靜脈注射用載藥脂肪乳的應(yīng)用及研究近況

梁新麗 趙國巍 劉紅寧 管雪靜 廖正根

(江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，南昌，330004)

靜脈注射用載藥脂肪乳的應(yīng)用及研究近況

梁新麗 趙國巍 劉紅寧 管雪靜 廖正根

(江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室，南昌，330004)

通過檢索靜脈注射用載藥脂肪乳近年來的應(yīng)用研究方面的國內(nèi)外文獻(xiàn)，并對其進(jìn)行分析、歸納，從其形成機(jī)制、制備方法、應(yīng)用及研究的進(jìn)展等方面進(jìn)行綜述，并指出靜脈注射用載藥脂肪乳具有較好的開發(fā)前景和臨床應(yīng)用價值。

注射；載藥脂肪乳；應(yīng)用

靜脈注射是一種快捷有效的給藥方式，經(jīng)此方式進(jìn)入體內(nèi)的藥物不經(jīng)過胃腸道，不受消化液和食物的影響，因此，作用可靠、迅速。然而，由于給藥途徑的特殊性，靜脈注射劑除了對輔料有嚴(yán)格的限制外，還要求其具有較好的溶解性，因此，對于疏水性藥物注射劑的研發(fā)具有一定的難度和挑戰(zhàn)性。而目前無論是從天然藥物中分離純化得到的單體化合物或是合成得到的合成藥物，大部分藥物溶解度都低于0.1 mg/L，由于藥物溶解度的限制，妨礙了注射給藥的實施。在靜脈注射劑中改善藥物溶解問題的方法主要有：使用混合溶劑法、制備膠束[1-2]與脂質(zhì)體[3-5]、環(huán)糊精包合物和o/w型靜脈注射乳劑[6-7]等。但使用混合溶劑的主要缺點是使用的有機(jī)溶液大部分具有毒性；制成膠束目前的研究較多，但該類制劑在體外是膠束，注射進(jìn)入體內(nèi)由于血液的稀釋可能會改變膠束的結(jié)構(gòu)，破壞膠束達(dá)不到制劑設(shè)計的目的；脂質(zhì)體制備工藝復(fù)雜，實際大生產(chǎn)具有一定的困難且造價高昂(如兩性霉素B脂質(zhì)體AmBisome 1300美元/d，而溶液劑Fungizone僅為24美元/d)；且環(huán)糊精包合輔料本身會引發(fā)不良反應(yīng)，引發(fā)脾腫大和共濟(jì)失調(diào)等。

O/W型靜脈注射乳劑始于營養(yǎng)型靜脈注射乳劑的研究開發(fā)，最早是作為一種安全的能量補(bǔ)給劑，1962年瑞典成功開發(fā)靜脈注射脂肪乳Intralipid，自此，該劑型得到廣泛應(yīng)用。隨著臨床治療需要的增加以及相關(guān)研究的深入，目前靜脈注射乳劑也日趨廣泛地被用作藥物特別是難溶性藥物載體。難溶性藥物往往具有一定的親脂性，以脂肪油為基質(zhì)，將其溶解或增溶于適宜的油相，被磷脂膜包封的微粒體分散系。含藥脂肪乳具有許多獨特的優(yōu)點：提高脂溶性藥物溶解度，適用于難溶性藥物制備成注射給藥的制劑類型；由于乳劑對藥物的包裹作用藥物毒性小、安全性好；工藝較簡單，工業(yè)化大生產(chǎn)可行；制劑能夠耐受高壓蒸汽滅菌；載藥量用可以減小靜脈給藥對血管的刺激性；使用的注射用輔料主要有精制植物油和卵磷脂，對人較脂質(zhì)體高。因此，含藥脂肪乳作為新型給藥載體的應(yīng)用前景十分廣闊。目前國內(nèi)外已有多種載藥脂肪乳制劑先后上市，臨床療效很好，主要品種有前列地爾E1、地西泮、全氟碳、丙泊酚、異丙酚、依托米酯、兩性霉素、阿昔洛韋、替拉扎特、紫杉醇、薏苡仁油、鴉膽子油等[8]。為進(jìn)一步提高脂肪乳劑的穩(wěn)定性、擴(kuò)大載藥范圍、開發(fā)新型乳化劑，近年來藥學(xué)研究者進(jìn)行了許多卓有成效的研究，推動了載藥脂肪乳劑的發(fā)展。

1 靜脈脂肪乳的形成機(jī)制

脂肪乳(亞微乳)介于乳劑和微乳之間，由于分散度大，有利于藥物吸收，且具有淋巴定向輸送和靶向定位作用。其在過程中乳化時形成的膜多半為單層膜、復(fù)合凝聚膜或液晶膜，其形成比普通乳需要做更大的功。

1.1 單層膜理論 表面活性劑作乳化劑時往往在油-水界面形成單層膜(monolayerfilm)，并明顯地降低界面張力或界面能，從而使系統(tǒng)的穩(wěn)定性大大提高；此外，形成的單層膜在乳滴周圍起機(jī)械性的保護(hù)作用，膜上有電荷又有電的斥力，都阻止乳滴的聚集合并而使乳劑穩(wěn)定。例如用大豆卵磷脂或Pluronic F6做成全氟碳注射用脂肪乳，具有乳滴小，加熱滅菌也不被破壞，穩(wěn)定的特點。

1.2 復(fù)合凝聚膜理論 脂肪乳處方中大多使用混合型乳化劑，使用混合型乳化劑可形成更結(jié)實的復(fù)合凝聚膜(complex condensed film)，即由兩種或兩種以上的乳化劑組成的密集的界面膜，還可以調(diào)節(jié)HLB值。這兩種或多種乳化劑處于界面的兩邊，也可混合組成界面膜。

1.3 液晶相膜理論 恰當(dāng)?shù)剡x配市售的卵磷脂，使其帶負(fù)電和不帶電的磷脂有合適的比例，就可在乳劑中形成液晶相界面層。歐汝靜等[9]研究磷脂對三酰甘油乳劑的穩(wěn)定作用，用大豆油、卵磷脂、甘油以及水制成的脂肪乳，加熱滅菌后穩(wěn)定性反而提高。

2 制備方法

不同藥物制備載藥脂肪乳的方式和技術(shù)也各不相同。一般情況下，水溶性藥物不適合制備成載藥脂肪乳；油溶性藥物多溶解于油相之后，進(jìn)行乳化制備載藥脂肪乳；油水均不溶的藥物多載于油水界面膜上。幾種常用及新開發(fā)的載藥脂肪乳的制備方法如下。

2.1 兩步乳化法[10]在適當(dāng)?shù)臏囟认拢瑢⑺幬锖?或乳化劑溶于油相中，將水溶性成分溶于水相，水相及油相加熱到適宜溫度后(一般70～80 ℃)，在高速攪拌下制得粗乳。再將粗乳經(jīng)高壓均質(zhì)機(jī)乳化，調(diào)節(jié)pH值到7～8，過0.45 μm濾膜除去粗乳滴及碎片，熱壓滅菌，即得細(xì)分散的脂肪乳。如藥物或其他成分易于氧化，則上述各步都應(yīng)在氮氣氛圍下進(jìn)行，若藥物對熱不穩(wěn)定，則可采用無菌操作。Sabine Brosel等通過對乳化劑在高壓乳化過程中的作用機(jī)理研究，指出改良均質(zhì)管路能得到較好的乳劑。均質(zhì)過程是整個工藝中決定最終乳劑質(zhì)量的關(guān)鍵步驟。相同壓力下，乳劑的粒徑隨著均質(zhì)次數(shù)的增加而減小。粒徑分布隨均質(zhì)壓力增大和次數(shù)增多而趨于集中，但達(dá)到一定程度時，粒度大小及分布無明顯變化。

2.2 超聲法 超聲法是一種直接乳化的方法，即將油水兩相混合后，不經(jīng)粗乳的制備工藝，直接在一定超聲功率下制備載藥乳。Medina J等[11]在超聲功率90 W下連續(xù)超聲20 min，然后以每秒10%的速度將超聲功率降至55 W，直至乳劑的溫度在(20±2)℃，制備了1.0 mg/mL的勞拉西泮靜脈注射乳。其使用該法制得的乳劑粒徑均在300 nm以內(nèi)，并且7個月內(nèi)粒徑基本沒有變化。

2.3 干乳制備技術(shù) 脂肪乳以屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，產(chǎn)品在貯存和放置過程中易發(fā)生分層、破裂、漂油現(xiàn)象，而且在液態(tài)下，乳劑中的輔料容易發(fā)生氧化分解，特別是注射用乳劑一般貯存有效期都較短，為1年半左右。因此，冉海東等[12]在制備的粗乳中加入凍干保護(hù)劑，調(diào)節(jié)pH至合適的范圍后，經(jīng)高壓均質(zhì)可得平均粒徑約為164 nm的乳劑，再于冷凍干燥制備脂肪乳干品，所得脂肪乳凍干品中含水質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1.5%～4%。常用的凍干保護(hù)劑有海藻糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖、PVP、氨基酸等，其中海藻糖所用質(zhì)量濃度為5%～10%。

2.4 SolEmul技術(shù) 難溶性藥物分兩類，一類是難溶于水，但有一定的脂溶性，另一類是在油水兩相中溶解度都很差，針對這些在油水中溶解度都很低的藥物，Akkar等開發(fā)出一種借助高壓均質(zhì)技術(shù)、無需有機(jī)溶劑就能大幅增溶藥物的技術(shù)(稱為Solubilisation by Emulsification，簡稱SolEmul技術(shù))，即將難溶性藥物以極細(xì)粉(藥物先經(jīng)流能磨微粉化)或者納米晶體(藥物粉末與表面活性劑溶液直接高壓均質(zhì))形式加入預(yù)先制備的空白乳劑中，通過多次高壓均質(zhì)作用，使藥物晶體從外水相進(jìn)入磷脂層中，制得含藥脂肪乳，達(dá)到穩(wěn)定載藥的目的。他們指出，盡管在理論上難溶性藥物從水相進(jìn)入磷脂層取決于油水分配系數(shù),但藥物在水溶性差的同時，其溶出速度也很慢，這時起限速步驟的因素就是難溶性藥物的溶出過程。而通過微粉化、納米技術(shù)來增大藥物晶體的表面積，或通過高速剪切、攪拌來增加水相的流動速度，可以提高難溶性藥物進(jìn)入磷脂層的速度，從而增加載藥量。牛硯濤等[13]先后以酒石酸長春瑞濱為模型藥物，采用SolEmul技術(shù)制備成靜脈注射乳劑，其粒徑為200 nm，產(chǎn)品放置18個月仍保持穩(wěn)定。Liu等[14]使用該技術(shù)制備的阿奇霉素載藥脂肪乳。結(jié)果顯示幾乎全部藥物都進(jìn)入磷脂層，可防止藥物在水層中發(fā)生水解，提高了其穩(wěn)定性，與水溶性滴劑相比提高了生物利用度。

2.5 其他 Yue等[15]改進(jìn)了SolEmul技術(shù)，為增強(qiáng)藥物的親脂性，先將油水均不溶的藥物與乳化劑磷脂制成磷脂復(fù)合物，然后將藥物復(fù)合物溶于油相中，經(jīng)高速剪切攪拌、微射流高壓勻質(zhì)技術(shù)制備脂肪乳。該方法主要通過制備復(fù)合物以改善藥物的油水分配性質(zhì)，使藥物主要分布于磷脂膜或油相中，提高乳劑的載藥量、包封率和穩(wěn)定性。適用于油水難溶性藥物。其運用此法制備了以葛根素為模型藥物最大載藥量為10 mg/mL、包封率為84.32%、平均粒徑為188 nm的靜脈注射用亞微乳，貯存6個月未見平均粒徑和ζ電位明顯變化。而SolEmul技術(shù)制備的相應(yīng)脂肪乳包封率僅為(62.4±1.13)%，且穩(wěn)定性較差。

3 脂肪乳的質(zhì)量評價指標(biāo)

3.1 粒徑 粒徑及其分布是乳劑的最重要特性之一。粒徑及其分布與穩(wěn)定性密切相關(guān)，粒徑分布是影響乳劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素，也是評價乳劑穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。乳劑的粒徑越小、分布越窄，越有利于乳劑的長期穩(wěn)定[16]。

3.2 界面膜 乳滴的增大是乳劑不穩(wěn)定性的主要原因，而聚結(jié)又是乳滴增大的主要機(jī)制，在乳劑中導(dǎo)致乳滴發(fā)生聚結(jié)的原因即是由于乳滴間界面膜的破裂。因此，界面膜的厚度及強(qiáng)度直接決定了乳滴的變形、破裂、聚結(jié)速率，最佳的界面膜厚度及硬度將避免微粒的破裂增大，有助于乳劑的穩(wěn)定。應(yīng)用混合乳化劑可提高界面膜的強(qiáng)度和緊密性。

3.3 黏度 黏度也是影響乳劑穩(wěn)定性的重要因素。分散相黏度影響乳滴的聚集，分散相黏度高時，可減緩乳滴的聚集；連續(xù)相的黏度會影響乳滴的沉降與碰撞，可以阻止分散乳滴的沉降，阻止乳滴的布朗運動，防止相互碰撞。研究表明，界面黏度越高，乳滴聚結(jié)速度越低；同時較高的界面黏度可減緩界面膜的消耗，助于乳劑的穩(wěn)定。因此，往乳劑中常加入水溶性纖維素等增稠劑，有助于乳劑的穩(wěn)定。

3.4 ζ電位 脂肪乳滴表面的負(fù)電荷是防止脂肪乳滴間聚合和提高脂肪乳穩(wěn)定性的重要因素之一。脂肪乳劑如果有絕對值較高的ζ電位，可使得乳滴問有較大的斥力，有利于乳劑的穩(wěn)定。ζ電位來源于磷脂的離解，使乳滴帶負(fù)電，其電荷大小依電離強(qiáng)度而定；帶電的液滴靠近時，產(chǎn)生排斥力，使得乳滴難以聚結(jié)，因而可提高了乳狀液的穩(wěn)定性。此外，卵磷脂中某些磷脂的電離明顯受體系pH值的影響，此時體系的pH值會影響ζ電位，進(jìn)而影響脂肪乳系統(tǒng)的穩(wěn)定性。

3.5 界面張力 乳劑的穩(wěn)定性與乳滴界面張力沒有直接聯(lián)系。但在乳劑的勻化過程中，較低的界面張力有利于乳滴的分裂，有利于細(xì)小乳滴的形成，可得到較好的乳劑。降低界面張力是形成乳劑并保持穩(wěn)定的有利因素但不是決定因素。

4 靜脈注射用脂肪乳的應(yīng)用

相對于口服和眼用脂肪乳，靜脈注射乳劑因起效快、生物利用度高的特點和膠體分散系統(tǒng)的低毒、靶向等優(yōu)點[10,17-18]，而備受關(guān)注。隨著該類產(chǎn)品制備技術(shù)的日臻成熟，其商品開發(fā)潛力巨大，近年來其開發(fā)的熱點主要集中在以下幾類。

4.1 難溶性的抗癌藥物 國內(nèi)外已開發(fā)出紫杉醇、瘤可寧、鴉膽子油、去甲斑蝥素、順鉑等眾多抗癌藥物的靜脈注射乳產(chǎn)品。一些抗癌藥物必須通過注射途徑給藥，但是由于水溶性差、不良反應(yīng)大等問題又限制了其經(jīng)靜脈給藥。這類抗癌藥物注射液大多是通過大量使用助溶劑或表面活性劑來增溶藥物，易產(chǎn)生溶血等不良反應(yīng)。含藥脂肪乳類似于其他膠體給藥系統(tǒng)，將藥物包裹在油滴中，不僅避免了大量使用助溶或增溶劑帶來的負(fù)面作用，還可以通過對乳劑的表面修飾，增強(qiáng)其對腫瘤組織的主動靶向作用[19]，因此，極大地減小了藥物的不良反應(yīng)，提高了療效。

4.2 抗炎藥物 理想的抗炎藥物是在給藥后對炎癥部位產(chǎn)生快速、持久的作用，注射給藥易達(dá)到快速要求，靜脈注射用脂肪乳劑中的油滴可以被巨噬細(xì)胞大量吞噬，因此將抗炎藥物制成乳劑，靜脈注射后容易聚集于炎癥部位，實現(xiàn)靶向給藥的目的[20]。屠祎惺等[21]制備了非甾體抗炎藥物氟比洛芬酯靜脈注射微乳，藥動學(xué)實驗結(jié)果表明，該微乳的體內(nèi)平均滯留時間高于普通注射液，延長了藥物在體內(nèi)的作用時間，從而使其療效可以更加持久。Seki等[22]用大豆油-蛋黃卵磷脂(1∶1，50 g/L)制備了地塞米松棕櫚酸酯脂肪乳，載藥量為4 g/L，粒徑為25～50 nm，靜注后的組織分布表明該乳劑主要靶向肝腎，而組織清除率低。

4.3 麻醉藥物 手術(shù)用麻醉藥物要求起效快，術(shù)后不良反應(yīng)小，但由于一些麻醉藥水溶性差，親脂性強(qiáng)，因此對于這類藥物開發(fā)注射劑具有一定難度。如麻醉用藥異丙酚，由韓國Daewon制藥公司研發(fā)并上市的異丙酚納米乳Aqafol，主要制劑成分為Solutol HS15和乙醇，研究結(jié)果顯示其藥效與常規(guī)注射制劑相當(dāng)，但其能有效減輕常規(guī)注射制劑引起的注射部位的疼痛[23]。

4.4 中藥有效成分 中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，化學(xué)工作者從中藥及其他天然藥物中分離出許多有效的單體成分，但許多成分具有溶解度差的特點，導(dǎo)致后期有效的藥物制劑的開發(fā)具有較大的難度，對于此類藥物，將其開發(fā)成靜脈注射用脂肪乳具有較好的前景。目前已研制出諸多療效顯著的中藥靜脈注射乳劑，如鴉膽子油乳注射液、去氫駱駝蓬堿注射乳液、康萊特注射液(薏仁油的乳劑)等，均是目前臨床廣泛使用的中藥靜脈注射乳劑產(chǎn)品[24-26]。黃芪甲苷對病毒性心肌炎具有良好的治療作用，但口服生物利用度僅為2.2%，該化合物在油中、水中均不易溶，劉愛娜等[27]采用高壓均質(zhì)法制備的黃芪甲苷脂質(zhì)微乳，平均粒徑約為178.4 nm,ζ電位為-29.7 mV，包封率約有88.02%。

5 結(jié)語

靜脈注射脂肪乳劑作為給藥載體，可以減少藥物的不良反應(yīng)，增大藥物的溶解度，增強(qiáng)藥物的靶向性及緩釋效應(yīng)，進(jìn)一步提高藥物臨床療效。隨著制備工藝的不斷完善，載藥脂肪乳存在的粒徑、滅菌及穩(wěn)定性等難題已基本得以解決，為實現(xiàn)其工業(yè)化生產(chǎn)提供了有力的保證。

靜脈注射用載藥脂肪乳的未來研究方向是，尋找更多適合靜脈注射用的油相及乳化劑，提高藥物的載藥量，提高乳劑的靶向性，延長其體循環(huán)時間。隨著靜脈注射納米乳研究的不斷深入與發(fā)展，該劑型必將在今后的臨床應(yīng)用中更多地展現(xiàn)其獨特的治療價值。

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(2015-02-02收稿 責(zé)任編輯：洪志強(qiáng))

Application and Recent Research Development of Lipid Emulsions Injection

Liang Xinli, Zhao Guowei, Liu Hongning, Li Zhe, Guan Xuejing, Liao Zhenggen

(KeyLaboratoryofModernPreparationofTCM(JiangxiUniversityofTraditionalChineseMedicine,MinistryofEducation,Nanchang330004,China)

By searching the literature on application of drug-loaded lipid emulsion injection published in recent years, the research summarized formation mechanism, preparation method, application prospect and research progress of drug-loaded lipid emulsion injection, and reveals the promising research and development potentials and clinical application.

Injection; Drug-Loaded Lipid Emusion; Application

江西省科技支撐計劃(編號：2010BSB02602)；江西省“卓越工程師”培養(yǎng)計劃(編號：zygcs003)；江西省衛(wèi)生廳項目(編號：2012A036)

梁新麗(1979—)，女，河南民權(quán)人，博士，講師，研究方向：藥物新劑型與新技術(shù)

廖正根，電話:(0791)87119190,Fax:(0791)87118658,E-mail:paln7@163.com

R94

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2015.03.006