝葜［32］、綠茶［35］、魚腥草［37］、黃芩［38］、敗醬草［60］。

通過抑制腫瘤血管的生成而達(dá)到抗腫瘤目的的藥物有白英［18］、八角蓮［56］、黃藥子［61］、綠茶［62］。

通過導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞變性壞死而達(dá)到抗腫瘤目的的藥物有白花蛇舌草［14］。

3 常見清熱抗腫瘤中草藥

3.1 青蒿

本品為菊科植物黃花蒿（Artemisia annua）干燥地上部分，性寒，有清虛熱、除骨蒸、解暑熱、截瘧、退黃之功效。

有學(xué)者通過四甲基偶氮唑鹽比色法觀察青蒿琥酯（ART）對人子宮頸癌Hela細(xì)胞的生長抑制作用；熒光染色觀察ART作用前后細(xì)胞形態(tài)的改變；免疫組化檢測HeLa細(xì)胞Caspase-3表達(dá)；流式細(xì)胞術(shù)觀察ART對細(xì)胞周期的影響，并檢測細(xì)胞線粒體膜電位ΔΧm和細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)ART對Hela細(xì)胞的生長抑制作用呈時間、劑量依賴性增強(qiáng)；ART作用72h后，HeLa細(xì)胞G0/G1細(xì)胞比例顯著下降（P＜0.05），S期細(xì)胞比例顯著上升（P＜0.01），提示細(xì)胞周期阻滯發(fā)生在S期；熒光染色觀察見凋亡小體形成；透射電鏡見細(xì)胞染色質(zhì)凝聚、邊集呈新月形，免疫組化檢測細(xì)胞質(zhì)Caspase-3呈棕黃色陽性表達(dá)，細(xì)胞內(nèi)ROS明顯升高、線粒體膜電位ΔXm顯著降低。因此ART作用于HeLa細(xì)胞，可能通過線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞增殖［11，12］。

3.2 苦參

來源于豆科植物苦參（Sophora flavescens Alt）干燥根，性苦寒，有清熱燥濕、殺蟲止癢、利尿之功效。

馬玲娣［25］在實驗中發(fā)現(xiàn)，0.5mg/mL的苦參堿可明顯抑制H22細(xì)胞的分裂和增殖，且抑制作用呈濃度和時間依賴性。苦參堿處理后的H22細(xì)胞胞體縮小，胞漿中顆粒增多，出現(xiàn)大量空泡和印戒樣細(xì)胞。此外，苦參堿對H22細(xì)胞周期也有影響，使G1期細(xì)胞增多，S期和G2/M期細(xì)胞減少，細(xì)胞增殖指數(shù)降低。免疫組化顯示，苦參堿處理后H22細(xì)胞中Bcl-2蛋白表達(dá)水平下降，Bax蛋白表達(dá)增高。

動物實驗顯示，苦參堿可顯著抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，按50mg/kg 體質(zhì)量和100mg/kg體質(zhì)量的劑量予苦參堿，抑瘤率分別為60.7%和63.53%。腫瘤組織超微結(jié)構(gòu)透射電鏡觀察，除見到大量壞死細(xì)胞外，尚有凋亡細(xì)胞和凋亡小體的存在。免疫組化證實，經(jīng)苦參堿處理后，小鼠腫瘤組織內(nèi)的 Bcl-2蛋白表達(dá)下調(diào)，Bax蛋白表達(dá)上調(diào)。因此，認(rèn)為苦參堿在體內(nèi)體外都表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗癌活性。其作用機(jī)制包括直接殺傷腫瘤細(xì)胞，阻滯細(xì)胞內(nèi)DNA的復(fù)制和周期的轉(zhuǎn)變，從而阻止細(xì)胞的分裂和增殖，影響細(xì)胞內(nèi)凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax的表達(dá)水平，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)機(jī)體免疫力等。

3.3 半邊蓮

為桔?？浦参锇脒吷彛↙obelia chinensis Lour）干燥全草，性平，有清熱解毒、利尿消腫功效。

邵金華［16］利用小鼠腋下皮下接種瘤細(xì)胞造模，實驗發(fā)現(xiàn)半邊蓮煎劑可使小鼠肝癌H22細(xì)胞中P53（抑癌基因）表達(dá)上調(diào)，抑制其在DNA復(fù)制水平上調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而抑制腫瘤的發(fā)生；使小鼠肝癌瘤細(xì)胞系H22細(xì)胞中C-erbB-2表達(dá)下調(diào)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的分裂、中斷癌細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)的合成；使小鼠肝癌瘤細(xì)胞系H22細(xì)胞中PCNA（增殖細(xì)胞核抗原）表達(dá)下調(diào)，從而抑制腫瘤細(xì)胞活性，抑制了腫瘤細(xì)胞增殖。

3.4 冬凌草

為唇形科植物碎米椏［Rab dosiarubescens（Hemsl.） Hara］干燥全草，性微寒，有清熱解毒、活血止痛之效。

吳捷［19］在體外實驗中觀察到，冬凌草甲素可顯著抑制多種組織來源的腫瘤細(xì)胞的生長，其半效抑制濃度（IC50）均小于20μg/mL，最大抑制率（Imax）達(dá)到70%以上。其中胃癌BGC823細(xì)胞及鼠黑素瘤B16-BL6細(xì)胞抑制作用最敏感。采用流式細(xì)胞術(shù)觀察到，冬浸草甲素可誘導(dǎo)BGC823細(xì)胞G2期阻滯，同時G0/G1期細(xì)胞不斷減少，呈劑量依賴性，其可誘導(dǎo)B16-BL6細(xì)胞發(fā)生凋亡，同時G2/M減少，GO/G1期細(xì)胞增多，還可誘導(dǎo)Ecal09細(xì)胞G2/M期增多，而G0/G1期細(xì)胞減少呈時間依賴性。

基因芯片檢測冬凌草甲素對BGC823移植瘤腫瘤相關(guān)基因表達(dá)的影響，觀察到在檢測的2747個腫瘤相關(guān)基因中，存在差異表達(dá)的有90個，其中17個基因表達(dá)上調(diào)，73個基因表達(dá)下調(diào)。這些差異表達(dá)基因的蛋白產(chǎn)物參與調(diào)控腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡、細(xì)胞周期、侵襲轉(zhuǎn)移、血管生成、機(jī)體免疫反應(yīng)、腫瘤耐藥等。

研究結(jié)果表明，冬凌草甲素在體內(nèi)可有效抑制移植瘤體的生長，體外可抑制腫瘤細(xì)胞生長。其抗腫瘤作用機(jī)制，可能與阻斷腫瘤生長的信號傳遞、引起腫瘤細(xì)胞周期阻滯、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤侵襲與轉(zhuǎn)移等有關(guān)。

3.5 重樓

為百合科植物七葉一枝花（Paris polyphylla）干燥根莖，性微寒，有清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚功效。

李濤［21］以移植骨肉瘤S180細(xì)胞的昆明系小白鼠為載體，研究滇重樓總皂苷（RPTS）的抗腫瘤作用。運用免疫組化實驗對荷瘤S180小鼠癌細(xì)胞P53、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、小鼠雙微體基因（MDM2）和核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κb/P65）4個基因在不同處理條件（CTX組、RPTS低劑量組、RPTS中劑量組、RPTS高劑量組）下的陽性表達(dá)率進(jìn)行測定和分析。結(jié)果顯示高劑量RPTS能顯著降低移植瘤細(xì)胞數(shù)和促進(jìn)凋亡。RPTS通過下調(diào)VEGF、MDM2、NF-κb/P65和上調(diào) P53的表達(dá)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。

3.6 絞股藍(lán)

為葫蘆科植物絞股藍(lán)［Gynostemma pentaphyllum（Thunb.） Makino］的干燥全草，性涼，有健脾補(bǔ)腎、化痰止咳、清熱解毒功效。

楊靚［23］用MTT法檢測自由基清除劑NAC，發(fā)現(xiàn)抗絞股藍(lán)總皂苷（Gyp）可抑制L1210細(xì)胞的增殖；流式細(xì)胞儀檢測示NAC可解除Gyp引起的L1210細(xì)胞周期S期阻滯；Gyp誘導(dǎo)L1210細(xì)胞凋亡過程中會引起線粒體膜電位降低，表明在藥物誘導(dǎo)L1210細(xì)胞凋亡的過程中啟動了關(guān)鍵因子活性氧；利用間接免疫熒光法和激光共聚焦顯微鏡觀察到Gyp作用Ll210細(xì)胞24h后，細(xì)胞色素C從線粒體釋放到胞質(zhì)，Bax從胞漿轉(zhuǎn)定位到線粒體。采用Westen blot技術(shù)，觀察到Gyp上調(diào)蛋白Caspase-9、3表達(dá)水平，并具有時間依賴性。因此認(rèn)為Gyp抑制小鼠白血病L1210生長，是通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖、改變細(xì)胞周期及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等途徑來實現(xiàn)的。

杜小燕等［53］通過建立小鼠移植瘤模型，采用荷瘤小鼠抑瘤率檢測絞股藍(lán)多糖對小鼠肉瘤S180的體內(nèi)抗腫瘤作用；采用MTT法檢測絞股藍(lán)多糖對體外培養(yǎng)瘤細(xì)胞增殖的抑制作用；采用比色法測定絞股藍(lán)多糖對巨噬細(xì)胞吞噬率和NO產(chǎn)生的影響；采用ELISA法（酶聯(lián)免疫吸附試驗）測定絞股藍(lán)多糖對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)絞股藍(lán)多糖可明顯抑制移植性動物腫瘤S180的生長，并呈明顯的劑量依賴關(guān)系；經(jīng)絞股藍(lán)多糖刺激后，小鼠巨噬細(xì)胞對中性紅的吞噬功能明顯增強(qiáng)，并能顯著刺激巨噬細(xì)胞分泌NO、TNF-α和IL-1β，從而提高機(jī)體免疫力。

3.7 白花蛇舌草

為茜草科植物白花蛇舌草（Hedyotis diffusa W illd）干燥全草，性寒，有清血熱、消風(fēng)散氣、解毒退腫、止痛功效。

湯建華［14］應(yīng)用病理切片染色技術(shù)觀察到白花蛇舌草醇提取物可使小鼠接種的S180和H22瘤組織的細(xì)胞出現(xiàn)空泡變、核染色質(zhì)邊集、核固縮、核碎裂、細(xì)胞解體，表明白花蛇舌草醇提取物對小鼠接種的S180和H22瘤組織的細(xì)胞生長均有抑制和殺傷作用。

通過透射鏡觀察不同劑量白花蛇舌草醇提物處理的體外培養(yǎng)瘤株K562細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)胞體縮小，胞質(zhì)濃縮，胞核外突，細(xì)胞核染色質(zhì)邊集、新月體和電子密度增高凋亡小體形成，表明白花蛇舌草醇提物可促進(jìn)體外培養(yǎng)瘤株K562細(xì)胞的凋亡。

3.8 敗醬草

為敗醬科植物白花敗醬［Patrinia villosa （Thunb.）Juss］干燥全草，性平，有清熱解毒、活血排膿功效。

張永強(qiáng)［34］通過建立小鼠U14宮頸癌實體瘤模型探討白花敗醬的抗腫瘤機(jī)制。與陰性對照組相比較，經(jīng)敗醬草總皂苷處理的Hela細(xì)胞出現(xiàn)更多細(xì)胞凋亡，提示敗醬草總皂苷抑制Hela細(xì)胞增殖，可能是通過誘導(dǎo)凋亡而發(fā)揮作用的；其還能使免疫器官指數(shù)顯著提高。以生理鹽水處理組為陰性對照、環(huán)磷酰胺（CTX）為陽性對照，連續(xù)處理15d，結(jié)果表明，高劑量和低劑量敗醬草總皂苷均可顯著地提高 SOD 活力和CAT 活力，從而提示敗醬草總皂苷可改善體內(nèi)低抗氧化狀態(tài)。

研究發(fā)現(xiàn)異葉敗醬草多糖級分1（PHB-P1）能干擾U14實體瘤小鼠腫瘤的細(xì)胞周期分布，使細(xì)胞在G0/G1期顯著增加［60］。伴隨S期細(xì)胞明顯減少；高劑量PHB-P1能顯著增強(qiáng)p19ARF蛋白的表達(dá)水平，顯著上調(diào)Bax蛋白的表達(dá)量，顯著下調(diào)突變型P53和Bcl-2蛋白的表達(dá)量。

3.9 綠茶

來源于山茶科植物茶［Camellia sinensis（L.）O.Ktze］的葉，性微寒，有清頭目、除煩渴、化痰、消食、利尿、清熱解毒之效。

李堃［62］通過建立Lewis肺癌模型，利用免疫組化研究綠茶多酚的抗血管生成的作用。結(jié)果顯示茶多酚的抑瘤作用部分是由于其下調(diào)核內(nèi)原癌基因（C-Jun）和VEGF表達(dá)，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成實現(xiàn)的。另有研究表明茶多酚具有抑制肝癌細(xì)胞生長作用［35］。茶多酚能抑制端粒酶活性，誘導(dǎo)細(xì)胞周期（G1）阻滯，阻止受損細(xì)胞進(jìn)入S期而抑制細(xì)胞過度增殖；能上調(diào)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路相關(guān)基因TNF、TNFR、Caspase-10和Caspase-9，下調(diào)Bcl-2等基因；抑制肝癌移植瘤組織中Bcl-2基因蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)裸鼠肝癌移植瘤細(xì)胞的凋亡。

3.10 穿心蓮

為爵床科植物穿心蓮［And rographispanicu lata（Burm.f.）Nees］干燥地上部分，性寒，有清熱解毒、涼血、消腫、燥濕之功效。

研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯通過抑制IL-6（白細(xì)胞介素-6）表達(dá)進(jìn)而影響其介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中STAT3的磷酸化水平，從而抑制人雄激素非依賴性前列腺癌DU145 細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞侵襲能力［45］。覃華等［46］采用MTT法檢測穿心蓮內(nèi)酯對體外培養(yǎng)的S180細(xì)胞增殖的抑制作用。通過建立小鼠移植瘤模型，采用荷瘤小鼠抑瘤率檢測穿心蓮內(nèi)酯對小鼠肉瘤S180的體內(nèi)抗腫瘤作用，發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯能夠劑量依賴型地抑制體外培養(yǎng)的S180細(xì)胞的增殖；25mg/kg和50mg/kg的穿心蓮內(nèi)酯對移植性動物腫瘤S180的抑瘤率分別為45.27%和56.87%。經(jīng)穿心蓮內(nèi)酯刺激后，小鼠巨噬細(xì)胞對中性紅的吞噬功能明顯地增強(qiáng)，并能顯著刺激巨噬細(xì)胞分泌TNF-α。說明穿心蓮內(nèi)酯的體內(nèi)抗腫瘤作用，是通過抑制腫瘤細(xì)胞的生長和激活小鼠巨噬細(xì)胞功能兩方面共同產(chǎn)生的。

4 小 結(jié)

近年來，在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，抗腫瘤中草藥在一定程度上有效地避免了部分因不合理的過度放化療，而出現(xiàn)若干嚴(yán)重并發(fā)癥的現(xiàn)象。其中清熱藥憑借其療效顯著、抗腫瘤作用機(jī)制多樣、副作用低等優(yōu)點成為醫(yī)學(xué)界的研究重點?？鼓[瘤清熱藥主要通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖和阻滯腫瘤細(xì)胞周期等方式來實現(xiàn)抗腫瘤。此外，部分清熱藥抗腫瘤作用機(jī)制已有較深的研究，但大部分仍處于探索階段，需對其作用機(jī)制進(jìn)一步研究，以期更好地運用于臨床。

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R282.710.7

A

1004-2814（2015）07-0691-04

陸 錦

2015-03-20