1例殘余性膽囊癌伴膽管結石患者CA19-9的變化及文獻分析

劉紅梅，李世杰，胡鐘競，李志燕(成都中醫(yī)藥大學.臨床醫(yī)學院2009級； .附屬醫(yī)院腫瘤科； .臨床醫(yī)學院2008級，成都 610072)

1例殘余性膽囊癌伴膽管結石患者CA19-9的變化及文獻分析

劉紅梅a，李世杰b，胡鐘競c，李志燕a
(成都中醫(yī)藥大學a.臨床醫(yī)學院2009級； b.附屬醫(yī)院腫瘤科； c.臨床醫(yī)學院2008級，成都 610072)

目的 探討CA19-9血漿水平異常升高對膽囊癌的診斷意義。方法 回顧性分析1例診斷為殘余性膽囊癌伴膽管結石的患者血漿CA19-9水平動態(tài)變化情況。結果 肝外膽管結石、膽管炎導致血漿CA19-9水平大于1 000 ng·mL-1，而膽囊癌所致血漿CA19-9升高不顯著。結論 消化道良性疾病也可使CA19-9異常升高,積極治療原發(fā)病后CA19-9仍居高不下時應警惕惡性腫瘤的可能；若懷疑惡性腫瘤無論CA19-9是否升高可考慮行剖腹探查，根據手術的病理檢查結果予以確診。

殘余膽囊癌； CA19-9； 膽管結石

糖鏈抗原19-9(CA19-9)是一種糖蛋白，屬于唾液酸化Lewis血型抗原。正常人唾液腺、前列腺、胰腺、乳腺、胃、膽管、支氣管的上皮細胞存在微量的CA19-9。其診斷膽囊癌和膽管癌的陽性率為85%左右，陰性率為25%左右[1]。急性胰腺炎、膽汁淤積型膽管炎、膽石癥、急性肝炎、肝硬化等CA19-9也可出現不同程度的升高。鑒于此，筆者于2014年5月收治1例殘余膽囊癌患者，將其診治過程中CA19-9的變化進行分析，報告如下。

1 病例資料

1.1 入院資料

患者，男，64歲，于2014-05-26因“中上腹疼痛3 d”入成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院。3 d前患者無明顯誘因出現中上腹持續(xù)性疼痛伴兩肋鉆痛、陣發(fā)性加劇，伴全身皮膚、鞏膜黃疸、小便黃、胸悶，無畏寒發(fā)熱、惡心嘔吐、反酸打嗝、嘔血及便血等癥狀。既往史：1988年行“膽囊切除術”。查體：T 36.5 ℃,P 82次·min-1,R 20次·min-1，BP 120/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),神志清楚，急性病容，皮膚鞏膜輕度黃染，全身淺表淋巴結未捫及腫大，頸靜脈正常，心界正常，心律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音。胸廓未見異常，雙肺叩診呈清音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音及胸膜摩擦音。腹部平坦，全腹柔軟，中上腹部壓痛，無反跳痛、腹肌緊張，腹部未觸及包塊，肝臟、脾臟肋下未觸及，雙腎未觸及，雙下肢無水腫。脊柱及神經系統(tǒng)無異常。

1.2 診治經過

急診查血常規(guī)及彌散性血管內凝血(DIC)常規(guī)未見異常。生化：總膽紅素 42.7 μmol·L-1，直接膽紅素27.5 μmol·L-1，ALT 286 U·L-1，AST 486 U·L-1，GGT 396 U·L-1，ALP 181 U·L-1。上腹部CT示：膽囊未見顯示，肝內外膽管擴張，肝臟體積縮小，肝門裂增寬，考慮“肝硬化？肝臟散在囊狀低密度影，囊腫可能”。腹部血管增強CT示：肝總管右側方膽囊三角區(qū)或見強化管狀影，管徑約1.5 cm，強化結節(jié)，管狀影向內下走行與肝總管匯合，周圍及肝門膽管走形區(qū)見斑片狀滲出液，局部少許積液，肝內外膽管輕度擴張，十二指腸降段腸壁稍腫脹?？紤]“殘余膽囊管炎伴周圍炎？不除外合并占位性病變可能；肝囊腫”。腹部超聲示：脂肪肝，肝囊腫，肝外膽管內弱回聲，結石膽汁黏稠、脾臟增大?？紤]診斷：1)肝外膽管結石伴膽管炎;2)膽囊切除術后;3)左腎結石;4)肝硬化。

經抑酸、解禁、保肝等對癥治療后2014-05-09查肝腎功、電解質：總膽紅素 152.3 μmol·L-1，直接膽紅素 132.1 μmol·L-1，間接膽紅素 20.2 μmol·L-1，ALT 306 U·L-1，AST 143 U·L-1，ALP 415 U·L-1,GGT 499 U·L-1。CRP 110 mg·L-1。腫瘤標志物：鐵蛋白 793.70 ng·L-1,CA19-9>1 000.00 U·mL-1，其余無異常。2014-05-10上腹部MRI增強掃描示：膽囊未見顯示，膽囊管擴張，膽囊管處軟組織結節(jié)，考慮“腫瘤可能性大或息肉？膽總管下段結石，伴以上層面膽總管、左右肝管及肝內膽管稍擴張，肝囊腫”。2014-05-12復查肝腎功、電解質：總膽紅素 254 μmol·L-1，直接膽紅素214.1 μmol·L-1，ALT 120 U·L-1，AST 54 U·L-1，GGT 358 U·L-1。CA19-9>1 000.00 U·mL-1,鐵蛋白 684.9 ng·mL-1。經肝膽外科會診于2014-05-14行經十二指腸奧迪括約肌切開取石術、經胃鏡碎石術、經內鏡鼻膽管引流術。2014-05-16復查肝腎功、電解質：總膽紅素189.1 μmol·L-1，直接膽紅素171.8 μmol·L-1，ALT 95 U·L-1，AST 67 U·L-1，GGT 202 U·L-1，ALP 304 U·L-1。CA19-9 123.90 U·mL-1，鐵蛋白738 ng·mL-1，其余腫瘤標志物無異常。膽道外科會診后考慮“黃疸待診：膽總管結石？其他？并保留鼻膽管流暢”。2014-05-22復查肝腎功：總膽紅素 87.4 μmol·L-1，直接膽紅素 85.9 μmol·L-1，ALT 74 U·L-1，AST 49 U·L-1，ALP 251 U·L-1，GGT 181 U·L-1。CA19-9 40.95 U·mL-1，其余腫瘤標志物無異常。2014-05-28行ERCP示：鼻膽管造影未見結石，并于當日拔除鼻膽管。術后患者仍然有中上腹部疼痛，但明顯好轉。為協(xié)助診治再次請膽道外科會診，考慮“1)膽囊切除術后殘余膽囊炎？腫瘤？2)肝內膽管結石？3)膽總管結石ERCP術后”。與患者及患者家屬充分溝通病情后行相關輔助檢查及治療。復查肝腎功：ALT 65 U·L-1，AST 61 U·L-1，GGT 177 U·L-1,ALP 228 U·L-1。腫瘤標志物回示：CA19-9 14.11 U·mL-1。腹部MRI示：膽囊未見顯示，膽囊管擴張，膽囊管處軟組織結節(jié)，考慮“增殖肉芽腫？息肉？腫瘤待排”。對比2014-05-10MRI的結果變化不大，膽總管、左右肝管稍擴張，肝內多發(fā)小囊腫。經會診后轉入膽道外科治療，考慮為殘余膽囊腫瘤。于2014-06-20全身麻醉下行殘余膽囊癌根治術。術中發(fā)現：腹腔內未見腹水，殘余膽囊約3 cm×2 cm×2 cm，內可捫及直徑約2 cm 大小腫塊，膽囊管在肝總管后方匯入，局部未捫及腫大的淋巴結。剖視殘余膽囊見原螺旋瓣位置有一直徑約2 cm大小菜花樣新生物，冰凍活檢報告為腺癌，術后診斷：殘余膽囊癌。

2 討論

結合病程、CA19-9及膽紅素的變化趨勢，該患者治療經過大致可分為兩個階段。第一個階段為入院至行十二指腸奧迪括約肌切開取石術、經胃鏡碎石術；第二階段為十二指腸奧迪括約肌切開取石術后至確診為殘余膽囊癌。現結合兩階段的相關生化指標與CA19-9的變化作相關探討與分析。

第一階段：相關輔助檢查提示存在膽管梗阻，總膽紅素、直接膽紅素、ALP、GGT都明顯升高，且居高不下，2次復查腫瘤標志物均提示：CA19-9>1 000 ng·mL-1。CA19-9異常升高原因可能為：CA19-9是一種腫瘤相關抗原，可存在于正常組織細胞上，在胎兒的胃、腸、胰腺等上皮細胞中發(fā)現，正常人胰腺、膽管細胞及胃、腸、子宮等亦可合成[2]。有一些良性疾病會出現CA19-9的升高，如此例患者在膽道梗阻解除之前CA19-9的異常升高與膽道梗阻有密切聯系。鄧輝洲等[3]研究發(fā)現良性膽管梗阻患者CA19-9水平的升高，可能與膽管梗阻后膽道內壓力增高或膽道炎癥，使膽管上皮細胞分泌的CA19-9增多或排泄不暢反流至血所致。Peterli等[4]報道有1例良性梗阻性黃疸患者，CA19-9達61 800 U·mL-1，經解除梗阻后其水平降至正常范圍，但一般情況下良性病變升高幅度小，多呈一過性或單一性。本例患者于此階段CA19-9先明顯異常升高可能與上面所述有關。有研究[5]表明：膽道結石合并阻塞性黃疸時可導致CA19-9升高，此時CA19-9作為腫瘤標志物的特異性差。

第二階段：解除梗阻之后總膽紅素、直接膽紅素與CA19-9都開始下降并接近正常，在2014-05-14行解除梗阻時呈一致下降趨勢，然患者在“十二指腸奧迪括約肌切開取石術”后與“殘余膽囊癌”確診之前，多次復查CA19-9均呈下降趨勢，2014-06-06 CA19-9(15.11 ng·mL-1)處于正常范圍。CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標志物，為細胞膜上的糖脂質[6]。當胰腺、膽管細胞及胃、腸、子宮等組織發(fā)生癌變時，其分泌量會大大增加，出現CA19-9血癥[7]。本例患者出現CA19-9不升高反而處于正常范圍，其原因如下：1)CA19-9是胰腺癌的首選腫瘤標志物，其對膽系癌的陽性率僅為85%左右[1]，其特異性較差。同種腫瘤可以存在多種標志物陽性，不同腫瘤之間可以存在同一種標志物陽性。在消化系統(tǒng)惡性腫瘤診斷中，其敏感性、特異性并不理想，甚至有資料[8]顯示CA19-9除對胰腺癌診斷有幫助外，對其余消化系統(tǒng)惡性腫瘤的診斷意義不大。2)Lewis血型a和b均為陰性的膽囊癌患者血清CA19-9變化不大，即CA19-9假陰性。唾液與血漿中存在一種可溶性抗原，紅細胞獲得Lewis表型是通過從血漿吸附Lewis物質于紅細胞上。Takasaki等[9]報道，CA19-9在Lewis a-b-基因型(即Lewis血型a和b均為陰性)的人群中無法表達，CA19-9的抗原決定簇分子合成于Lewis a血型基因，基因型為Lewis a-b-型的人群無法合成CA19-9抗原決定簇，其糖鏈的合成多停留在CA19-9的前體CA50的階段，因而此血清型的腫瘤患者會表現為CA19-9陰性而CA50陽性。3)與腫瘤轉移程度相關。Cho等[10]研究結果發(fā)現：膽管癌患者術前血清CA19-9水平對評估腫瘤的浸潤程度、血管和神經的侵犯及淋巴轉移等情況有重要意義。葉明新等[11]報道：有一巨大膽囊癌患者腫瘤標志物示：CEA 1.45 ng·mL-1,CA19-9 12 U·mL-1。術后病理檢查：膽囊低分化乳頭狀腺癌伴明顯壞死，并侵及囊壁深肌層，肝臟未見累及，7枚淋巴結均為反應性增生，未見癌轉移。進一步證實CA19-9的升高與腫瘤轉移程度密切相關。4)可能與腫瘤大小有關。腫瘤直徑越大，血清CA19-9濃度越高[12-13]。

本例患者在梗阻解除前呈血清CA19-9異常升高，所以可排除基因型為Lewis a-b-所致假陰性的說法，其血清CA19-9的陰性表現可能與腫瘤標志物的特異性差、腫瘤本身未侵及其他組織如神經、血管、淋巴結等有關。

綜上所述，臨床中血清CA19-9的異常升高多見于消化道惡性腫瘤，如胰腺癌、膽囊癌、膽管癌、胃癌、食管癌、直腸癌等，也可見于一些良性疾病，如胰腺炎、膽囊炎、膽管炎、膽結石、肝硬化等，積極治療原發(fā)病后仍然居高不下時應警惕惡性腫瘤的可能，并不一定能得出惡性疾病的診斷，需要多種檢查方法聯合使用進行鑒別。當影像學發(fā)現有占位且懷疑惡性腫瘤，無論血清CA19-9是否升高也可考慮行剖腹探查，根據手術病理結果予以確診。

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(責任編輯：羅芳)

Residual Callbladder Carcinoma and CA19-9 Levels in Callbladder Disease:Report of a Case and Analysis of Literature

LIU Hong-meia,LI Shi-jieb,HU Zhong-jingc,LI Zhi-yana
(a.2009GradeClinicalMedicalCollege; b.DepartmentofOncologyofAffiliatedHospital; c.2008GradeClinicalMedicalCollege,ChengduUniversityofTraditionalChineseMedicine,Chengdu610072,China)

Objective To investigate the clinical significance of abnormal increase in plasma level of CA19-9 in the diagnosis of callbladder carcinoma.Methods The dynamic changes in plasma level of CA19-9 were retrospectively analyzed in a patient with residual callbladder carcinoma and bile duct calculi.Results The plasma level of CA19-9 was greater than 1 000 ng·mL-1in extrahepatic bile duct calculi and cholangitis.The plasma level of CA19-9 no increased in callbladder carcinoma.Conclusion The abnormal increase in plasma level of CA19-9 may occur in benign gastrointestinal disease.Clinicians should be alerted to the possibility of malignant tumor when CA19-9 is still maintained at a higher level after active treatment.If necessary,exploratory laparotomy should be performed.However,the definite diagnosis must be made according to the pathological examination.

residual callbladder carcinoma; CA19-9; bile duct calculi

2014-10-11

劉紅梅(1989—)，女，碩士研究生，主要從事臨床內科學的研究。

R735.8

A

1009-8194(2015)04-0017-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2015.04.006