不同亞型乳腺癌新輔助化療的選擇

倪 軍(綜述)，金 梅(審校)(.南昌大學附屬贛州醫(yī)院、贛州市人民醫(yī)院普外二科，江西 贛州 34000；.南昌大學第二附屬醫(yī)院乳腺外科,南昌 330006)

不同亞型乳腺癌新輔助化療的選擇

倪 軍1(綜述)，金 梅2(審校)
(1.南昌大學附屬贛州醫(yī)院、贛州市人民醫(yī)院普外二科，江西 贛州 341000；2.南昌大學第二附屬醫(yī)院乳腺外科,南昌 330006)

乳腺癌； 新輔助化療； 腔面型； Her-2過表達型； 三陰性

新輔助化療開始于20世紀80年代，是指在手術治療或放療之前進行的全身性、系統(tǒng)性的細胞毒性藥物治療。其具有降低腫瘤分期、提高保乳率、預測藥物敏感度、消滅微小病灶等特點，故在乳腺癌治療模式中愈加受到重視。2000年美國斯坦福大學的Perou等[1]最先報道了乳腺癌的分子分型，并從分子生物學的層面了解乳腺癌的不同特性，能選擇更有效的新輔助化療及評判預后，已成為目前的研究熱點。本文對三種不同分子亞型乳腺癌的生物學特性及相關預測指標，以及新輔助化療的選擇與進展分別進行綜述。

1 腔面型乳腺癌(luminal subtype breast cancer)

腔面型乳腺癌是最常見的乳腺癌類型，約占全部乳腺癌的60%左右。根據Her-2表達狀況及腫瘤增殖指數分為Luminal A型、B型兩種。ER+和(或)PR+、Her-2陰性并腫瘤增殖指數低表達為Luminal A型。Luminal A型是一類惡性程度相對較低的乳腺癌，組織學級別及增殖指數低，復發(fā)風險也相對較低。對于ER陽性的患者，新輔助化療的pCR率介于6%～12%，顯著低于ER陰性患者。在對乳腺癌患者總體獲益較高的聯合紫杉醇方案研究中發(fā)現，Luminal A亞型的乳腺癌患者無法從聯合紫杉醇的化療方案中額外獲益[2]。EBCTCG研究的分層分析研究[3]顯示，ER陽性患者并不能從蒽環(huán)類藥物中獲益。BCIRG001、CALGB9344、GECAM、TACT 4組實驗分析顯示：對ER陽性分型Luminal A型早期乳腺癌患者不能從含紫杉類藥物的方案中獲益，而主要從內分泌治療中獲益。對于絕經后Luminal型乳腺癌患者，接受3個月第3代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitors，AI)治療與接受4個療程的多柔比星(阿霉素)聯合紫杉醇化療具有相似的總反應率、病理完全緩解率(pCR率)及保乳手術率。所以目前針對低風險的Luminal A型(絕經后、ER、PR高表達)可考慮術前新輔助內分泌治療為佳，以免過度治療。于絕經后ER陽性乳腺癌首先推薦選擇第3代AI作為新輔助內分泌治療方案。一般維持4～8個月以期獲得最大效益[4]。2011年的St.Gallen 國際乳腺癌治療專家共識[5](簡稱“共識”)對腔面A型乳腺癌使用內分泌治療，可不加細胞毒化療。但“共識”也指出，需結合淋巴結狀態(tài)和其他危險因素制定治療策略。

Luminal B型分為2種類型：1)ER、PR、Her-2“三陽型”乳腺癌；2)Luminal A型條件下ki-67 高增殖指數。2009年Cheang 等[6]研究，以14%作為ki-67增殖指數的臨界值來區(qū)分，并于2011年的“共識”[5]被采用。Luminal B型乳腺癌往往伴有Her-2過表達、腫瘤增值指數高等不良預后因素，內分泌治療效果不如Luminal A型。但也提示其新輔助化療存在著更大獲益可能。對于“三陽性”Luminal B患者，“共識”推薦聯合細胞毒化療、內分泌治療和抗Her-2的靶向治療。對ER低表達、ki67高表達、高組織學分級及21-基因復發(fā)評分數≥31的患者(高復發(fā)風險)[7]可選擇含葸環(huán)類和紫杉類藥物的新輔助化療方案，治療過程中密切觀察腫瘤的反應性，必要時及時調整治療方案。目前尚無最優(yōu)化方案。Ghayad等[8]研究還發(fā)現，Luminal型乳腺癌易伴有PI3K-AKT-mTOR信號傳導通路組成基因PIK3CA基因突變，該信號通路中mTOR基因活化與該型乳腺癌(主要是Luminal B型)對內分泌治療效果不佳和出現耐藥相關。聯合使用抗mTOR藥物可能增加內分泌治療的療效。Baselga等[9]對絕經后雌激素受體陽性患者的新輔助治療進行研究，比較來曲唑聯合依維莫司和單用來曲唑治療，來曲唑/依維莫司表現出更佳的抗增殖作用，且可改善臨床有效率，現已被美國FDA批準臨床應用。

2 Her-2過表達型乳腺癌(Her-2-overexpressing breast cancer)

Her-2過表達型乳腺癌占乳腺癌的10%～20%，是一種惡性程度較高的乳腺癌，容易發(fā)生淋巴結轉移，復發(fā)轉移率高，預后較差。在組織學分級上Her-2過表達型多為3級，Her-2也是公認的預后預測因子。有研究[10]顯示Her-2過表達與乳腺癌無病生存期和總生存期短相關。Her-2過表達提示對內分泌治療尤其是他莫昔芬反應性差，對CMF方案存在化療耐藥性?！肮沧R”[5]對Her-2過表達型乳腺癌推薦曲妥珠單抗和細胞毒化療[6]。

NCCN指南對于Her-2陽性乳腺癌患者聯合新輔助化療推薦選擇含蒽環(huán)類方案。其機制與Her-2過表達者多伴有拓撲異構酶Ⅱa基因擴增有關。蒽環(huán)類藥物可穩(wěn)定拓撲異構酶Ⅱ與DNA形成易裂復合物，阻止拓撲異構酶Ⅱ的DNA斷裂-再連接反應，導致雙鏈斷裂，從而抑制細胞增殖。Her-2過表達而拓撲異構酶Ⅱa基因不擴增的患者并未獲得同樣的益處，可以考慮以非蒽環(huán)類為基礎方案以減少心臟事件發(fā)生，當存在心臟風險因素的情況下需要慎用蒽環(huán)類藥物。作為臨床上應用極為廣泛的紫杉醇，雖然Her-2過表達能否預測腫瘤細胞對紫杉類藥物的反應目前尚無定論[11]。但有臨床試驗[12]證明，紫杉聯合蒽環(huán)、紫杉聯合赫賽汀在Her-2過表達乳腺癌中得到很好的臨床療效?？梢娮仙碱愃幬锶匀皇窃撔洼o助治療的主要選擇用藥。

曲妥珠單抗是第一個用于乳腺癌抗Her-2靶向治療的藥物，在乳腺癌治療中具有里程碑式的意義。曲妥珠單抗作為輔助治療在所有研究中都顯示了巨大的臨床益處。2個三期臨床試驗[13](MD Anderson和NOAH試驗)顯示：在新輔助化療的基礎上，聯合曲妥珠單抗，可顯著提高pCR率。在應用赫賽汀1～3年后的隨訪中發(fā)現復發(fā)風險降低39%～52%(差異有統(tǒng)計學意義)。ACOSOG Z1041研究[14]比較2組Her-2陽性可手術乳腺癌，分別給予FEC序貫紫杉醇+曲妥珠單抗和紫杉醇+曲妥珠單抗序貫FEC+曲妥珠單抗，結果顯示曲妥珠單抗的給藥時機對腫瘤的pCR無明顯影響，同步給予蒽環(huán)類和曲妥珠單抗不能改善pCR率，而且赫賽汀與蒽環(huán)及紫衫類連用時可能增加充血性心力衰竭發(fā)生的風險。所以并不主張在新輔助化療中同時性聯合蒽環(huán)類和赫賽汀。此外，臨床試驗[15]還顯示曲妥珠單抗與阿霉素、紫杉醇、長春瑞濱、多西他賽、鉑類均有協同作用，體現了靶向治療在多種新輔助方案中的良好協作性。

是否應用赫賽汀治療的直接指標是Her-2的表達狀況。目前Her-2的檢測方法主要有INC法(免疫組化法)和FISH法(熒光原位雜交法)。張劍等[16]研究顯示：在Her-2的 INC 3+病例中FISH陽性率為83.5%， INC1+和陰性的病例中FISH熒光原位雜交(FISH)法檢的陽性檢出率仍有9.3%。臨床中應注意到免疫組織化學法存在假陽性和假陰性的可能性。對有適應證的患者都應加做FISH檢測。此外，表皮生長因子受體(EGFR)和Her-2的靶向藥物拉帕替尼、T-DM1 抗體偶聯藥物、血管生成抑制劑貝伐單抗、ADP-核糖聚合酶-1(PARP-1抑制劑)等也在Her-2過表達性乳腺癌的臨床試驗中取得了一定療效，有望成為該型乳腺癌新輔助治療的新靶點。

為了使Her-2 過表達型乳腺癌達到最大的pCR，新輔助治療宜選擇化療聯合曲妥珠單克隆抗體(±拉帕替尼或帕妥珠單克隆抗體)[17]。以帕妥珠單抗、曲妥珠單抗雙靶向聯合化療也被認為是目前Her-2陽性乳腺癌新輔助治療的最佳方案[18]。美國食品藥品管理局(FDA)已將帕妥珠單抗作為Her-2陽性乳腺癌新輔助治療的推薦用藥。

3 三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)

TNBC是指缺乏ER、PR、Her-2表達的乳腺癌，占15%左右。但其發(fā)病年齡輕、侵襲性強、復發(fā)早、內臟轉移和腦轉移遠處概率較高、進展快、治療方法有限(對內分泌及現有靶向治療無效)、預后差、生存期短，已成為乳腺癌研究的熱點和難點。Lehmann等[19]通過基因表達譜數據分析將TNBC進一步分為6種亞型，包括2種基底樣亞型(BL1和BL2)、免疫調節(jié)亞型(IM)、間充質亞型(M)、間充質干細胞亞型(MSL)及管腔雄激素受體亞型(LAR)?；讟有腿橄侔門NBC的主要組成，占70%～80%。臨床定義為ER、PR、Her-2均陰性，且CK5/6或EGFR陽性。由于三陰性乳腺癌生物學行為較惡劣且化療敏感，普遍認為化療在TNBC治療中的基石地位不可動搖，而且應盡可能地采取劑量密集性強有力的化療方案。本型化療方案中應包含蒽環(huán)類和紫衫類也已達成一定“共識”。

蒽環(huán)類-紫杉類的聯合或序貫方案是目前最常用的新輔助化療方案，pCR 率明顯高于非TNBC，而達到pCR的TNBC 3年總生存率與非TNBC基本一致。提示TNBC的PCR更具有臨床價值。體外研究[20]發(fā)現：攜有BRCA-1 突變的乳腺癌對鉑類藥物的敏感性是非BRCA-1 突變乳腺癌的2～3倍。一項小樣本臨床研究[21]對Ⅰ—Ⅲ期BRCA相關乳腺癌患者進行了順鉑單藥的新輔助化療，有72%的患者達到病理完全緩解。其原因為TNBC常伴有BRCA-1基因突變，該基因與DNA雙鏈斷裂修復有關，而鉑類藥物可以與雙鏈DNA交聯，導致雙鏈DNA斷裂，阻礙DNA復制、轉錄并導致細胞死亡。顯示鉑類在BRCA-1相關性乳腺癌中的良好的應用前景。至于能否代替蒽環(huán)+紫杉方案的位置有待更多的樣本數及更高水平的臨床研究來驗證。另外一份Chae等[22]研究還發(fā)現可以根據p53的表達狀態(tài)來決定是否用蒽環(huán)類藥物進行新輔助化療。p53陽性的TNBC對蒽環(huán)類為基礎的化療預后欠佳，而p53陰性的TNBC患者對蒽環(huán)類效果較好，其機制有待進一步研究。雖然TNBC缺乏ER、PR和Her-2治療靶點，但此型常伴有VEGF(人類血管內皮生長因子)或EGFR的高表達。EGFR、PARP等靶點的靶向藥物聯合新輔助化療，在臨床試驗中能提高客觀有效率和延長無疾病進展期，但目前證據并不支持推薦在新輔助治療中使用這些藥物。

總之，乳腺癌分子亞型的出現，為探討腫瘤異質性奠定了理論基礎。同時也為患者的預后評估及個體化治療方案的選擇提供了重要依據。激素受體陽性、絕經前患者可選擇他莫昔芬治療，絕經后患者首先考慮第3代芳香化酶抑制劑AI治療；對Her-2過表達的乳腺癌患者，曲妥珠單抗靶向治療是重要的治療手段，而對于TNBC，鉑類有良好的應用前景，但能否替代蒽環(huán)、紫衫化療有待進一步研究，目前尚無最優(yōu)化方案。對于沒有實現pCR的患者，尤其是新輔助化療后殘余腫瘤仍出現高增殖的患者，預后仍不容樂觀。FDA也將乳腺癌患者的pCR率作為加速藥物加速審批規(guī)定的一個潛在終點指標。如何提高各種亞型乳腺癌新輔助化療的pCR率，有必要在臨床研究中尋找新的治療靶點和更細化的分子分型來指導術前新輔助化療。隨著分子生物學的研究發(fā)展，將為乳腺癌的治療提供越來越多高效、安全的“新靶點”。最終實現真正的個體化治療使患者獲益。

[1] Perou C M,Sorlie T,Eisen M B,et al.Molecular portraits of human breast tumours[J].Nature,2000,406(6797):747-752.

[2] Vodue K S.Breast cancer subtypes and the risk of local and regional relapse[J].J Clin Oncol,2010,28(10):1684-1691.

[3] 陳國寶.新輔助放化療治療乳腺癌33例臨床分析[J].臨床合理用藥雜志，2010，3(5)：95.

[4] 邵志敏，沈鎮(zhèn)宙，徐兵河.乳腺腫瘤學 [M].上海：復旦大學出版社，2013：642.

[5] Goldhirsch A,Wood W C,Coates A S,et al.Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer:highlights of the St.Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J].Ann Oncol,2011,22(8):1736-1747.

[6] Cheang M C,Chia S K,Voduc D,et al.Ki67 index,HER2 status,and prognosis of patients with luminal B breast cancer[J].J Natl Cancer Inst，2009，101(9):736-750.

[7] Goldhirsch A,Ingle J N,Gelber R D,et al.Thresholds for therapies:highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009[J].Ann Oncol,2009,20(8):1319-1329.

[8] Ghayad S E,Bieche I,Vendrell J A.mTOR inhibition reverses acquired endocrine therapy resistance of breast canncer ceels at the cell proliferation and gene-enpression levels[J].Cancer Sci,2008,99(4):1992-2003.

[9] Baselga J,Semiglazov V,van Dam P.Phase Ⅱ randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(11):2630-2637.

[10] Fink Retter A,Gschwantler Kaulich D,Hudelist G,et al.Differential spatial expression and activation pattern of EGFR and HER2 in human breast cancer[J].Oncol Rep,2007,18(2):299-304.

[11] Van P C,Tan L,Panageas K S,et al.Assessment of molecular markers of clinical sensitivityt to single-agent taxane therapy for metastic breast cancer[J].J Clin Oncol,2002,20(9):2319-2326.

[12] Charles C,Krajewska A,Maryla M.BCIRG 001 molecular analysis:prognostic factors in node-positive breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy[J].Clin Cancer Res,2010,16(15):3988-3997.

[13] Gianni L W,Semiglazov V.Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone,in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer(the Noah trial):a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort[J].Lancet,2010,375(9712):377-384.

[14] Harbeck N.American society of clinical oncology highlights 2013:breast cancer and gynecological malignancies[J].Future Oncology,2013,9(10):1433-1436.

[15] Pegram M，Konecny G,Callaghan C,et al.Rational combinations of trastuzumab with chemotherapeutic drugs used in the treatment of breast cancer[J].J Natl Cancer Inst,2004，96：739-749.

[16] 張劍，胡夕春.乳腺癌分子分型和藥物治療[J].中華乳腺病雜志，2013，7(2)：123-129.

[17] Byrski T,Huzarski T,Dent R,et al.Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients[J].Breast Cancer Res Treat，2009，115(2):359-363.

[18] Swain S M,Im Y H,Im S A,et al.Safety profile of Pertuzumab with Trastuzumab and Docetaxel in patients from Asia with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer:results from the phase Ⅲ trial CLEOPATRA[J].Oncologist,2014,19(7):693-701.

[19] Lehmann B D,Bauer J A,Chen X,et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies[J].J Clin Invest,2011,121(7):2750-2767.

[20] Chae B J,Bae J S,Lee A,et al.p53 as a specific prognostic factor in triple-negative breast cancer[J].Jpn J Clin Oncol,2009,39(4):217-224.

[21] Gronwald J，Byrski T，Huzarski T，et al.Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCAI-positive breast cancer patients[J].Breat Cancer Res，2009，115(2)：359-363.

[22] Chae B J，Bae J S，Lee A，et al.p53 as a specific prognostic factor in triple-negative breast cancer[J].Jpn J Clin Oncol，2009，39(4)：217.

(責任編輯：羅芳)

2014-10-27

R737.9

A

1009-8194(2015)04-0101-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.04.042