非霍奇金淋巴瘤標準化診斷與綜合治療方案的臨床實踐

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非霍奇金淋巴瘤標準化診斷與綜合治療方案的臨床實踐

劉麗萍，冉學紅

(濰坊市人民醫(yī)院，山東濰坊261041)

1技術要點

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是一組異質性淋巴組織惡性腫瘤，異質性主要與病理組織類型、免疫學表型、染色體核型、年齡、腫瘤負荷以及治療方案的選擇等有關。鑒于NHL的生物學行為、病理學形態(tài)及臨床特征具有高度異質性，2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)提出了淋巴造血組織腫瘤新的分類，新分類改變了以往單純以病理形態(tài)為依據(jù)的淋巴瘤分類格局，形成以病理形態(tài)為基礎，結合免疫分型、分子生物學和臨床風險指數(shù)等綜合因素對NHL患者預后進行評估，并以此指導臨床治療。

2培訓內容

2.1NHL分型特點NNHL主要發(fā)生于淋巴結內；淋巴結外NHL以胃腸、咽環(huán)、鼻腔發(fā)生率最高，其次為皮膚、結締組織、骨、乳腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。原發(fā)性胃腸道淋巴瘤是最常見的結外淋巴瘤。國內原發(fā)性胃腸道淋巴瘤發(fā)生于小腸最多見，而胃的發(fā)生率明顯低于歐美國家。50～60歲高發(fā)，臨床表現(xiàn)與其他胃腸道腫瘤相似。臨床認為胃淋巴瘤較腸淋巴瘤比例高，胃淋巴瘤中均為B細胞淋巴瘤，其中MALT最多見。T細胞淋巴瘤較歐美國家發(fā)病率高，以結內發(fā)生多見，其中又以頸部淋巴結最多。鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤(ENKTL)是一個獨立的疾病類型，以亞洲及中美洲國家多見，北美及歐洲國家少見。

2.2預后因素NHL的病理類型，即組織和細胞學特征，往往表明它是否為侵襲性，這是依照病理類型區(qū)分惰性與侵襲性的根據(jù)。所以，通常把起源于前體B或T細胞的淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病(LBL)和起源于成熟階段的各類型淋巴瘤、ALK陽性間變大T細胞性淋巴瘤以外的外周T細胞性淋巴瘤等歸于侵襲性NHL。但判定臨床上患者是否為侵襲性還應結合其臨床特征，包括癥狀、體征和輔助檢查結果，比如年齡、一般狀況、受累部位、瘤塊大小和LDH等。多數(shù)學者認為，一般情況差、腫塊>10 cm、≥2處結外器官受侵、伴發(fā)熱及盜汗、體質量減輕、乳酸脫氫酶(LDH)升高和高齡為主要預后不良因素。1993 年，歐美國家提出的IPI(包括年齡、LDH、PS、分期和結外病變數(shù))對判斷NHL的預后有非常重要的指導意義，并已經(jīng)廣泛應用于中高度惡性NHL的預后。NHL的生存率與年齡、臨床分期、病理類型、免疫分型、首發(fā)部位、癥狀體征、治療情況等諸多因素相關，故NHL的早期診斷、病理分型、早期治療是提高療效與預后的關鍵。一般來說，A癥狀者預后較B癥狀者好；臨床分期Ⅰ/Ⅱ期患者預后較Ⅲ/Ⅳ期患者好；化療患者較未化療患者預后好。因此分析各類型淋巴瘤獨立的預后因素，結合免疫組化以及基因組學研究，將更能準確指導個體化治療及判斷預后。 NHL患者血清LDH活性往往增高，這與腫瘤細胞糖酵解作用加強有關。惡性程度高的患者，病程進展更快，LDH明顯高于惡性程度較低的患者。IPI采用NHL初診患者LDH大于參考值作為預后不佳的指標，無論臨床分期早晚LDH升高都提示預后不良。

2.3治療方案的選擇NHL具有跳躍性侵犯及較多結外侵犯的生物學行為，給治療帶來困難，療效也遠不如HL。低度惡性者多發(fā)生于高齡患者，半數(shù)以上進展緩慢，早期(Ⅰ/Ⅱ期)采用局部放療，擴大放療區(qū)域或聯(lián)合化療均取得較好療效。晚期(Ⅲ/Ⅳ期)低度惡性淋巴瘤的治療仍存在爭議，有學者主張積極治療，原因是低度惡性NHL在一定時間內可轉化為惡性程度較高的類型。有學者主張觀察病情，推遲治療，待病情進展累及主要器官后再予姑息化療，以免過度治療引發(fā)感染等并發(fā)癥。中度惡性NHL常有微小病灶播散到遠處，治療上采用全身化療，受侵部位加或不加放療，是其標準的治療模式。高度惡性NHL進展迅速，常在治療過程中播散，且易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)及骨髓，應予積極全身化療，用較強化療方案，甚至初治時即選用干細胞移植保駕下的大劑量化療。如果患者的病變廣泛，或由于其他預后因素如分層、接受治療的方便性和醫(yī)療費用等，使得患者只適于單純化療，在這種情況下，8個周期CHOP-14即可。6個和8個周期CHOP-14的3年生存率幾乎相同(67．7%和66．0%)，但8個周期的3年無進展生存率為53.0%，而6個周期的為47.2%，這種改善具有統(tǒng)計學意義。同時,利妥昔單抗的出現(xiàn)改變了部分類型NHL的治療標準。

隨著新的WHO惡性淋巴瘤病理分類的廣泛應用和化療的進展，放射治療作為一線治療的作用有所下降。根據(jù)具體分型和分期適時選擇，常作為聯(lián)合化療的輔助治療。首先，放療仍然是某些早期低度惡性/惰性淋巴瘤或預后好的早期淋巴瘤的主要治療手段，例如Ⅰ/Ⅱ期Ⅰ/Ⅱ級濾泡淋巴瘤、Ⅰ/Ⅱ期小淋巴細胞淋巴瘤、早期皮膚濾泡中心細胞淋巴瘤、皮膚蕈樣霉菌病、ⅠE期皮膚大細胞間變性淋巴瘤和ⅠE～ⅡE期結外(胃、腮腺、甲狀腺等)黏膜相關淋巴瘤等。其次，部分侵襲性淋巴瘤對化療抗拒，放療是其主要治療手段或根治性治療手段。例如，ⅠE/ⅡE期ENKTL通過放射治療可取得好的療效，放療是根治性治療手段。相反，任何期別高度惡性NHL如T-LBL等都以化療為主，放療僅起姑息性作用或降低局部復發(fā)率，對生存率無影響。

原發(fā)結外NHL主要累及結外病灶，作為可手術切除的病灶，手術的作用不可避免的被引入爭論。研究發(fā)現(xiàn)，手術對原發(fā)結外彌漫大B細胞淋巴結瘤患者的預后無顯著性影響。目前手術已不作為NHL的首選治療手段。胃腸道淋巴瘤主要分型為黏膜相關組織淋巴瘤(MALT)，其治療與發(fā)病部位及分期有關。胃MALT常呈多灶性分布，手術常需進行胃大部切除，嚴重影響了患者生活質量，并有殘胃腫瘤復發(fā)或腸道及遠處轉移的報道。近年研究發(fā)現(xiàn)幽門螺旋桿菌(HP)與胃MALT型淋巴瘤的發(fā)病密切相關。85%的早期腫瘤經(jīng)單純抗HP治療可獲完全緩解，抗生素治療無效或侵及肌層以下的病例對單純放療敏感。因此，國外對胃MALT、HP陽性病例已基本放棄手術治療，而采用單純抗HP治療，83%的患者可完全緩解，難治或無效者輔以放療或化療。

DLBCL是最常見的NHL類型，占成人NHL的30%～40%。患者常表現(xiàn)為淋巴結或結外部位單個或多個迅速增大的腫塊，如無有效治療，中位生存期僅為數(shù)月。以利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案為基礎的免疫化療作為一線治療可明顯改善DLBCL患者的預后。綜合治療的患者往往初診時分期Ⅲ/Ⅳ期，有結外器官的受累，IPI評分高，預后相對差。而且部分患者就診時間晚，部分患者因經(jīng)濟困難未行正規(guī)化療或未遵醫(yī)囑進行放化療等因素有關。同時，醫(yī)生對淋巴瘤治療的認識都可能造成結果的偏倚。

近40年來，侵襲性NHL治療方案仍以20世紀80年代設計的CHOP為主，它作為基礎方案的地位并沒有動搖。隨著技術的進步，針對全B細胞抗原標記CD20的利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案(R-CHOP)，成功地用于B細胞侵襲性NHL，使得患者長期生存率有較大幅度的提高。研究結果發(fā)現(xiàn)DLBCL是一種可以治愈的淋巴瘤。更早的研究顯示R-CHOP 8療程方案治療DLBCL，其5年無進展生存率54%，5年生存率58%。8療程R-CHOP的一線治療方案問世后，DLBCL的治愈率顯著提高。M39021研究321例初治晚期濾泡型淋巴瘤(FL)患者隨機接受8療程R-COP或COP方案治療，先給予4周期治療，隨后，緩解的患者繼續(xù)接受4周期治療，并中位隨訪53個月，顯示8療程R-COP與COP比較4年生存率提高了8%，提示8療程R-COP方案顯著提高FL患者長期生存。國家癌癥綜合網(wǎng)(NCCN)指南已將利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案推薦為DLBCL和FL的一線治療方案。隨后在多個中心的研究顯示，在不能耐受化療的患者中，利妥昔單抗單藥一線誘導治療療效顯著；在復發(fā)性惰性淋巴瘤患者中接受利妥昔單抗的單藥治療，療效顯著。因此2010年NCCN治療指南推薦：對于不能耐受化療的患者，可以選利妥昔單抗單藥一線誘導治療。R-CHOP治療結束后，應繼續(xù)用嵌合抗CD20維持。

國內外文獻分析顯示NHL具有以下特點：①B細胞引起的淋巴瘤明顯多于T細胞。B細胞淋巴瘤中以DLBCL和MALT多見， NHL主要發(fā)生于淋巴結內。淋巴結外NHL以胃腸、咽環(huán)、鼻腔發(fā)生率最高；②針對患者不同的分型、分期采用不同的治療方案；③預后因素分析：臨床分期為Ⅲ/Ⅳ期、年齡、IPI評分≥2分、B癥狀、LDH升高等因素影響患者預后，是臨床觀察的重要指標；④應用包含利妥昔單抗的聯(lián)合化療方案的患者完全緩解率高，對患者預后有益處。