HER-2過表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的Meta分析

王春燕，湯麗娜，祁偉祥，張劍軍，鄭水兒，姚陽，林峰

(1蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇蘇州 215000；2上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院)

HER-2過表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的Meta分析

王春燕1，2，湯麗娜2，祁偉祥2，張劍軍2，鄭水兒2，姚陽2，林峰2

(1蘇州大學(xué)醫(yī)學(xué)部，江蘇蘇州 215000；2上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院)

目的 綜合評(píng)價(jià)人類表皮生長因子受體2(HER-2)過表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系。方法 利用計(jì)算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國知網(wǎng)、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫，按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇研究文獻(xiàn)，評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，并提取資料。采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)算HER-2過表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的合并相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，并進(jìn)行敏感性分析和發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。結(jié)果 最終納入6篇陽性—陰性對(duì)照研究，共包括HER-2陽性患者99例和陰性患者237例。Meta分析結(jié)果顯示，在所有納入研究中，HER-2陽性患者5年總生存期時(shí)間比陰性患者短(RR=1.56，95%CI為1.22～2.00，P<0.01)。結(jié)論 HER-2過表達(dá)為骨肉瘤的不利預(yù)后因素。

骨腫瘤；骨肉瘤；人類表皮生長因子受體；預(yù)后；Meta分析

目前，骨肉瘤應(yīng)用綜合治療可使5年生存率提高到65%～70%，但仍有35%～45%的患者發(fā)生CT檢查可見的肺轉(zhuǎn)移[1]，并成為影響患者預(yù)后的主要因素。多項(xiàng)研究證明，人類表皮生長因子受體2(HER-2)過表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。HER-2癌基因又名C-erbB-2，位于17q21；其表達(dá)的蛋白質(zhì)是分子量為185 kD的糖蛋白，位于細(xì)胞膜上，具有細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶活性和細(xì)胞外連接結(jié)合區(qū)域，前者通過細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞凋亡。其氨基酸序列和結(jié)構(gòu)與表皮生長因子受體(EGFR)相似[2]。目前，HER-2過表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的研究結(jié)果不一致[3]。2013年6月～2014年8月，我們針對(duì)國內(nèi)外有關(guān)HER-2過表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后的對(duì)照研究進(jìn)行大樣本的Meta分析，旨在更精確地分析兩者的關(guān)系，為臨床工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 英文檢索詞包括osteosarcoma、HER-2、C-erbB-2、neu、EGFR，中文檢索詞包括骨肉瘤、表皮生長因子受體、過表達(dá)。利用計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane Library、PubMed、EMBase、中國知網(wǎng)、萬方和維普等數(shù)據(jù)庫，同時(shí)手工檢索所有納入的參考文獻(xiàn)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，并通過多次預(yù)檢索后確定檢索策略。檢索文獻(xiàn)的語言為英語或漢語。納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間更新至2014年3月20日。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開發(fā)表的關(guān)于HER-2是否表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的對(duì)照研究；②HER-2表達(dá)與否均經(jīng)疫組化法或蛋白質(zhì)免疫印記法證實(shí)；③入組患者均經(jīng)病理組織學(xué)確診；④各研究隨訪時(shí)間≥5 a；⑤統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用恰當(dāng)，數(shù)據(jù)質(zhì)量可靠，結(jié)果表達(dá)明確 ；⑥對(duì)源于同一人群、數(shù)據(jù)使用一致的重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，選擇樣本量最大的一篇文獻(xiàn)作為本研究文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、會(huì)議摘要、病例報(bào)道及 Meta 分析類文章；②原始文獻(xiàn)研究對(duì)象不是人類；③重復(fù)報(bào)道、數(shù)據(jù)描述不清的研究；④病例未經(jīng)病理組織學(xué)確診，或HER-2表達(dá)水平不清；⑤隨訪時(shí)間<5 a。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 參考英國牛津循證醫(yī)學(xué)中心文獻(xiàn)嚴(yán)格評(píng)價(jià)項(xiàng)目(2004)納入的所有研究質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)容包括:①診斷標(biāo)準(zhǔn)交待是否清楚；②陽性組是否與病例陰性組具有可比性；③基因檢測方法是否合理；④樣本量是否充足；⑤數(shù)據(jù)是否充分。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由2名研究人員獨(dú)立閱讀通過檢索獲得文獻(xiàn)的題名和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，以確定其是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。由2名研究人員交叉核對(duì)納入的文獻(xiàn)，對(duì)有分歧的文獻(xiàn)，通過討論或由第3名研究人員決定是否納入該文獻(xiàn)。提取的資料包括作者、雜志、發(fā)表時(shí)間、病例數(shù)目、檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)、陽性組與陰性組的5年總生存期(OS)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA12.0統(tǒng)計(jì)軟件。相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示兩組的效應(yīng)量。檢驗(yàn)納入各項(xiàng)對(duì)照研究間的異質(zhì)性，以I2值反應(yīng)同質(zhì)程度。如無顯著異質(zhì)性(P>0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析 ；如存在顯著異質(zhì)性(P≤0.10，I2>50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用依次減少1篇文獻(xiàn)的方法進(jìn)行敏感性分析。以 Begg′s test 繪制漏斗圖，并行 Egger′s test 分析，檢驗(yàn)漏斗圖的對(duì)稱性，從而識(shí)別文獻(xiàn)是否存在發(fā)表性偏倚；如存在發(fā)表性偏倚，則用剪補(bǔ)法修正。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 最終納入 6 篇文獻(xiàn)[4～9]，陽性組99例，陰性組 237 例。質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，陽性、陰性組間可比，樣本量充足，基因檢測方法合理，結(jié)果數(shù)據(jù)明確。

2.2 Meta分析結(jié)果 各研究間不存在顯著異質(zhì)性(P=0.084，I2=48.5%)，因此采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。陽性組與陰性組的分析結(jié)果顯示，陽性組骨肉瘤的預(yù)后差于陰性組(RR=1.56，95%CI為1.22～2.00，P<0.01)。見圖1。

2.3 敏感性與發(fā)表偏倚分析結(jié)果 依次排除每篇文獻(xiàn)以檢驗(yàn)結(jié)果的敏感性，相應(yīng)的合并后RR值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示本研究結(jié)論穩(wěn)定性好。納入的6篇文獻(xiàn)均完整地出現(xiàn)在漏斗圖上，并且以合并效應(yīng)量RR值為中心散開分布，基本對(duì)稱，呈倒置漏斗形。Begg′s Test示z=-0.19，P=0.851，提示無明顯發(fā)表性偏倚(見圖 2)。Egger′s test分析顯示，t=-0.59，P=0.585，95%CI為-6.21～4.02，提示均無明顯發(fā)表性偏倚。

3 討論

目前，已有多個(gè)研究評(píng)價(jià)了HER-2 基因過表達(dá)與惡性腫瘤預(yù)后的關(guān)系，并被證實(shí)為乳腺癌、卵巢癌、肺癌等預(yù)后的不良因素[10，11]，關(guān)于HER-2過表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的研究很多[12，13]，但無統(tǒng)一結(jié)論。 因此，本研究試圖通過分析大樣本研究的結(jié)果，以明確HER-2過表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后的關(guān)系。

現(xiàn)已證明，HER-2 具有轉(zhuǎn)移啟動(dòng)子的作用。它通過激活 PI3K/AKT生存通路使癌細(xì)胞增殖活性增高，凋亡受到抑制，從而獲得較強(qiáng)的生長優(yōu)勢；此外, HER-2 與其他酪氨酸激酶受體家族中的其他成員一樣，不僅對(duì)細(xì)胞的生長分化進(jìn)行調(diào)控，而且影響細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)和黏附能力，從多方面參與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程。該基因過度表達(dá)可促進(jìn)金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPs) 的分泌，降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的浸潤能力，并上調(diào)腫瘤細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而誘導(dǎo)血管生成和血管植入，促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。HER-2的高表達(dá)使腫瘤細(xì)胞增生、存活、抗凋亡能力增加，遷移和浸潤的能力增加，往往預(yù)示著患者預(yù)后不佳[14]。

LI等[15]曾做過一項(xiàng)關(guān)于HER-2過表達(dá)與骨肉瘤預(yù)后關(guān)系的Meta分析，結(jié)果顯示，HER-2過表達(dá)為骨肉瘤預(yù)后的不良因素，但其判斷骨肉瘤預(yù)后的因素為2 a生存時(shí)間，隨訪時(shí)間較短，不足以說明HER-2過表達(dá)與骨肉瘤患者長期預(yù)后的關(guān)系。本文中納入的骨肉瘤患者隨訪時(shí)間均≥5 a，且切判斷預(yù)后的因素為5年OS，能更詳細(xì)反地映患者的生存情況。結(jié)果顯示：RR=1.56，95%CI：1.22～2.00，P<0.01，所以，從5 a且OS來看，HER-2過表達(dá)依然為骨肉瘤預(yù)后的不良因素。

本研究通過通過敏感性分析驗(yàn)證了結(jié)果的穩(wěn)定性好，然后通過 Begg′s test 和 Egger′s test 分析納入文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚，表明該 Meta 分析的結(jié)果是可靠的。然而，由于本研究采納文獻(xiàn)的文種限制于英文和中文，限制了其他文種文獻(xiàn)的納入。綜上所述，本 Meta 分析認(rèn)為，HER-2過表達(dá)為骨肉瘤預(yù)后的不利因素。然而，這一結(jié)論仍需要更多且大樣本的陽性—陰性對(duì)照研究以得到更加確切而充分的循證依據(jù)加以驗(yàn)證。

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林峰，E-mail: larry_lin57@hotmail.com

10.3969/j.issn.1002-266X.2015.08.029

R738.1

B

1002-266X(2015)08-0070-03

2014-08-14)