重組人腦利鈉肽聯(lián)合多巴胺治療心腎綜合征合并低血壓狀態(tài)的效果

張俊嶺，牟麗娜，李全恩，許秀君(衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院，河北衡水053000;衡水衛(wèi)生學(xué)校)

重組人腦利鈉肽聯(lián)合多巴胺治療心腎綜合征合并低血壓狀態(tài)的效果

張俊嶺1，牟麗娜1，李全恩2，許秀君2
(1衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院，河北衡水053000;2衡水衛(wèi)生學(xué)校)

摘要:目的觀察重組人腦利鈉肽(rhBNP)聯(lián)合多巴胺治療心腎綜合征合并低血壓狀態(tài)的臨床效果。方法將60例2型心腎綜合征合并低血壓患者隨機分為對照組和觀察組各30例，對照組常規(guī)治療加多巴胺治療，觀察組常規(guī)治療加rhBNP、多巴胺靜脈泵入，均治療3～7 d。對比兩組治療前后收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、心率、血肌酐(SCr)、N末端前體腦鈉肽(Nt-proBNP)、肌酐清除率(CCr)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室射血分數(shù)(LVEF)、每搏輸出量(SV)、尿量的變化，治療期間多巴胺、利尿劑、西地蘭的累積量及不良反應(yīng)。結(jié)果與治療前比較，治療后兩組血壓升高、心率下降;血SCr、Nt-proBNP水平降低，CCr水平升高; LVEF、SV升高，尿量增加;且以上指標的改善觀察組均優(yōu)于對照組(P均＜0.05)。兩組均未發(fā)生嚴重的低血壓反應(yīng)及與rhBNP相關(guān)的不良反應(yīng)。結(jié)論rhBNP聯(lián)合多巴胺治療心腎綜合征合并低血壓狀態(tài)效果良好且相對安全。

關(guān)鍵詞:心腎綜合征;低血壓;重組人腦利鈉肽;多巴胺

慢性頑固性心力衰竭(HF)導(dǎo)致的進展性腎功能不全稱為2型心腎綜合征(CRS)，2型CRS常導(dǎo)致低血壓狀態(tài)［1］。重組人腦利鈉肽(rhBNP)是內(nèi)源性激素類物質(zhì)，不僅可以利鈉利尿，還可抑制交感神經(jīng)和腎素-血管緊張素-醛固酮(RAAS)系統(tǒng)，改善頑固性HF患者的心功能及全身臨床表現(xiàn)，但有報道認為rhBNP可導(dǎo)致腎臟功能損害及劑量依賴性低血壓［2］。多巴胺為擬交感神經(jīng)藥，小劑量多巴胺可興奮心臟β1受體，激動腎血管的多巴胺受體，使腎血管擴張，腎小球濾過率(GFR)升高;劑量增加時可使患者心率加快、心肌收縮力增強、血壓升高。因此，理論上多巴胺可減少rhBNP導(dǎo)致的不良反應(yīng)。為此，我們對rhBNP聯(lián)合多巴胺治療血壓偏低的2 型CRS的療效進行了觀察。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2013年1月～2014年4月衡水市哈勵遜國際和平醫(yī)院心內(nèi)科住院的2型CRS合并低血壓患者60例，入選標準:美國紐約心臟協(xié)會(NYHA)分級標準心功能Ⅲ～Ⅳ級;二維超聲心動圖測定左心室射血分數(shù)(LVEF)≤40%;血肌酐(SCr) 133～442 μmol/L; 80/50 mmHg＜血壓＜90/60 mmHg。排除標準:原發(fā)性腎臟疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、腦血管病、嚴重精神病、妊娠、血液病及各種感染等。60例患者隨機分為對照組、觀察組，各30例。對照組男16例，女14例，年齡36～80 (56.0±4.4)歲，病程2～15年，其中擴張型心肌病5例、高血壓性心臟病11例、冠心病14例;觀察組男17例、女13例，年齡32～78(54.0±6.2)歲，病程3～14年，其中擴張型心肌病4例、高血壓性心臟病12例、冠心病13例、瓣膜性心臟病1例。兩組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2治療方法對照組行常規(guī)抗HF治療，包括去除誘因和治療原發(fā)病，限制飲食、吸氧，給予利尿劑、硝酸酯類藥物，加用多巴胺2～5 μg/(kg·min)升壓。觀察組在常規(guī)抗HF治療基礎(chǔ)上加用rhBNP聯(lián)合多巴胺治療，給予rhBNP 1.5 μg/kg靜脈注射，然后以0.007 5 μg/(kg·min)連續(xù)靜脈泵入72 h;多巴胺100 mg+ 0.9%氯化鈉40 mL以2～5 μg/(kg· min)持續(xù)靜脈泵入。如患者發(fā)生持續(xù)低血壓，可減少利尿劑劑量，增加多巴胺劑量至10 μg/(kg·min)，待血壓回升后減量。如治療期間患者心率＞100次/min，可酌情給予小劑量西地蘭。兩組均治療3～7 d。

1.3觀察指標及方法①兩組入院當(dāng)天(治療前)、治療后(停靜脈用藥24 h)分別測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，計算平均動脈壓(MAP) ;②兩組分別在治療前及治療第8天(治療后)清晨空腹抽取靜脈血，檢測SCr、N末端前體腦鈉肽(Nt-proBNP)，據(jù)Cockcroft-Gault公式計算肌酐清除率(CCr) ;③兩組均由同一操作者分別在治療前及治療第8天(治療后)行超聲心動圖檢查，檢測左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、LVEF、每搏輸出量(SV) ;④記錄兩組治療前及治療第1、2、3天尿量(當(dāng)日晨8: 00至次日晨8: 00) ;⑤記錄兩組治療期間多巴胺、利尿劑、西地蘭的累積量;⑥治療期間觀察兩組有無電解質(zhì)紊亂、持續(xù)性低血壓、低灌注(出汗較多、口渴、惡心、嘔吐、少尿、皮膚彈性減退、靜脈塌陷等)不良反應(yīng)發(fā)生。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件。計量資料用珋x±s表示，比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組治療前后血壓與心率比較與治療前比較，兩組治療后SBP、DBP及MAP均升高，心率均下降(P均＜0.05)，且兩組治療后SBP、DBP、MAP、心率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1　兩組治療前后血壓、心率比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別　n　SBP(mmHg)DBP(mmHg)MAP(mmHg)心率(次/min)治療前　治療后對照組　30　85.3±4.6　96.2±5.9*　54.6±2.3　61.2±2.4*　64.8±3.1　72.9±3.6*　102.6±9.4　90.3±7.2治療前　治療后　治療前　治療后　治療前　治療后*觀察組　30　86.5±3.4　101.3±5.8* #　53.6±1.8　66.0±1.7* #　64.6±2.3　77.8±3.1* #　103.2±8.8　84.4±6.3*#

2.2兩組治療前后SCr、CCr、Nt-proBNP水平比較與治療前比較，兩組治療后SCr、Nt-proBNP水平降低，CCr水平升高(P均＜0.05)，且兩組治療后SCr、CCr、Nt-proBNP水平比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后超聲心動圖指標比較與治療前比較，兩組治療后LVEF、SV均升高(P均＜0.05)，且兩組治療后LVEF、SV比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均＜0.05)，兩組治療后LVEDD與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表2　兩組治療前后SCr、CCr、Nt-proBNP水平比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別　n　SCr(μmol/L)CCr (mL/min)Nt-proBNP(pg/mL)治療前　治療后對照組　30　221.5±28.6　152.8±19.6*　35.3±14.6　38.7±13.5*　3 328.5±446.9　2 262.3±263.2治療前　治療后　治療前　治療后*觀察組　30　232.4±26.5　138.3±18.3* #　33.8±15.7　46.2±12.3* #　3 439.5±433.7　1 482.4±278.3*#

表3　兩組治療前后超聲心動圖指標比較(±s)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別　n　LVEDD(mm)LVEF(%)SV(mL)治療前　治療后對照組　30　52.8±7.6　51.7±6.2　36.8±5.9　41.5±7.2*　45.3±7.63　53.7±6.54治療前　治療后　治療前　治療后*觀察組　30　52.7±7.8　51.3±5.8　35.2±4.7　45.3±6.8* #　46.2±6.98　60.3±7.29*#

2.4兩組治療前后尿量比較對照組治療前24 h尿量(798.2±195.4) mL，治療第1、2、3天尿量分別為(1 180.0±240.2)、(1 779.1±378.2)、(1 681.1 ±365.7) mL;觀察組治療前24小時尿量(819.0± 198.8) mL，治療第1、2、3天尿量分別為(1 724.3± 313.6)、(3 086.4±431.2)、(3 162.9±534.8) mL，兩組治療后尿量較治療前均明顯增加(P均＜0.05) ;觀察組較對照組尿量增加更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況治療期間觀察組無心律失常、惡心、腹脹、低灌注等不良反應(yīng)發(fā)生，有1例出現(xiàn)低血壓(80/50 mmHg)，將多巴胺加量至7 μg/(kg·min)，血壓逐漸上升至90/60 mmHg。

3　討論

HF晚期患者心排血量降低，導(dǎo)致腎血流灌注不足，引起GFR下降［3］。HF患者腎衰竭的發(fā)生率較高，GFR＜60 mL/min者占20%～67%［4］。心臟與腎臟是彼此密切相連并相互協(xié)同作用的器官，在血流動力學(xué)、神經(jīng)體液因子、內(nèi)分泌、免疫學(xué)等許多方面相互影響，加重CRS病情，患者的預(yù)后差。CRS合并低血壓狀態(tài)的患者，其癥狀更重，預(yù)后極差，病死率高。目前治療CRS的藥物主要有硝普鈉、利尿劑、β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、他汀類藥物、促紅細胞生成素等，具有一定的療效，但起效慢，腎功能恢復(fù)慢;而血管加壓素受體拮抗劑、選擇性腺苷受體拮抗劑及連續(xù)性腎臟替代治療等治療方式的有效性及安全性尚待臨床研究證實。CRS合并低血壓患者主要表現(xiàn)為充血及周圍組織的灌注不良。而上述部分治療措施會進一步降低血壓、減少灌注。

rhBNP直接作用于腎臟、血管系統(tǒng)，并拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌激素來調(diào)節(jié)血壓和容量平衡，減少水鈉潴留，升高GFR，且可抑制反射性心動過速［5］。它對腎臟的主要作用為抑制血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素及去甲腎上腺素的縮血管效應(yīng)，改善腎臟血流灌注，擴張入球小動脈，同時抑制醛固酮和腎素的合成，抑制腎集合管和近曲小管對Na+的重吸收，從而抑制水鈉潴留，提高鉀分泌，增加尿量［6］。在HF終末期，機體不能產(chǎn)生足夠量的腦尿鈉肽(BNP)進行代償，導(dǎo)致水鈉潴留和心室充盈壓明顯升高，故而提示存在內(nèi)源性BNP相對不足和(或) BNP抵抗。注射rhBNP可使循環(huán)中的BNP水平成倍增加，阻止HF進展。研究顯示，rhBNP能明顯緩解重度心力衰竭患者的病情［7，8］。

有研究認為rhBNP可造成腎臟功能損害及劑量依賴性低血壓，聯(lián)合多巴胺可以彌補rhBNP導(dǎo)致的不良反應(yīng)。多巴胺為擬交感神經(jīng)藥，小劑量可使冠狀動脈、腦血管床、腎臟及腸系膜中的多巴胺受體活化、血管舒張，既能起到強心作用，又能引起腎血管擴張，使腎血流量增加而升高GFR，腎血管的舒張及肌力效應(yīng)可使HF患者出現(xiàn)利尿現(xiàn)象;劑量增加時可以提升動脈壓、末梢血管阻力，起到縮血管作用，使心肌收縮力、心率和血壓增加［9］，該作用雖導(dǎo)致需氧量增多，但如果心臟體積減小，心功能得以改善，則對氧的凈消耗量未必增加。故rhBNP聯(lián)合多巴胺治療2型CRS合并低血壓狀態(tài)，在發(fā)揮各自作用之外，還能減輕單獨使用時的不良反應(yīng)。

Peacock等［10］認為rhBNP可降低基礎(chǔ)SBP偏高患者的SBP水平，對基礎(chǔ)SBP偏低的患者無任何負面影響。本研究顯示，rhBNP聯(lián)合多巴胺治療期間患者血壓水平無明顯下降，未發(fā)生與rhBNP相關(guān)的低血壓而中斷治療，提示rhBNP聯(lián)合多巴胺治療2型CRS合并低血壓相對安全，與Pfisterer等［11］研究結(jié)果相似。多項研究結(jié)果顯示，rhBNP對心率沒有明顯影響，而多巴胺作用于β1受體，可使心率加快。本研究中治療后兩組心率均較治療前下降，觀察組下降更明顯?；颊呓o予rhBNP治療時根據(jù)血壓調(diào)節(jié)滴速，治療后CCr水平升高，腎功能并未惡化;觀察組治療后尿量較治療前明顯增加，應(yīng)用rhBNP 24 h作用達高峰，尿量明顯增加。與對照組相比，觀察組多巴胺及利尿劑劑量減少。推測可能的原因為: rhBNP可利鈉利尿，抑制RAAS系統(tǒng)的激活，改善心功能，增強心肌收縮力［12］，在血壓上升的基礎(chǔ)上維持了腎臟灌注; rhBNP聯(lián)合多巴胺解除了利尿劑抵抗，促進水鈉排泄，減少液體潴留，改善腎功能。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組SV及LVEF均較治療前升高，NT-proBNP水平明顯降低，提示心功能明顯改善;而LVEDd治療前后無明顯變化，可能與研究時間短有關(guān)。

綜上所述，rhBNP聯(lián)合多巴胺能夠抑制RAAS系統(tǒng)，減輕心臟負荷，增加心搏量，擴張腎血管，增加腎血流，提高GFR，從而改善心腎功能，是治療2型CRS合并低血壓狀態(tài)的有效方法，且無明顯的不良反應(yīng)。

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(收稿日期:2015-01-08)

通信作者:牟麗娜

基金項目:衡水市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目(13008A)。

文章編號:1002-266X(2015)21-0071-03

文獻標志碼:B

中圖分類號:R541.61; R692

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.21.029