誘導(dǎo)膜技術(shù)治療大段骨缺損的研究進(jìn)展

王振山，程鑫葵，侯福山，潘耀峰，尹蕓生

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科，山西 太原 030001)

誘導(dǎo)膜技術(shù)治療大段骨缺損的研究進(jìn)展

王振山，程鑫葵，侯福山，潘耀峰，尹蕓生*

(山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科，山西 太原 030001)

對于各種原因引起的大范圍長骨干骨缺損的修復(fù)，目前仍然是骨科的一個難題，當(dāng)前的治療方法有[1]：a)帶血管的自體骨移植技術(shù)；b)Ilizarov骨搬移技術(shù)；c)Masquelet誘導(dǎo)膜技術(shù)。帶血管的自體骨移植技術(shù)和Ilizarov骨搬移技術(shù)是目前被廣泛接受的方法[2]。帶血管的自體骨移植技術(shù)需要做血管顯微吻合，且容易出現(xiàn)受區(qū)應(yīng)力性骨折及供區(qū)并發(fā)癥。帶血管的自體骨移植適用于骨缺損范圍較小的患者，當(dāng)骨缺損大于6 cm時，采用帶血管的自體骨移植的方法重建骨干，骨愈合是不完全的，且容易出現(xiàn)植骨塊被吸收的情況[2]。Ilizarov骨搬移技術(shù)適應(yīng)證較廣泛，尤其適用于合并軟組織缺損和感染的患者，但骨缺損愈合時間較長，術(shù)后護(hù)理不便，常需多次手術(shù)，并發(fā)癥較多(如釘?shù)栏腥?、松動，關(guān)節(jié)黏連僵硬，神經(jīng)損傷，對合端偏移、對合端不愈合等)[3-4]。Masquelet等[5]于1986—1999年期間對35 例長骨骨缺損的患者采用聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)骨水泥誘導(dǎo)成膜后用自體松質(zhì)骨移植填充缺損區(qū)，取得了滿意的療效，這種方法被稱為誘導(dǎo)膜技術(shù)。該方法分2個時期進(jìn)行，第1期：徹底清創(chuàng)后在骨缺損處植入PMMA假體，在假體周圍能誘導(dǎo)出一層假膜，這層假膜被稱為骨水泥誘導(dǎo)膜；第2期：待感染控制后取出骨水泥，在膜囊中植入自體松質(zhì)骨，使用外固定架固定骨折斷端。Gouron等[6]用誘導(dǎo)膜技術(shù)治療14 例兒童骨缺損，平均9.5個月達(dá)到骨愈合，骨愈合率為65%，1 例出現(xiàn)自體植骨后骨吸收。該技術(shù)操作簡單、手術(shù)時間短、耐受性好、術(shù)后并發(fā)癥少、骨愈合時間短、負(fù)重時間早、后遺癥少，尤其在大范圍骨缺損、骨缺損伴嚴(yán)重感染的患者中優(yōu)勢尤為突出。本文對這種方法的實驗研究和臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 誘導(dǎo)膜技術(shù)的生物學(xué)基礎(chǔ)

在第1期將骨水泥置入骨缺損區(qū)4～6周后，誘導(dǎo)膜基本成熟，厚度約1 mm，分2層[7]，內(nèi)層為滑膜樣上皮細(xì)胞層，含有大量微血管和上皮細(xì)胞；外層為成纖維細(xì)胞層，含有豐富的微血管和膠原纖維[2]。成纖維細(xì)胞的組織來源對誘導(dǎo)膜的厚度是個重要的因素，成纖維細(xì)胞是誘導(dǎo)膜的主要組成部分，誘導(dǎo)膜是對骨水泥組織反應(yīng)的產(chǎn)品[8]。有文獻(xiàn)報道[9]，在人體內(nèi)形成的誘導(dǎo)膜與正常骨膜相比，誘導(dǎo)膜更厚，在酶解后通過流式細(xì)胞術(shù)測定，每克誘導(dǎo)膜組織中的活細(xì)胞數(shù)是正常骨膜中的11倍。在誘導(dǎo)膜組織中，浸潤淋巴細(xì)胞大量增殖，CD45+淋巴細(xì)胞的含量是正常骨膜中的31倍，這表明誘導(dǎo)膜組織中免疫細(xì)胞的補(bǔ)充是更活躍的。誘導(dǎo)膜是間充質(zhì)干細(xì)胞豐富的資源，從誘導(dǎo)膜和正常骨膜中擴(kuò)充的間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出相同的成骨潛能[10]，這對于骨重建是有利的。動物實驗表明[11]，誘導(dǎo)膜上有垂直于骨長軸方向密集排列的小血管系統(tǒng)，還能分泌促進(jìn)成骨的生長因子[2，7]，如血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor，TGF-β1)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)。VEGF不僅可促進(jìn)膜內(nèi)皮細(xì)胞增殖，還可促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖與分化，從而為骨的生長提供營養(yǎng)，并促進(jìn)骨再生[12]；TGF-β1可促進(jìn)成骨細(xì)胞的新陳代謝和細(xì)胞外基質(zhì)的合成；BMP-2可誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，促進(jìn)骨的再生與修復(fù)[7]。誘導(dǎo)膜的成骨活性和新生血管活性在其形成后2～4周達(dá)到最大，6周后逐漸下降[13]。有學(xué)者[8，13]在動物的皮下、肌層、骨生長區(qū)形成的誘導(dǎo)膜的厚度、微血管密度等方面做了研究，結(jié)果表明誘導(dǎo)膜內(nèi)的細(xì)胞成分、生長因子及膜的厚度與誘導(dǎo)膜形成的位置有關(guān)。在皮下形成的誘導(dǎo)膜是最厚的，但是微血管密度是最低的；在肌層形成的膜是最薄的，但是植入骨的吸收是最強(qiáng)的；在骨生長區(qū)形成的誘導(dǎo)膜的厚度介于皮下和肌層形成的膜，但是微血管密度是最高的，退化速度是最低的。因此，在骨生長區(qū)形成的誘導(dǎo)膜可以誘導(dǎo)出更強(qiáng)的骨重建。Gouron等[14]在動物模型中發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)膜囊腔內(nèi)有破骨細(xì)胞及破骨前驅(qū)細(xì)胞，這些細(xì)胞可能有助于骨重建。

2 誘導(dǎo)膜技術(shù)的手術(shù)步驟與原理

2.1 誘導(dǎo)膜技術(shù)的手術(shù)步驟[1-3，5，15]a)第1期：首先對骨缺損區(qū)進(jìn)行徹底清創(chuàng)，切除死骨、無血運的骨和硬化骨，消除感染，必要時行皮瓣或肌皮瓣轉(zhuǎn)移覆蓋修復(fù)軟組織，然后在骨缺損區(qū)用PMMA骨水泥混入抗生素(通常是萬古霉素)，填充塑形為棒狀并連接骨斷端，用軟組織包裹骨水泥，縫合筋膜和皮膚，并用外固定架固定骨缺損兩端。b)第2期：在第1期術(shù)后6～8周、軟組織愈合良好、感染控制的情況下，去除外固定支架，切開軟組織、切開形成的誘導(dǎo)膜，顯露骨水泥，然后小心取出骨水泥(避免膜受損)，可見一層白色的纖維膜，之后打通纖維膜兩端，使骨髓腔與膜囊腔相通，同時在膜腔內(nèi)填滿切碎的自體骨(一般為松質(zhì)骨)或骨替代材料，然后縫合誘導(dǎo)膜，選用合適的內(nèi)固定物固定骨斷端。再用血供豐富的軟組織覆蓋，縫合皮膚。

2.2 誘導(dǎo)膜的作用 a)第1期：骨缺損區(qū)放入骨水泥是為了防止軟組織的塌陷，占據(jù)骨缺損區(qū)，為以后植骨創(chuàng)造空間[2，7]。b)第2期：取出骨水泥，植入自體松質(zhì)骨，誘導(dǎo)膜可以將植入骨與軟組織隔離開，為骨的生長提供了一個相對獨立、封閉的成骨環(huán)境，使骨祖細(xì)胞及其相關(guān)因子得以富集保留[1，14，16]，并且排除了局部不利因素的影響，如炎性反應(yīng)、感染等，還可以防止植入骨被吸收[2，17]。c)對于感染引起的骨缺損，骨水泥中可以混入萬古霉素，隨著萬古霉素的緩慢釋放，骨缺損區(qū)的感染得到控制[1，18]。d)動物實驗表明[2]，同時使用誘導(dǎo)膜和植骨的完整誘導(dǎo)膜技術(shù)修復(fù)骨缺損的效果優(yōu)于單純使用植骨或單純使用誘導(dǎo)膜修復(fù)的成骨效果。

2.3 誘導(dǎo)膜技術(shù)臨床應(yīng)用過程中需要注意的細(xì)節(jié) a)在第1期對骨缺損區(qū)進(jìn)行徹底清創(chuàng)，消除感染，特別是由于感染導(dǎo)致的骨缺損，在植入的骨水泥中可以混入萬古霉素[1，19]，但是要定期檢測血液中的萬古霉素濃度。有文獻(xiàn)報道[20]，當(dāng)人體血液中的萬古霉素濃度超過25 ug/mL時，腎損傷出現(xiàn)的比例將明顯增加；b)在第1期徹底清創(chuàng)后，應(yīng)估算出骨缺損的體積，然后估算出使用骨水泥和萬古霉素的量，避免混入骨水泥中的萬古霉素的量過少或過多，出現(xiàn)萬古霉素未達(dá)到有效殺菌濃度或濃度過高導(dǎo)致腎損傷；c)骨缺損斷端的骨必須是健康的，斷端有良好的血管床，以便第2期手術(shù)植入的骨獲得良好的血運，如果有軟組織缺損，可行皮瓣或肌皮瓣轉(zhuǎn)移覆蓋修復(fù)軟組織[3]；d)在第1期誘導(dǎo)成膜階段，骨缺損區(qū)填充骨水泥塑形時骨水泥要包裹兩斷端，誘導(dǎo)出的膜囊空間應(yīng)大于骨缺損空間，這樣可使自體骨與骨斷端達(dá)到完好愈合[1]；e)在實施第2期手術(shù)前，必須確保誘導(dǎo)膜囊腔內(nèi)無感染或感染已控制[21](在手術(shù)前2個月，每隔2周查一次血沉、C-反應(yīng)蛋白，連續(xù)3次復(fù)查結(jié)果正常)，否則會導(dǎo)致手術(shù)失??；f)第2期去除骨水泥，植入松質(zhì)骨前，打通纖維膜兩端，打通髓腔，使骨髓腔與膜囊腔相通，有利于恢復(fù)移植骨的血運[21]；g)在第2期關(guān)閉手術(shù)傷口時，為防止術(shù)后血腫形成留置負(fù)壓引流管，不應(yīng)將負(fù)壓引流管放入誘導(dǎo)膜內(nèi)，而應(yīng)該放在誘導(dǎo)膜外的軟組織間隙，以避免誘導(dǎo)膜內(nèi)成骨因子的丟失；h)第1期外固定支架固定應(yīng)足夠牢固，以使軟組織生長良好，防止活動時骨水泥破壞已形成的誘導(dǎo)膜；i)填充自體移植骨時必須把囊膜腔填滿，不留死腔，以免術(shù)后感染；j)縫合誘導(dǎo)膜時張力不能過大，防止誘導(dǎo)膜破裂[2]；k)手術(shù)第2期固定骨缺損斷端時一定要牢固，以避免術(shù)后骨連接不正或骨斷端不愈合等并發(fā)癥的發(fā)生[21]；l)若第1期手術(shù)后6～8周骨缺損區(qū)的感染仍未控制或患者正在接受放療、化療，可適當(dāng)延長第2期手術(shù)的開始時間，待骨缺損局部和全身條件許可時再行第2期手術(shù)[17]；m)第2期植入的自體骨，一般為松質(zhì)骨，自體皮質(zhì)骨、松質(zhì)骨、同種異體骨和人工骨均可做為植入材料，但自體松質(zhì)骨的成骨效果最好[3]。自體松質(zhì)骨可以從髂骨獲得，也可用RIA(鉸刀、灌溉、吸引技術(shù))從股骨髓腔獲得[22]。但是有文獻(xiàn)報道[23]，單獨使用通過RIA獲得的自體骨時會出現(xiàn)誘導(dǎo)膜囊腔內(nèi)不規(guī)則的骨愈合，可能是因為移植物中心不完全的血管化造成的。當(dāng)骨缺損范圍較大，自體松質(zhì)骨量不足時，可以用皮質(zhì)骨、同種異體骨、人工骨替代，但是替代骨與自體松質(zhì)骨量的比例不能超過1︰3[2]，否則會影響成骨效果。因此，誘導(dǎo)膜囊腔內(nèi)填充切碎的自體松質(zhì)骨仍然是“金標(biāo)準(zhǔn)”，并且大小不能超過1～2 mm3[23]。

3 誘導(dǎo)膜技術(shù)的優(yōu)點和缺點以及存在的問題

3.1 誘導(dǎo)膜技術(shù)的優(yōu)點 誘導(dǎo)膜可用于創(chuàng)傷后骨缺損、惡性腫瘤骨缺損、骨髓炎性骨缺損等[16]，尤其對于感染引起的骨缺損，骨水泥中混入萬古霉素，可以有效的控制感染，優(yōu)勢較其他方法明顯。帶血管的自體骨移植技術(shù)有骨愈合快、骨吸收少、能夠重塑骨皮質(zhì)的優(yōu)點，但是也有很多缺點，該技術(shù)需要顯微外科吻合血管，應(yīng)用過程中出現(xiàn)的受區(qū)并發(fā)癥有應(yīng)力性骨折、感染、軟組織黏連、骨連接不正、神經(jīng)損傷、骨筋膜室綜合征等。為避免應(yīng)力性骨折的發(fā)生，負(fù)重時間較晚，自體骨移植術(shù)后1年患肢開始負(fù)重。供區(qū)的并發(fā)癥包括自發(fā)性骨折、關(guān)節(jié)不穩(wěn)、神經(jīng)麻痹、肌腱攣縮[16]。與帶血管的骨移植技術(shù)相比，誘導(dǎo)膜技術(shù)不需要顯微外科吻合血管，受區(qū)不發(fā)生應(yīng)力性骨折，供區(qū)并發(fā)癥少，術(shù)后愈合快，負(fù)重時間早。Ilizarov骨搬移技術(shù)在臨床的應(yīng)用中日趨成熟，但是缺點也很多[18]，如操作復(fù)雜、需要特殊裝置、并發(fā)癥多、固定時間長、患者耐受性差，并且在長時間的治療過程中需要不斷拍攝X線片，對患者的放射性損害較大。骨搬移技術(shù)的并發(fā)癥主要有皮膚壞死、感染、假關(guān)節(jié)形成、對合端偏移、對合端骨不連等，且長期的治療過程中患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等精神疾病。與骨搬移技術(shù)相比，誘導(dǎo)膜技術(shù)操作簡單，易推廣，并發(fā)癥少，感染率低，負(fù)重時間早。對于嚴(yán)重感染的開放性骨折，誘導(dǎo)膜技術(shù)還能控制感染，改善局部成骨環(huán)境。

3.2 誘導(dǎo)膜技術(shù)的缺點和存在的問題 雖然誘導(dǎo)膜技術(shù)在臨床應(yīng)用中優(yōu)勢明顯，但是其自身存在一些不足，并且其研究過程中有些關(guān)鍵問題仍未解決。目前誘導(dǎo)膜技術(shù)在第1期的固定方式主要是外固定架，使用過程中可能出現(xiàn)骨斷端固定不穩(wěn)定、釘?shù)栏腥?，?dǎo)致治療失敗[16]。髓內(nèi)釘雖然較外固定架穩(wěn)定性好，但是包裹骨水泥后形成的金屬-骨水泥結(jié)構(gòu)在第2期取出骨水泥植骨時難以取出，可能造成骨缺損進(jìn)一步擴(kuò)大。因此，在使用誘導(dǎo)膜技術(shù)治療骨缺損時采用外固定架還是選擇髓針內(nèi)固定目前尚無定論。誘導(dǎo)膜技術(shù)的并發(fā)癥有深部感染、骨斷端不愈合、骨連接不正、關(guān)節(jié)僵硬、應(yīng)力性骨折[19，24]。對于骨缺損范圍較大的患者，需要植入大量的自體松質(zhì)骨，由于自體骨的來源有限，使用替代材料又無法保障成骨效果，故植入材料的選擇需要進(jìn)一步研究。雖然有實驗證實[2]骨水泥誘導(dǎo)膜能夠產(chǎn)生VEGF、TGF-β1、BMP-2促進(jìn)成骨，但是具體的生成機(jī)理還需進(jìn)一步研究。在治療感染引起的骨缺損患者時，骨水泥內(nèi)可混入抗生素(常為萬古霉素)，但是抗生素與骨水泥的比例不能大于1︰5，否則會影響骨水泥的機(jī)械性能，導(dǎo)致骨水泥不能很好的塑形，影響手術(shù)效果[24]。

4 誘導(dǎo)膜技術(shù)臨床應(yīng)用過程中的改進(jìn)

4.1 固定方法的改進(jìn) 誘導(dǎo)膜技術(shù)最初在第1期徹底清創(chuàng)、骨水泥間置后使用外固定架固定患肢，但是外固定架安置后存在護(hù)理不方便、釘?shù)栏腥尽⒐潭ú焕喂?、適用部位有限等問題。后經(jīng)臨床工作者們不斷探索，有學(xué)者主張采用內(nèi)固定更為可靠及簡便，尤其在第1期首選髓內(nèi)釘固定[3，15，19]，此方法有利于患者早期下地。

4.2 植入骨水泥方法的改進(jìn) 在第1期將骨水泥置于骨缺損處后，第2期取出時發(fā)現(xiàn)骨水泥難以取出，出現(xiàn)骨水泥與金屬內(nèi)固定物連接牢固，取出時造成骨缺損范圍進(jìn)一步加大，損傷誘導(dǎo)膜等問題。針對這些問題，有學(xué)者報道了一種骨水泥間置的新辦法。首先根據(jù)骨缺損的大小，在體外先用骨水泥隔離體包裹比受區(qū)髓內(nèi)釘稍大的髓內(nèi)釘塑形，在冷卻變硬前用手術(shù)刀切開骨水泥，使其成為兩個半管，冷卻后置入缺損區(qū)，用薇蕎捆住，在骨水泥半管兩端使用少量骨水泥，使其與骨斷端連接起來，二期取出時可減少對骨斷端和誘導(dǎo)膜的損傷，也可避免骨水泥放熱損傷軟組織[3]。

5 展 望

誘導(dǎo)膜技術(shù)為大段骨缺損的治療提供了一種新方法，其手術(shù)方法簡便，適應(yīng)證廣泛，應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，可用于創(chuàng)傷性骨感染引起的骨缺損，惡性骨腫瘤切除后骨缺損，尤其對于創(chuàng)傷后骨感染引起的骨缺損，取得了良好的治療效果。誘導(dǎo)膜技術(shù)分期手術(shù)的治療方法可以允許骨科醫(yī)生在治療過程中根據(jù)患者的實際病情調(diào)整手術(shù)方案，優(yōu)化治療方案，減少并發(fā)癥，使患者受益[18]。誘導(dǎo)膜技術(shù)為一些因采用其他方法治療骨缺損失敗的患者提供了再次治療的機(jī)會，為一些原先無法保肢的患者創(chuàng)造了保肢機(jī)會[16]。

盡管誘導(dǎo)膜技術(shù)在實驗研究和臨床應(yīng)用中取得了重大突破，但是其治療過程中的一些關(guān)鍵技術(shù)和理論基礎(chǔ)仍然存在缺陷和不足。Giannoudis等[10，12，25]提出骨折愈合的鉆石理論，總結(jié)出成骨細(xì)胞、骨傳導(dǎo)支架、生長因子、機(jī)械環(huán)境等因素的結(jié)合是骨折愈合的關(guān)鍵因素。誘導(dǎo)膜技術(shù)治療大段骨缺損符合鉆石理論的基本觀點，在治療骨缺損方面獲得了良好的療效[2，6，23]，但是仍有一些問題需要進(jìn)一步研究[21，23]。a)誘導(dǎo)膜的細(xì)胞成分、誘導(dǎo)膜的血管化機(jī)制、還有誘導(dǎo)膜在骨形成過程中的作用需要進(jìn)一步的研究；b)目前使用的膜誘導(dǎo)材料為PMMA骨水泥，如何選擇一種骨誘導(dǎo)能力更強(qiáng)、促進(jìn)骨生長的膜誘導(dǎo)材料需要進(jìn)一步探索；c)目前，在第2期手術(shù)中，誘導(dǎo)膜囊腔內(nèi)填充切碎的自體松質(zhì)骨是“金標(biāo)準(zhǔn)”，但是對于較大骨缺損的重建，自體骨來源有限，需要植入骨替代材料，有學(xué)者建議替代骨與自體松質(zhì)骨量的比例不能超過1︰3[2]，否則會影響骨愈合和骨的機(jī)械強(qiáng)度。理想的骨替代材料與自體骨的比例和選擇一種骨傳導(dǎo)、骨誘導(dǎo)能力更強(qiáng)的骨替代材料需要進(jìn)一步研究；d)在誘導(dǎo)膜內(nèi)植入自體松質(zhì)骨或骨替代材料后，都采用內(nèi)固定的方法固定骨缺損斷端，一種方法為使用鈦板，將鈦板置于誘導(dǎo)膜外固定，另一種方法為將鈦板置于誘導(dǎo)膜內(nèi)，第三種方法為使用髓內(nèi)釘，究竟那種固定方法更好，目前尚無定論[1，19，25]。e)由于誘導(dǎo)膜的骨誘導(dǎo)能力有限，有學(xué)者[21-22，25]提出使用骨誘導(dǎo)因子和骨源細(xì)胞，如BMP-2、間充質(zhì)干細(xì)胞等，但是這種方法目前還不成熟，骨生長因子的最佳劑量、釋放方法和骨源細(xì)胞的使用需要進(jìn)一步研究。對于以上提到的問題，在未來組織工程將會是解決這些難題的希望。通過這種方法，可以增加誘導(dǎo)膜囊腔內(nèi)的骨生成因子和骨源細(xì)胞，促進(jìn)骨誘導(dǎo)和骨形成。

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1008-5572(2015)02-0140-05

R683

A

2014-12-01

王振山(1986- )，男，研究生在讀，山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院骨科，030001。

*本文通訊作者：尹蕓生