• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    影響已上市中藥品種安全性的生產(chǎn)工藝因素及其監(jiān)管建議

    2015-04-03 20:51:28韋曉瑜
    世界中醫(yī)藥 2015年1期
    關(guān)鍵詞:制劑藥材上市

    韋曉瑜

    (國(guó)家中藥品種保護(hù)審評(píng)委員會(huì),北京,100070)

    隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和藥品相關(guān)法規(guī)的日益完善,特別是2007年的《藥品注冊(cè)管理辦法》[1]和2008年的《中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定》[2]發(fā)布實(shí)施后,新上市的中藥品種研究水平大幅度提高,安全性、有效性和質(zhì)量可控性也有了明顯的提升。但以中藥注射劑為代表的一些早期上市中藥品種的安全性問(wèn)題引起了業(yè)界的普遍關(guān)注,這些安全性問(wèn)題暴露了早期中藥研究的不足,影響因素來(lái)自藥材、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、臨床合理用藥等多個(gè)方面。中藥復(fù)方制劑由多種成分協(xié)同作用產(chǎn)生療效,合理、穩(wěn)定、可控的生產(chǎn)工藝是制劑安全的重要保障。以下試述一些源自中藥生產(chǎn)工藝方面的主要因素,并提出相應(yīng)的政策建議,為改善早期上市中藥品種的安全性問(wèn)題及監(jiān)管作一參考。

    1 生產(chǎn)工藝對(duì)已上市品種安全性的影響

    1.1 工藝過(guò)程影響因素

    1.1.1 前處理 中藥生產(chǎn)工藝過(guò)程的前處理包括對(duì)藥材的鑒定和檢驗(yàn),以及炮制加工。由于藥材資源的日益匱乏并由此導(dǎo)致的藥材價(jià)格過(guò)快上漲,而藥品價(jià)格在不正當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)、藥價(jià)下調(diào)等壓力下呈下降趨勢(shì),且早期上市品種的藥材來(lái)源相關(guān)研究薄弱,造成這類品種的藥材來(lái)源較為混亂、基原不明確等,如果使用或混入未經(jīng)研究確認(rèn)的“新”藥材(新藥材及藥用部分、地方習(xí)用藥材、藥材替代品、藥材混淆品),將使中藥的毒性發(fā)生變化[3]。疏于鑒定和檢驗(yàn)不僅影響品種的有效性,混入有毒藥材將直接影響品種的安全性。例如銀花事件中,除濫用或過(guò)度使用硫磺熏蒸外,中藥生產(chǎn)企業(yè)不按規(guī)定進(jìn)行入廠檢驗(yàn)、使用非藥用部位代替藥用部位投料[4],這些影響用藥安全的前處理方式凸顯了工藝前處理過(guò)程存在的安全方面的隱憂。另一方面,在炮制加工過(guò)程中,特別是對(duì)有毒藥材的減毒炮制中,由于相應(yīng)研究基礎(chǔ)不足,不能闡明其炮制減毒機(jī)理,對(duì)于炮制減毒存效的“適中”程度及其毒性成分的安全范圍尚不清楚,故制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)還不能真正控制毒性中藥的安全和有效[5];且早期上市品種中,各地炮制方法不統(tǒng)一,毒性成分未能得到有效控制,也因此形成用藥安全隱患。

    1.1.2 提取與分離 中成藥的提取與分離純化過(guò)程中,現(xiàn)代工藝?yán)缢崛〈汲?、有機(jī)溶劑提取、大孔吸附樹(shù)脂提取、超臨界萃取等的廣泛應(yīng)用,對(duì)于傳統(tǒng)工藝(水煎合煎或生藥直接粉碎制劑)來(lái)說(shuō)發(fā)生了較大變化,必然會(huì)引起其中物質(zhì)基礎(chǔ)的變化,由此品種安全性很可能會(huì)隨之變化。一些中藥注射劑所用的中藥材中含植物蛋白或有機(jī)質(zhì),在人體內(nèi)形成半抗原,可能引發(fā)過(guò)敏反應(yīng),而在水提取醇沉的過(guò)程中如果沉淀不完全,則大分子抗原物質(zhì)可能會(huì)帶入注射液,例如香丹注射液、丹參注射液中含有來(lái)源于丹參提取工藝的高分子抗原物質(zhì),其可與丹參相關(guān)的抗體發(fā)生抗原-抗體反應(yīng),引發(fā)動(dòng)物的速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)[6]。

    提取與分離純化過(guò)程中由外界引入的有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題也值得關(guān)注,早期上市的品種特別是中藥注射劑的不良反應(yīng),部分是由于采用對(duì)溶劑殘留未加以嚴(yán)格控制的提取物投料所致。自ICH把中藥生產(chǎn)中常用的提取溶劑乙醇列為第三類溶劑并規(guī)定了攝入量后[7],我國(guó)也在新藥審評(píng)過(guò)程中逐步完善了相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則,進(jìn)而減少了此類安全性問(wèn)題的發(fā)生。但已上市較長(zhǎng)時(shí)間的品種由于基礎(chǔ)研究欠缺,其安全性仍需進(jìn)一步研究確證。

    1.1.3 混勻 在混勻工藝過(guò)程中,較容易引起安全性問(wèn)題的是處方中毒性藥材混合不均,一些老品種特別是含毒性藥材的具有風(fēng)濕、外科、骨傷科適應(yīng)證的制劑執(zhí)行的仍是部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn)等,大多未明確具體的混勻方法,且對(duì)毒性成分未規(guī)定限量,由此也會(huì)造成用藥安全隱患。例如執(zhí)行部頒標(biāo)準(zhǔn)的神農(nóng)鎮(zhèn)痛膏[8],其處方共25味藥并含毒性藥材馬錢(qián)子,總混步驟涉及稠膏、浸膏、細(xì)粉、貴細(xì)藥材等不同物理性質(zhì)的中間體,如果生產(chǎn)企業(yè)不施行嚴(yán)格的混勻工序、進(jìn)行工藝驗(yàn)證并建立有效的產(chǎn)品質(zhì)量?jī)?nèi)控標(biāo)準(zhǔn),其產(chǎn)品的安全性將難以得到保障。

    1.1.4 制劑工藝 制劑成型工藝過(guò)程中,安全風(fēng)險(xiǎn)主要源于加入的輔料及滅菌工藝等過(guò)程。2006年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共收到魚(yú)腥草類注射液的不良反應(yīng)報(bào)告近5500份,經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn),魚(yú)腥草類注射劑中的助溶輔料聚山梨酯80的用量是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵因素[6]。早期上市的一些品種,由于藥材來(lái)源及質(zhì)量的不穩(wěn)定,導(dǎo)致最終制劑成型工藝中需要加入輔料的量不確定,因而這些品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也未明確輔料的加入量甚至種類,亦欠缺相關(guān)安全性研究數(shù)據(jù),這也是近年來(lái)一些老品種不良反應(yīng)事件頻發(fā)的重要原因之一。此外,中藥注射劑生產(chǎn)過(guò)程中使用的輔料如助溶劑、穩(wěn)定劑、著色劑、稀釋劑等還可能與中藥成分發(fā)生反應(yīng)或交聯(lián)形成致敏原[9],而對(duì)此類問(wèn)題的研究目前大多仍是空白。

    制劑工藝中常用的一些滅菌方法由于使用不當(dāng)帶來(lái)的問(wèn)題也不容忽視。在常用的滅菌技術(shù)中,熱滅菌技術(shù)中的高溫容易使中藥的一些成分發(fā)生變化;輻照滅菌中大劑量、重復(fù)輻照導(dǎo)致的殘留對(duì)中成藥安全性的影響仍有待商榷[10];而氣體滅菌同樣需要關(guān)注殘留以及其對(duì)制劑中各類成分的影響[11]。

    1.2 工藝變更的影響因素 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局于2011年11月發(fā)布了《關(guān)于印發(fā)已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)的通知》[12],對(duì)已上市中藥變更生產(chǎn)工藝等方面進(jìn)行了明確,然而部分老品種由于當(dāng)時(shí)中藥研究水平所限,工藝可行性和重復(fù)性較差,而執(zhí)行的藥品標(biāo)準(zhǔn)中制法項(xiàng)描述較為簡(jiǎn)略,因此一些企業(yè)自行調(diào)整工藝流程,而未進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證及研究工作;或雖進(jìn)行了相關(guān)驗(yàn)證研究,但選擇的評(píng)價(jià)指標(biāo)不能完全體現(xiàn)品種的安全性。此外由于早期品種上市前研究中的試生產(chǎn)規(guī)模不同于上市后的實(shí)際大生產(chǎn)規(guī)模,采用試生產(chǎn)得到的樣品作為毒理及臨床研究的樣品,也可能影響品種的安全性。

    另一方面,企業(yè)自行調(diào)整工藝也造成了執(zhí)行同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的品種生產(chǎn)工藝存在較大差異,較為典型的如:舒血寧注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制法僅規(guī)定為“以銀杏葉經(jīng)提取制成的滅菌水溶液”,這就存在實(shí)際生產(chǎn)中有以銀杏葉藥材為起始原料,也有以銀杏葉提取物為原料的,這樣的變更直接導(dǎo)致了不同企業(yè)或同一企業(yè)不同批次產(chǎn)品的質(zhì)量差異[13]。尤其是部分早期上市的仿制品種不需要進(jìn)行大樣本量的臨床研究甚至不需要進(jìn)行臨床研究[14-16],這些因素都給臨床用藥帶來(lái)安全性風(fēng)險(xiǎn)。

    1.3 應(yīng)用新技術(shù)的影響因素 隨著相關(guān)學(xué)科的發(fā)展,越來(lái)越多的新技術(shù)新設(shè)備被用于中藥的生產(chǎn)過(guò)程,例如:半仿生提取、亞臨界水萃取等提取技術(shù),超濾技術(shù)、膜分離技術(shù)等分離純化技術(shù),帶式干燥、微波干燥等干燥技術(shù),固體分散制劑、靶向制劑等制劑技術(shù)。這些新技術(shù)的應(yīng)用及設(shè)備的更新,為現(xiàn)代中藥的生產(chǎn)提供了良好基礎(chǔ)的同時(shí)也因?yàn)榭赡苌婕拔镔|(zhì)基礎(chǔ)變化而帶來(lái)一定的安全風(fēng)險(xiǎn),例如一些有毒的療效成分目前質(zhì)量控制方面仍難以確定其上下限,如果采用了新的提取技術(shù),顯著提高了提取率,提高療效的同時(shí)也很可能增加了毒性。此外很多設(shè)備的更新也可能帶來(lái)更多未知的用藥安全隱患。

    2 改進(jìn)提高及監(jiān)管建議

    2.1 加強(qiáng)基礎(chǔ)研究,確定關(guān)鍵工藝參數(shù) 中藥生產(chǎn)的滯后主要源于中藥成分的復(fù)雜性及基礎(chǔ)研究的欠缺,由于有效成分及毒性成分不清楚,工藝過(guò)程中的提取和除去目標(biāo)不明確,致使參數(shù)不明確,因此需要深入進(jìn)行相關(guān)物質(zhì)基礎(chǔ)研究,為確定與安全相關(guān)的關(guān)鍵工藝參數(shù)提供可靠的數(shù)據(jù)支持,將安全風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的范圍內(nèi)。而早期上市的品種因其先天研究的不足,尤其需要進(jìn)一步完善安全相關(guān)的基礎(chǔ)研究,并在此基礎(chǔ)上對(duì)現(xiàn)行的工藝的合理性進(jìn)行再評(píng)價(jià),細(xì)化并確定相應(yīng)工藝參數(shù)。

    2.2 建立中間體內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),完善過(guò)程控制 隨著中藥研究的深入,很多已上市品種的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的不足之處愈發(fā)凸顯,例如一些檢測(cè)指標(biāo)專屬性差,有毒藥材無(wú)明確的毒性成分的含量限度范圍,重金屬含量較高的品種無(wú)重金屬檢測(cè)項(xiàng)等,這些問(wèn)題都需要生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中不斷積累數(shù)據(jù),并由此建立高于法定標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),特別是建立完善的中間體質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),完善過(guò)程控制,提升品種質(zhì)量,降低品種的安全風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)。

    2.3 加強(qiáng)工藝驗(yàn)證,提高質(zhì)量穩(wěn)定性 2010年實(shí)施的新GMP[17]強(qiáng)調(diào)了對(duì)工藝進(jìn)行確認(rèn)及驗(yàn)證,確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定,而且對(duì)于生產(chǎn)多年的品種,有必要進(jìn)行回顧性驗(yàn)證,以確保生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。結(jié)合工藝參數(shù)及中間體內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等對(duì)已上市品種進(jìn)行相應(yīng)的工藝驗(yàn)證能夠保障品種的批間質(zhì)量穩(wěn)定性,科學(xué)、合理、穩(wěn)定的工藝路線才能確保品種的安全性。隨著現(xiàn)行GMP的全面實(shí)施,已上市中藥品種的質(zhì)量將會(huì)顯著提高。

    2.4 利用中藥品種保護(hù)制度,促進(jìn)改進(jìn)提高 中藥工藝方面因素導(dǎo)致的已上市品種用藥安全問(wèn)題,通常是上述多個(gè)原因造成,尤其對(duì)于工藝不夠完善的老品種,需要從工藝合理性、可控性、穩(wěn)定性出發(fā),開(kāi)展工藝驗(yàn)證、物質(zhì)基礎(chǔ)、過(guò)程控制等多方面安全性相關(guān)研究以獲得更多數(shù)據(jù),進(jìn)而完善工藝過(guò)程。中藥品種保護(hù)制度[18]是目前我國(guó)中藥監(jiān)管領(lǐng)域中一項(xiàng)鼓勵(lì)已上市品種改進(jìn)提高的制度,申請(qǐng)保護(hù)的企業(yè)需要提供相關(guān)資料證明工藝的科學(xué)、合理、穩(wěn)定,并保證在保護(hù)期內(nèi)持續(xù)對(duì)工藝等方面進(jìn)行深入研究提高,以獲取對(duì)相應(yīng)品種的市場(chǎng)一定范圍的獨(dú)占權(quán)。充分利用中藥品種保護(hù)制度,發(fā)揮政府監(jiān)管的引導(dǎo)作用,激勵(lì)企業(yè)對(duì)已上市品種進(jìn)行工藝方面研究提高,實(shí)現(xiàn)品種二次開(kāi)發(fā),既是提高已上市品種安全性的有效手段,也契合了中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展“十二五”規(guī)劃[19]的要求。

    [1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局政策法規(guī)司.食品藥品監(jiān)督管理常用法律法規(guī)匯編[S].2版.北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2008:643.

    [2]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于印發(fā)中藥注冊(cè)管理補(bǔ)充規(guī)定的通知[DB/OL].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0844/27432.html,2008-1-7.

    [3]白毅.傳統(tǒng)非毒性中藥材安全性不容忽視[N].中國(guó)醫(yī)藥報(bào),2013-10-28.

    [4]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局督促嚴(yán)肅查處涉嫌違法藥品生產(chǎn)企業(yè).[DB/OL].http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0051/79434.html,2013-3-28.

    [5]李飛.中藥炮制減毒研究的現(xiàn)狀分析及工作設(shè)想[C].中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)四大懷藥與地道藥材研究論壇暨中藥炮制分會(huì)第二屆第五次學(xué)術(shù)會(huì)議與第三屆會(huì)員代表大會(huì)論文集,2007:26-28.

    [6]白毅.打好工藝研究基石——專家熱議提高中藥注射劑質(zhì)量和安全策略[N].中國(guó)醫(yī)藥報(bào),2009-6-2.

    [7]INTERNATIONAL CONFERENCE ON HARMONISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALSFOR HUMAN USE.IMPURITIES:GUIDELINE FOR RESIDUAL SOLVENTSQ3C(R5)[DB/OL].http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.html,2011-2-4.

    [8]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑第十冊(cè)[S].北京:中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥典委員會(huì),1995:130.

    [9]程芳,劉兆平.中藥注射劑安全性評(píng)價(jià)與關(guān)鍵技術(shù)的研究[J].中國(guó)中藥雜志,2009,34(8):1052-1054.

    [10]馬建忠.中藥滅菌工藝起爭(zhēng)端過(guò)量輻照影響藥材安全[DB/OL].http://www.zgycsc.com/readinfo-htm-ifid-72712-search_var-%E6%B6%93%E7%91%B0%E5%BC%AC.html?ifid=72712,2012-04-12.

    [11]馬方勵(lì).常用滅菌技術(shù)及其對(duì)中藥制劑質(zhì)量的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2012,28(12):2640-2642.

    [12]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則(一)的通知[Z].2011-11-16.

    [13]封淑華,馮麗,趙志軍,等.舒血寧注射液生產(chǎn)工藝探討[J].中國(guó)中藥雜志,2010,35(14):1909-1910.

    [14]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.仿制藥品審批辦法(局令第5號(hào))[Z].1999-4-22.

    [15]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊(cè)管理辦法(試行)(局令第35號(hào))[Z].2002-10-30.

    [16]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊(cè)管理辦法(局令第17號(hào))[Z].2005-2-28.

    [17]中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)[Z].2011-1-17.

    [18]中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院.中藥品種保護(hù)條例[Z].1992-10-14.

    [19]國(guó)家中醫(yī)藥管理局.國(guó)家中醫(yī)藥管理局關(guān)于印發(fā)中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展“十二五”規(guī)劃的通知[Z].2011-12-28.

    猜你喜歡
    制劑藥材上市
    河南道地藥材
    20.59萬(wàn)元起售,飛凡R7正式上市
    10.59萬(wàn)元起售,一汽奔騰2022款B70及T55誠(chéng)意上市
    道地藥材變成致富“金葉子”
    14.18萬(wàn)元起售,2022款C-HR上市
    春季種什么藥材好?
    藥材價(jià)格表
    中草藥制劑育肥豬
    拯救了無(wú)數(shù)人的抗菌制劑
    元胡止痛系列制劑4種工藝比較
    中成藥(2017年4期)2017-05-17 06:09:48
    成人av一区二区三区在线看| 中国美女看黄片| 亚洲精品中文字幕在线视频| 黄色a级毛片大全视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 欧美日韩一级在线毛片| av网站免费在线观看视频| av欧美777| 亚洲欧美色中文字幕在线| av线在线观看网站| 亚洲精品在线美女| 又黄又爽又免费观看的视频| 欧美乱色亚洲激情| bbb黄色大片| 国产成人精品在线电影| 亚洲少妇的诱惑av| 老汉色∧v一级毛片| 97人妻天天添夜夜摸| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲成国产人片在线观看| 首页视频小说图片口味搜索| 国产精品成人在线| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 免费在线观看完整版高清| 国产不卡av网站在线观看| 亚洲片人在线观看| 日本五十路高清| 婷婷成人精品国产| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲欧美日韩另类电影网站| av不卡在线播放| 日韩免费高清中文字幕av| 国产亚洲精品一区二区www | 成人特级黄色片久久久久久久| 水蜜桃什么品种好| 欧美国产精品va在线观看不卡| 精品国内亚洲2022精品成人 | 在线观看66精品国产| 美国免费a级毛片| 亚洲国产欧美网| 亚洲国产欧美网| 欧美乱码精品一区二区三区| 精品国内亚洲2022精品成人 | 嫩草影视91久久| 少妇粗大呻吟视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产亚洲一区二区精品| 九色亚洲精品在线播放| 一本综合久久免费| 久久精品亚洲熟妇少妇任你| 国产成人免费无遮挡视频| 午夜久久久在线观看| 色尼玛亚洲综合影院| 久久香蕉激情| 交换朋友夫妻互换小说| 色94色欧美一区二区| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 久久精品国产清高在天天线| 色在线成人网| 国产精品久久久av美女十八| 亚洲成人免费av在线播放| 久久久国产欧美日韩av| 美女视频免费永久观看网站| 中文亚洲av片在线观看爽 | 欧美在线一区亚洲| 性色av乱码一区二区三区2| 视频区欧美日本亚洲| 久久中文看片网| 丰满的人妻完整版| 日韩欧美一区视频在线观看| 免费少妇av软件| 在线观看免费视频网站a站| 午夜福利一区二区在线看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 97人妻天天添夜夜摸| 国产亚洲av高清不卡| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 一级黄色大片毛片| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 国产人伦9x9x在线观看| 又大又爽又粗| 亚洲人成77777在线视频| 99精品欧美一区二区三区四区| 国产淫语在线视频| 久久久精品免费免费高清| 日本欧美视频一区| 久久精品国产a三级三级三级| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 老汉色∧v一级毛片| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 国产精品.久久久| 亚洲av电影在线进入| 国产成人精品在线电影| av有码第一页| 亚洲精品美女久久av网站| 老汉色av国产亚洲站长工具| 99在线人妻在线中文字幕 | √禁漫天堂资源中文www| 校园春色视频在线观看| 精品一区二区三区四区五区乱码| 久久这里只有精品19| 大码成人一级视频| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 免费在线观看日本一区| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| av网站在线播放免费| 国产高清videossex| 精品第一国产精品| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 国产97色在线日韩免费| 国产国语露脸激情在线看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| tocl精华| 十八禁人妻一区二区| 久久午夜亚洲精品久久| 波多野结衣一区麻豆| 日韩有码中文字幕| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| x7x7x7水蜜桃| 精品久久久久久电影网| 国产区一区二久久| 大片电影免费在线观看免费| 国产97色在线日韩免费| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 亚洲在线自拍视频| 亚洲情色 制服丝袜| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 国产免费男女视频| 九色亚洲精品在线播放| 国产视频一区二区在线看| 亚洲精品国产区一区二| av中文乱码字幕在线| 精品亚洲成a人片在线观看| 亚洲欧美色中文字幕在线| 少妇被粗大的猛进出69影院| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 国产精品免费一区二区三区在线 | 亚洲精华国产精华精| 免费观看a级毛片全部| 在线观看日韩欧美| 久久久国产成人精品二区 | 精品欧美一区二区三区在线| 亚洲精品国产一区二区精华液| 最近最新中文字幕大全电影3 | 国产精品永久免费网站| 窝窝影院91人妻| 99国产精品一区二区三区| 成人特级黄色片久久久久久久| 超碰97精品在线观看| 亚洲美女黄片视频| 精品人妻在线不人妻| 黄片小视频在线播放| 香蕉丝袜av| 香蕉丝袜av| 国产成人影院久久av| 99热国产这里只有精品6| 成熟少妇高潮喷水视频| 久久午夜综合久久蜜桃| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 少妇 在线观看| 一二三四在线观看免费中文在| 老司机靠b影院| 欧美在线黄色| 啦啦啦 在线观看视频| 在线观看午夜福利视频| 免费在线观看亚洲国产| 高清在线国产一区| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲视频免费观看视频| 亚洲伊人色综图| 99热只有精品国产| 久久久久久久精品吃奶| 男人操女人黄网站| 成人国语在线视频| 久久 成人 亚洲| 午夜两性在线视频| 国产一区在线观看成人免费| 岛国毛片在线播放| 国产成人精品久久二区二区91| 中文欧美无线码| 日韩欧美在线二视频 | 99在线人妻在线中文字幕 | 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 新久久久久国产一级毛片| www.999成人在线观看| 狠狠狠狠99中文字幕| 视频区图区小说| 午夜久久久在线观看| 老司机亚洲免费影院| 国产深夜福利视频在线观看| 日韩欧美一区二区三区在线观看 | 亚洲欧美激情综合另类| 最新美女视频免费是黄的| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 欧美日韩视频精品一区| 亚洲免费av在线视频| 两个人看的免费小视频| 色综合欧美亚洲国产小说| 日日夜夜操网爽| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| www日本在线高清视频| 国产精品1区2区在线观看. | 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 丝袜在线中文字幕| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 高清视频免费观看一区二区| 国产一区二区三区综合在线观看| 亚洲视频免费观看视频| 久久香蕉国产精品| 亚洲精品自拍成人| 人妻久久中文字幕网| 美国免费a级毛片| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看 | 欧美日韩av久久| 精品国产亚洲在线| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 男女下面插进去视频免费观看| 国产成人av教育| svipshipincom国产片| 韩国av一区二区三区四区| ponron亚洲| 深夜精品福利| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 精品国产一区二区久久| 久久人妻av系列| 欧美激情久久久久久爽电影 | 久久久国产成人免费| 国产人伦9x9x在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 无限看片的www在线观看| 女同久久另类99精品国产91| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 免费少妇av软件| 在线看a的网站| 夜夜夜夜夜久久久久| 一级毛片精品| 97人妻天天添夜夜摸| 亚洲成人免费av在线播放| 99国产精品免费福利视频| 在线看a的网站| 99久久精品国产亚洲精品| 黄色怎么调成土黄色| 国产精品1区2区在线观看. | 久久久水蜜桃国产精品网| 久久性视频一级片| 欧美国产精品一级二级三级| 无限看片的www在线观看| 欧美乱色亚洲激情| 国产成人欧美| 国产不卡一卡二| 在线看a的网站| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | av片东京热男人的天堂| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 在线国产一区二区在线| 少妇粗大呻吟视频| 日韩欧美三级三区| 天天操日日干夜夜撸| 久久这里只有精品19| 看免费av毛片| 一区二区三区激情视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 俄罗斯特黄特色一大片| 欧美日韩一级在线毛片| 日日夜夜操网爽| 免费在线观看影片大全网站| 久热这里只有精品99| 最新美女视频免费是黄的| 岛国在线观看网站| 精品久久久久久,| 岛国毛片在线播放| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 欧美另类亚洲清纯唯美| 香蕉久久夜色| 亚洲伊人色综图| www.999成人在线观看| 69精品国产乱码久久久| 国产精品一区二区免费欧美| 在线观看www视频免费| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 99riav亚洲国产免费| 在线播放国产精品三级| 下体分泌物呈黄色| 黄色女人牲交| 90打野战视频偷拍视频| 日本一区二区免费在线视频| 黄色怎么调成土黄色| 精品国产超薄肉色丝袜足j| av在线播放免费不卡| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 亚洲精品乱久久久久久| 精品久久久精品久久久| 亚洲国产精品sss在线观看 | 热99久久久久精品小说推荐| 99riav亚洲国产免费| 制服人妻中文乱码| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 丰满迷人的少妇在线观看| 久久久久国产精品人妻aⅴ院 | 99久久综合精品五月天人人| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 满18在线观看网站| 国产精品免费大片| 色婷婷久久久亚洲欧美| 91成人精品电影| 国产伦人伦偷精品视频| 久久久国产一区二区| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 亚洲国产看品久久| 99国产综合亚洲精品| 天堂中文最新版在线下载| 国产97色在线日韩免费| 中文字幕高清在线视频| 久久人人97超碰香蕉20202| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产97色在线日韩免费| 国产在视频线精品| 国产精品香港三级国产av潘金莲| a级毛片在线看网站| 国产成人av激情在线播放| 飞空精品影院首页| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产国语露脸激情在线看| 韩国av一区二区三区四区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 视频在线观看一区二区三区| 我的亚洲天堂| 日韩欧美国产一区二区入口| 叶爱在线成人免费视频播放| 女人被狂操c到高潮| 又黄又爽又免费观看的视频| 午夜福利一区二区在线看| 在线观看免费日韩欧美大片| 午夜成年电影在线免费观看| 一区二区三区激情视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产熟女午夜一区二区三区| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| av视频免费观看在线观看| 香蕉国产在线看| 亚洲av片天天在线观看| av在线播放免费不卡| 在线观看免费日韩欧美大片| 丝袜美足系列| 亚洲片人在线观看| 在线观看免费日韩欧美大片| 国产成人免费无遮挡视频| 国产又爽黄色视频| 久久九九热精品免费| 中文字幕av电影在线播放| 免费看a级黄色片| 精品福利永久在线观看| 看免费av毛片| 国产在线一区二区三区精| 国产成人精品久久二区二区91| 精品国产乱子伦一区二区三区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 亚洲av电影在线进入| 国产单亲对白刺激| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产精品免费一区二区三区在线 | 最近最新中文字幕大全电影3 | 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 免费少妇av软件| av超薄肉色丝袜交足视频| 啦啦啦在线免费观看视频4| 丁香欧美五月| 免费观看a级毛片全部| 色婷婷久久久亚洲欧美| 少妇被粗大的猛进出69影院| 99香蕉大伊视频| 一本大道久久a久久精品| 精品一品国产午夜福利视频| 夜夜爽天天搞| 黄色a级毛片大全视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 久久精品91无色码中文字幕| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 精品视频人人做人人爽| 久久九九热精品免费| 精品国产国语对白av| 宅男免费午夜| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 无限看片的www在线观看| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 国产99白浆流出| 大陆偷拍与自拍| 国产高清国产精品国产三级| 纯流量卡能插随身wifi吗| 天堂中文最新版在线下载| 99国产精品99久久久久| 人妻 亚洲 视频| 美女 人体艺术 gogo| 精品久久久久久电影网| 麻豆成人av在线观看| 91成年电影在线观看| 国产精品永久免费网站| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 欧美日韩成人在线一区二区| 美国免费a级毛片| 十八禁网站免费在线| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 欧美日韩黄片免| 久久精品国产亚洲av高清一级| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲伊人色综图| 一边摸一边抽搐一进一小说 | 成年人免费黄色播放视频| 亚洲avbb在线观看| ponron亚洲| 电影成人av| 国产亚洲精品一区二区www | 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 日韩欧美国产一区二区入口| 日韩大码丰满熟妇| 亚洲一区二区三区不卡视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 精品欧美一区二区三区在线| 国产成人欧美| 99国产精品一区二区蜜桃av | 国产精品国产av在线观看| 亚洲免费av在线视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 51午夜福利影视在线观看| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲片人在线观看| 日本wwww免费看| 久久久久久免费高清国产稀缺| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产99久久九九免费精品| 欧美黑人精品巨大| 国产97色在线日韩免费| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲七黄色美女视频| 国产1区2区3区精品| 精品乱码久久久久久99久播| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 纯流量卡能插随身wifi吗| 1024视频免费在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 性少妇av在线| 国产成人欧美| 视频在线观看一区二区三区| 又黄又粗又硬又大视频| 国产一区二区激情短视频| 高清av免费在线| 亚洲成人免费av在线播放| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 久久精品国产亚洲av高清一级| 色综合婷婷激情| 一二三四社区在线视频社区8| 色尼玛亚洲综合影院| 免费少妇av软件| 很黄的视频免费| 成人av一区二区三区在线看| 亚洲一码二码三码区别大吗| 久久精品国产综合久久久| 亚洲精品美女久久av网站| 国产精品欧美亚洲77777| 国产精品久久久av美女十八| 性少妇av在线| 亚洲全国av大片| 久久九九热精品免费| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 日本黄色视频三级网站网址 | 九色亚洲精品在线播放| 男女之事视频高清在线观看| 国产成人精品久久二区二区免费| 天堂√8在线中文| 国产精品一区二区免费欧美| 热99久久久久精品小说推荐| 人妻久久中文字幕网| 亚洲美女黄片视频| 精品久久久久久电影网| 身体一侧抽搐| 成人手机av| 女同久久另类99精品国产91| 51午夜福利影视在线观看| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 国产免费现黄频在线看| 国精品久久久久久国模美| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 国产精品免费大片| 欧美精品高潮呻吟av久久| 99热网站在线观看| 18禁观看日本| 波多野结衣一区麻豆| 国产亚洲av高清不卡| 夜夜爽天天搞| 岛国在线观看网站| 性色av乱码一区二区三区2| 亚洲欧美一区二区三区久久| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 午夜免费鲁丝| 黄片小视频在线播放| 正在播放国产对白刺激| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 高清av免费在线| 国产淫语在线视频| 91麻豆av在线| 无遮挡黄片免费观看| 精品久久久久久电影网| 成人国产一区最新在线观看| 69精品国产乱码久久久| 美女视频免费永久观看网站| 欧美精品一区二区免费开放| 亚洲成人免费电影在线观看| 这个男人来自地球电影免费观看| 午夜激情av网站| 在线看a的网站| www日本在线高清视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 啦啦啦在线免费观看视频4| www.999成人在线观看| 9色porny在线观看| 日韩欧美一区视频在线观看| 久久久久视频综合| 免费黄频网站在线观看国产| aaaaa片日本免费| 精品电影一区二区在线| 久99久视频精品免费| 老熟妇仑乱视频hdxx| 99香蕉大伊视频| 老司机靠b影院| 高清毛片免费观看视频网站 | 国产精品一区二区在线不卡| av线在线观看网站| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产高清视频在线播放一区| 波多野结衣一区麻豆| 激情视频va一区二区三区| 免费看十八禁软件| 午夜激情av网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 99精品久久久久人妻精品| 亚洲精品久久午夜乱码| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产高清videossex| av欧美777| 黑人猛操日本美女一级片| 国产主播在线观看一区二区| 婷婷丁香在线五月| 亚洲国产看品久久| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 亚洲欧美色中文字幕在线| 99热网站在线观看| 91成人精品电影| 老司机午夜福利在线观看视频| 美女午夜性视频免费| 国产单亲对白刺激| 国产真人三级小视频在线观看| 成熟少妇高潮喷水视频| 99re在线观看精品视频| 亚洲avbb在线观看| 精品人妻在线不人妻| 国产高清国产精品国产三级| 国产91精品成人一区二区三区| 久久热在线av| 黄片小视频在线播放| 精品久久久久久久久久免费视频 | 妹子高潮喷水视频| 欧美色视频一区免费| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 亚洲人成电影免费在线| 12—13女人毛片做爰片一| 免费在线观看黄色视频的| 纯流量卡能插随身wifi吗| 久久这里只有精品19| 亚洲少妇的诱惑av| 老司机午夜十八禁免费视频| videos熟女内射| 大片电影免费在线观看免费| 国产高清激情床上av| av天堂久久9| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲色图综合在线观看| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 精品高清国产在线一区| 国产av精品麻豆| 不卡av一区二区三区| 亚洲七黄色美女视频| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 夜夜爽天天搞| 国产亚洲精品久久久久久毛片 | 成年人午夜在线观看视频| 亚洲性夜色夜夜综合| 精品国产乱子伦一区二区三区| 国产精品.久久久| 亚洲av片天天在线观看| 精品国产乱码久久久久久男人| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 久久亚洲精品不卡| 最近最新中文字幕大全电影3 | 国产一区在线观看成人免费| 黑人猛操日本美女一级片| 99re在线观看精品视频| 夫妻午夜视频| 日韩欧美三级三区| 国产成人免费无遮挡视频| 中文字幕人妻丝袜制服| 欧美日韩av久久| 欧美精品一区二区免费开放| 欧美+亚洲+日韩+国产| 首页视频小说图片口味搜索| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 国内久久婷婷六月综合欲色啪|