膜聯(lián)蛋白A1與炎癥、腫瘤、纖維化關(guān)聯(lián)的研究綜述

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膜聯(lián)蛋白A1與炎癥、腫瘤、纖維化關(guān)聯(lián)的研究綜述

張思慧1,2, 黃俊星1, 韓高華1

(1. 江蘇省泰州市人民醫(yī)院, 江蘇 泰州, 225300; 2. 南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 南通, 226001)

關(guān)鍵詞:膜聯(lián)蛋白A1; 炎癥; 腫瘤; 纖維化

膜聯(lián)蛋白A1(ANXA1)屬于Annexis家族中第一個被發(fā)現(xiàn)的蛋白，其開始被認為是糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)的磷脂酶A2抑制蛋白，隨后被認為是應(yīng)激蛋白在增殖、分化、凋亡中起作用[1]。近年來，ANXA1的一些研究涉及到了許多疾病，研究較多的是炎癥和腫瘤。同時ANXA1與相應(yīng)疾病的研究也擴展到抗纖維化、丙肝病毒的調(diào)節(jié)[2]、肌營養(yǎng)不良膜修復(fù)作用[3]等?，F(xiàn)綜述目前ANXA1在炎癥、腫瘤、纖維化這3個方面的一些研究進展，以期對相應(yīng)的疾病治療與診斷有所幫助。

1ANXA1的介紹

膜聯(lián)蛋白超家族的蛋白普遍在結(jié)構(gòu)上具有高度同源性，擁有相同的核心結(jié)構(gòu)，這個核心結(jié)構(gòu)由4個同源結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，能與鈣離子結(jié)合使膜聯(lián)蛋白經(jīng)歷構(gòu)象變化[4]。然而，家族每個成員都有其獨特的N末端，N末端結(jié)構(gòu)關(guān)系著每個成員不同的功能與生理作用[5]。全長的ANXA1蛋白水解后將N末端斷開，N段的26個氨基酸形成的一個肽鏈片段Ac2-26[6]。ANXA1和Ac2-26都能激活并結(jié)合特定G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)，此受體稱為N-甲酰肽受體2(FPR2/ALX)[7]，同時肽Ac2-26還能夠與FPR1結(jié)合，而全長的ANXA1只能特異地與FPR2/ALX結(jié)合[8]。ANXA1的N末端的肽發(fā)揮著全長ANXA1的許多作用，但增加了抵抗裂解滅活蛋白酶3或中性粒細胞彈性蛋白酶[9]。ANXA1的N末端的結(jié)構(gòu)域也因為其本身的特性成為整個分子的“熱點”。

對膜聯(lián)蛋白A1最初的認識是在1979年作為糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白，ANXA1在糖皮質(zhì)激素動員花生四烯酸及其產(chǎn)物的過程中起抑制作用[5]。在人類靜止的中性粒細胞,AnxA1大量存在于細胞質(zhì),只有一小部分出現(xiàn)在中性粒細胞表面。中性粒細胞激活后,AnxA1迅速動員到細胞表面，與相應(yīng)的受體結(jié)合[10]，從而發(fā)揮著生理功能。ANXA1參與多種生理過程，如細胞增殖、細胞分化、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞凋亡、細胞免疫等。

2AXNA1與炎癥

ANXA1是糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)蛋白,具有強抗炎和前消散作用[8]。AXA1限制了炎癥的初始步驟，特別是白細胞補充和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生。在炎癥消退期，它也可通過誘導(dǎo)中性粒細胞凋亡[11]和增加巨噬細胞的胞葬作用[12]。除此之外,ANXA1還可以減少中性粒細胞對內(nèi)皮黏附與跨內(nèi)皮遷移[12]，促進巨噬細胞分泌的抗炎細胞因子白細胞介素-10[13]，抑制磷脂酶A2的激活，下調(diào)炎性花生酸的合成[14]。Girol等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠的眼部組織和體外ARPE-19 細胞中，全長的ANXA1和AC2-26可以減輕由內(nèi)毒素引起的眼部炎癥。在小鼠的胸膜炎中，ANXA1和AC2-26通過誘導(dǎo)中性粒細胞凋亡來控制炎癥[11]。ANXA1在熱引起的炎性應(yīng)激反應(yīng)起到保護作用,保護細胞在應(yīng)激過程中免受潛在炎癥損傷[16]。Fulvio[17]提出了另一種觀點，認為ANXA1是有促進炎癥作用的，他認為ANXA1促進炎癥體現(xiàn)在加速T細胞增殖，促進其向Th1分化[18]，同時ANXA1對樹突狀細胞激活與分化[19]，成纖維細胞的擴充與分化都起著刺激作用[17]。

近年來對ANXA1的抗炎的研究側(cè)重于ANXA1衍生肽的發(fā)展。如在各種動物模型中AnxA12-50能更好地選擇與FPR2/ALXR結(jié)合，從而有較好的抗炎和前消散效果[9]。當AC2-26和膠原Ⅳ及特異的納米顆粒結(jié)合起來，Ac2-26的抗炎能力進一步增強,此結(jié)合物在酵母多糖導(dǎo)致的腹膜炎的小鼠模型中得到進一步驗證[20]。此外,Perretti等[9]通過室內(nèi)實驗已經(jīng)生成了代謝耦合穩(wěn)定的CR-AnxA12-5肽,這種肽通過人的蛋白

酶3來耐受中性粒細胞對其的降解，限制中性粒細胞和內(nèi)皮細胞的交互作用，增強中性粒細胞凋亡和巨噬細胞吞噬作用。在一系列炎癥條件下，ANXA1系統(tǒng)代表了一個創(chuàng)新的治療方法[17，21-22]。

3ANXA1與腫瘤

ANXA1失調(diào)已在多個腫瘤研究[23]中報道,表明這種蛋白質(zhì)可能在腫瘤發(fā)展和進展中扮演了一個重要角色。ANXA1表達的缺失已被觀察到在乳腺癌、胃癌、食管癌、前列腺癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、喉癌、口腔癌，并與腫瘤的發(fā)生和惡性傾向相關(guān)[24]。而在肺癌、乳腺癌、胰腺癌、宮頸癌、膀胱癌、腎癌和垂體瘤可以發(fā)現(xiàn)ANXA1表達上調(diào)[24]?？梢钥吹皆谌橄侔┖桶螂装┲校珹NXA1表達是相互矛盾的，目前還無法解釋[24]。無論是表達的上調(diào)或缺失，預(yù)示著ANXA1在將來可作為診斷某些癌癥的標志因子。最近的一項研究[25]表明，在甲狀腺腫瘤中，ANXA1聯(lián)合S100A6和S100A11可以用于區(qū)別濾泡狀癌和乳頭狀癌。在另一方面，許多研究[26]已證實ANXA1和腫瘤的發(fā)生、侵襲性和轉(zhuǎn)移間的有關(guān)聯(lián)。ANXA1可能通過NF-κB調(diào)控乳腺癌并增加轉(zhuǎn)移潛能。也有報道指出ANXA1在乳腺癌中通過增強TGF-β/Smad信號通路從而促進轉(zhuǎn)移形成[27]。最近的一項研究[28]中，在體外培養(yǎng)MDA-MB-231細胞，此細胞株為三陰性乳腺癌細胞且高表達ANXA1，后用siRNA敲除ANXA1后發(fā)現(xiàn)細胞的侵襲性下降，這提示在三陰的乳腺癌細胞中上調(diào)ANXA1促進細胞侵襲。而在喉鱗狀細胞癌體內(nèi)體外實驗中，ANXA1通過旁分泌機制與FPR/ALX介導(dǎo)的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[29]。此類研究結(jié)果表明，ANXA1可能成為治療惡性疾病的潛在治療靶點。然而在多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者中ANXA1基因表達水平與總生存率呈負相關(guān)[30]，這提示ANXA1可以作為此類腫瘤患者的預(yù)后指標。同樣，也有相關(guān)研究指出就目前而言，ANXA1在腫瘤方面的研究取得了一定的成效，但還存在一些矛盾之處，需要更多合理的實驗來深入研究其中的相關(guān)機制。

4ANXA1與纖維化

Yuan等[31]通過觀察建立大鼠的單側(cè)輸尿管梗阻模型，從而得出腎小管上皮中ANXA1異常高表達，考慮ANXA1是腎纖維化的潛在標志物。ANXA1不僅可能是纖維化潛在的標志物，還參與成纖維細胞的調(diào)節(jié)。PG Trentin等用IL-13和TGF-β刺激原代培養(yǎng)的成纖維細胞后再加入AC2-26，觀察到成纖維細胞分泌的膠原和CCL2/MCP-1降低了，且表現(xiàn)為劑量依賴性，而成纖維細胞的增殖卻沒有變化。進一步研究出來自Fpr1 受體敲除小鼠的成纖維細胞被刺激后再接受肽Ac2-26，膠原蛋白和CCL2/MCP-1生產(chǎn)沒有減少。相比之下, 來自Fpr2受體敲除小鼠的成纖維細胞接受肽Ac2-26后，CCL2/MCP-1的產(chǎn)生得到抑制，膠原蛋白的產(chǎn)生沒有抑制。這些結(jié)果表明Fpr1和Fpr2受體通過肽Ac2-26間接活化肺成纖維細胞。然而,似乎僅有Fpr1受體抑制CCL2/MCP-1的生產(chǎn)。這清楚地表明,肽Ac2-26有不同的機制下調(diào)肺成纖維細胞活化[32]。同樣， Damazo等[33]的研究也得出了類似的結(jié)論，ANXA1的下調(diào)可能是肺纖維化發(fā)展的重要決定因素。還有研究[34]表明AnxA1 mRNA水平與非酒精性脂肪肝患者肝纖維化的嚴重程度負相關(guān)。

ANXA1從第一次發(fā)現(xiàn)至今已經(jīng)有30多年，研究成果豐富。ANXA1在炎癥方面主要還是抗炎作用；在腫瘤方面，ANXA1在診斷與預(yù)后方面因腫瘤類型各有差異，而ANXA1在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的參與為腫瘤潛在的治療靶點提供了相應(yīng)的依據(jù)，然而還需進一步深入地研究解決目前的矛盾與未知；ANXA1在纖維化方面研究尚不多，但主流的觀點還是抗纖維化作用。期待ANXA1的研究在未來有更多發(fā)現(xiàn)。

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收稿日期:2015-05-27

中圖分類號:R 73

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)23-240-03DOI: 10.7619/jcmp.201523098