腎康注射液聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病的臨床效果系統(tǒng)評(píng)價(jià)

祁佳，唐躍年，張宇鋒，夏清青，江衛(wèi)龍

(1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院，上海200092;2南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬江陰市中醫(yī)院)

糖尿病腎病是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，目前治療主要是控制血糖和應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑［1］。亦有研究表明，前列地爾能改善尿蛋白，對(duì)糖尿病腎病有一定療效［2］。腎康注射液的主要成分是大黃、黃芪、丹參、紅花，具有降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕的作用，能夠抑制腎間質(zhì)纖維化、減輕腎小球硬化、延緩腎病進(jìn)展。中西醫(yī)結(jié)合在糖尿病腎病治療中發(fā)揮的作用越來越受到關(guān)注［3］。已有研究顯示，常規(guī)治療基礎(chǔ)上腎康注射液聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病有一定療效［4，5］，但目前尚無針對(duì)腎康注射液聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病的系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道。筆者收集了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上腎康注射液聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并對(duì)其療效進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括中文數(shù)據(jù)庫(kù)和外文數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索年限從建庫(kù)到2015年1月25日。中文文獻(xiàn)檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)。外文文獻(xiàn)檢索EMBASE、PUBMED、MEDLINE、AMED、CINAHL 和Cochrane圖書館。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)采取相應(yīng)的檢索策略檢索，中文檢索詞包括“腎康注射液”和“前列地爾”和“糖尿病腎病”。英文檢索詞包括“Shenkang injection”和“alprostadil”和“diabetic nephropathy”。此外，手工檢索所有文獻(xiàn)附錄的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn):①采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)方案;②入選患者均為糖尿病腎病;③年齡、性別、種族不限;④治療措施為常規(guī)治療基礎(chǔ)上腎康注射液聯(lián)合前列地爾;⑤對(duì)照組采用常規(guī)治療或常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用其他藥物或常規(guī)治療基礎(chǔ)上單用腎康注射液或常規(guī)治療基礎(chǔ)上單用前列地爾。排除標(biāo)準(zhǔn):①采用半隨機(jī)分組;②對(duì)照措施為相互對(duì)照。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo) ①顯效:癥狀減輕或消失，血肌酐清除率(CCr)增加＞30%或血肌酐(sCr)降低＞30%;有效:癥狀減輕或消失，CCr增加20%～30%或sCr降低20%～30%;無效:不符合顯效和有效標(biāo)準(zhǔn)，即治療后癥狀不減輕或加重，CCr、sCr無改善?；颌诔晒?基本痊愈，癥狀消失，尿微量白蛋白及其他各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常;改善:癥狀明顯改善，但各項(xiàng)指標(biāo)仍未降至正常范圍;失敗:治療后未見效，甚至癥狀進(jìn)一步加重，各項(xiàng)指標(biāo)也未見下降?；颌埏@效:臨床癥狀消失，尿白蛋白排泄率(UAER)＜200 μg/min或下降＞50%，腎功能正常或sCr下降30%以上;有效:臨床癥狀改善，UAER≥200 μg/min，較治療前下降≤50%，腎功能有所好轉(zhuǎn)，sCr下降≤30%;無效:臨床癥狀無改善，UAER及sCr未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)?；颌茱@效:癥狀減輕或消失，sCr下降20%;有效:癥狀減輕或消失，sCr下降10%～20%;無效:sCr及臨床癥狀與體征無改善或加重。臨床療效有效率=(顯效數(shù)+有效數(shù))/總體數(shù)或(成功數(shù)+改善數(shù))/總體數(shù)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 用統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)表格，由兩位研究者獨(dú)立對(duì)每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取，并交叉核對(duì)，如有分歧，通過討論或由第3位研究者協(xié)助解決。對(duì)試驗(yàn)報(bào)告中資料不明的地方通過致電原文獻(xiàn)作者獲取相關(guān)信息。采用Cochrane評(píng)價(jià)員手冊(cè)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)［6］，主要內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、數(shù)據(jù)的完整性和選擇性報(bào)告結(jié)果等。11項(xiàng)研究均未進(jìn)行分配隱藏，均未提及盲法，均無選擇性報(bào)告結(jié)果，結(jié)果數(shù)據(jù)均完整。本文中1項(xiàng)研究［7］按隨機(jī)數(shù)字表分組，其余 10項(xiàng)研究［4，5，8～15］未介紹隨機(jī)方法。采用 Jadad 質(zhì)量計(jì)分法評(píng)價(jià)研究方法學(xué)質(zhì)量，總分為1～5分，1～2分為低質(zhì)量研究，3～5分為高質(zhì)量研究。1項(xiàng)研究［7］2分，其余 10 項(xiàng)研究［4，5，8～15］均為1 分。得分均小于 3分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)分析方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 軟件進(jìn)行 Meta 分析［16，17］。計(jì)數(shù)資料用比值比(OR)，以95%可信區(qū)間(CI)表示，連續(xù)變量資料采用均數(shù)差(MD)，以95%CI表示。若合并研究間存在異質(zhì)(P＜0.1，I2≥50%)，尋找異質(zhì)性原因，并采用亞組分析，若未找到異質(zhì)性原因，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析;若合并研究間無異質(zhì)性(P ＞0.1，I2＜50%)，則采用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

共檢出相關(guān)研究121項(xiàng)，均為中文文獻(xiàn)。排除重復(fù)檢索，初步篩選出文獻(xiàn)18篇。仔細(xì)閱讀二次篩選文獻(xiàn)的全文，排除可能重復(fù)發(fā)表、腎康注射液與前列地爾對(duì)照等，最終11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)被納入本系統(tǒng)評(píng)價(jià)［4，5，7，8～15］。納入研究均在國(guó)內(nèi)進(jìn)行，無臨床多中心協(xié)作研究，1項(xiàng)研究［4］采用4組對(duì)照，11項(xiàng)研究共納入患者761例。納入研究者均為糖尿病腎病。各研究治療組均為腎康注射液聯(lián)合前列地爾，對(duì)照組為僅常規(guī)治療或其他藥物或腎康注射液或前列地爾。納入研究均明確療程。

2.1 臨床療效 4 項(xiàng)研究［9，11，14，15］報(bào)道臨床療效總有效率。共收集病例318例，治療組160例、對(duì)照組158 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示 Chi2=1.34，P=0.72，I2=0%。提示上述研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型;合并效應(yīng)值 OR=3.00，95%CI 1.57～5.57，Z=3.37，P=0.000 9，菱形完全居于中線的右側(cè)，提示治療組和對(duì)照組的臨床療效總有效率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，利于治療組。

2.2 尿蛋白、血生化指標(biāo)改善情況 ①5項(xiàng)研究［4，9，12，13，15］報(bào)道 24 h 尿蛋白。共收集病例 324 例，治療組153例、對(duì)照組171例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示Chi2=188.81，P ＜0.000 01，I2=97%。提示上述研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型;合并效應(yīng)值MD=-0.11，95%CI-0.18～-0.04，Z=3.12，P=0.002，治療組24 h尿蛋白低于對(duì)照組。②4項(xiàng)研究［4，5，11，14］報(bào)道 24 h 尿微白蛋白。共收集病例 300例，治療組142例、對(duì)照組158例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示Chi2=211.10，P ＜0.000 01，I2=98%。提示上述研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型;合并效應(yīng)值MD=-122.13，95%CI-185.24～-59.01，Z=3.79，P=0.000 1)，提示治療組24 h尿微白蛋白低于對(duì)照組。③9 項(xiàng)研究［4，7～10，12～15］報(bào)道了 sCr。共收集病例 605例，治療組298例、對(duì)照組307例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示Chi2=242.48，P ＜0.000 01，I2=96%。提示上述研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型;合并效應(yīng)值MD=-28.07，95%CI-35.91～-20.24，Z=7.02，P ＜0.000 01，治療組 sCr低于對(duì)照 組。④7 項(xiàng)研究［4，8～10，13～15］報(bào)道了血尿素氮。共收集病例 479 例，治療組235例、對(duì)照組244例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示Chi2=72.25，P ＜0.000 01，I2=89%。提示上述研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型;合并效應(yīng)值 MD=-2.18，95%CI-2.72～-1.63，Z=7.80，P ＜0.000 01，治療組血尿素氮低于對(duì)照組。⑤3項(xiàng)研究［7～9］報(bào)道了 CCr。共收集病例 228 例，治療組 114例、對(duì)照組114例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示Chi2=27.29，P＜0.000 01，I2=93%。提示上述研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型;合并效應(yīng)值MD=1.45，95%CI 0.75～2.15，Z=4.07，P ＜0.000 1，治療組 CCr高于對(duì)照組。⑥2項(xiàng)研究［5，10］報(bào)道了總膽因醇。共收集病例130例，治療組65例、對(duì)照組65例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示Chi2=0.47，P=0.49，I2=0%。提示上述研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型;合并效應(yīng)值 MD=-0.79，95%CI-1.12～-0.46，Z=4.72，P ＜0.000 01，治療組血總膽固醇低于對(duì)照組。⑦2項(xiàng)研究［5，10］報(bào)道了甘油三酯。共收集病例130例，治療組65例、對(duì)照組65例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示Chi2=5.51，P=0.02，I2=81%。提示上述研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型;合并效應(yīng)值MD=-0.51，95%CI-1.33～-0.31，Z=1.22，P=0.22，治療組血甘油三酯與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。⑧2項(xiàng)研究［7，11］報(bào)道了UAER。共收集病例139例，治療組73例、對(duì)照組66例。異質(zhì)性檢驗(yàn)示 Chi2=8.48，P=0.004，I2=88%。提示上述研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型;合并效應(yīng)值 MD=-40.09，95%CI-63.20～-16.99，Z=3.40，P=0.000 7，治療組 UAER 低于對(duì)照組。

2.3 不良反應(yīng) 1項(xiàng)研究［5］報(bào)道治療組1例注射部位疼痛、潮紅。所有研究無重大不良反應(yīng)報(bào)道。治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

糖尿病腎病大部分有典型糖尿病腎小球病變，即使血糖和血壓控制良好，也難以控制其腎功能衰竭惡化，進(jìn)行有效干預(yù)治療，保護(hù)腎功能、減少尿蛋白，可控制和延緩其進(jìn)一步發(fā)展。

腎康注射液具有降逆泄?jié)岍p益氣活血的功效?，F(xiàn)代研究表明，腎康注射液具有擴(kuò)張血管﹑調(diào)節(jié)血脂﹑降低血液黏稠度和血小板以及紅細(xì)胞聚集的作用，從而增加腎血流量、降低腎小球毛細(xì)血管壓力、改善腎小球內(nèi)血液高凝狀態(tài)，最終達(dá)到降低尿蛋白的作用。

前列地爾可通過增加腎臟血流量，降低動(dòng)脈阻力和腎小球內(nèi)壓，同時(shí)抑制血栓素A的合成，減少免疫復(fù)合物的沉積，防止腎小球內(nèi)血栓的形成，抑制細(xì)胞因子的炎性作用，抑制血小板凝集，改善微循環(huán)，從而達(dá)到減少尿蛋白的目的。

本研究納入11項(xiàng)原始研究，Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，治療組臨床療效總有效率、CCr高，24 h尿蛋白定量、24 h尿微白蛋白定量、sCr、血尿素氮、血總膽固醇、UAER均低。在安全性方面，無重大不良反應(yīng)發(fā)生，治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示腎康注射液聯(lián)合前列地爾治療糖尿病腎病臨床療效顯著，能有效減少尿蛋白，改善腎功能，臨床安全性較好。

納入研究質(zhì)量較低是影響本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)論的一個(gè)重要原因:10項(xiàng)研究隨機(jī)方法不明確;11項(xiàng)研究均未述及隨機(jī)分組方案隱藏;未采用盲法;未介紹研究者及患者依從性情況;隨訪時(shí)間不明確;未進(jìn)行樣本數(shù)估算;統(tǒng)計(jì)分析未進(jìn)行可信區(qū)間估計(jì)。這些研究都可能引起偏倚，偏倚可能性的存在一定程度上會(huì)影響研究結(jié)論的準(zhǔn)確性。本次評(píng)價(jià)屬于初步結(jié)論，尚需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性，以獲取最佳證據(jù)。

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