針灸治療多囊卵巢綜合征的作用及機理述評

虞莉青,曹蓮瑛,施茵,袁燕潔,金璽

(1.上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院,上海 200051;2.上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所,上海 200030)

·綜 述·

針灸治療多囊卵巢綜合征的作用及機理述評

虞莉青1,曹蓮瑛1,施茵2,袁燕潔1,金璽1

(1.上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院,上海 200051;2.上海市針灸經(jīng)絡(luò)研究所,上海 200030)

該文從針灸對HPG軸、HPA軸、交感神經(jīng)系統(tǒng)、卵巢子宮局部功能、內(nèi)分泌代謝等方面的影響討論了針刺治療多囊卵巢綜合征(PCOS)的效應(yīng)機制,同時介紹了艾灸治療多囊卵巢綜合征的臨床研究概況和研究進展。對其研究中的問題、方法與展望作了述評。

針灸療法;多囊卵巢綜合征;綜述;HPG軸;HPA軸

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是一種以育齡期婦女生殖內(nèi)分泌紊亂為主,多種代謝異常并存的臨床綜合征,其發(fā)生率為 3.4%～6.8%[1]。PCOS的主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、肥胖、多毛、痤瘡和(或)黑棘皮癥等。其相對應(yīng)的病理特征為卵巢多囊性改變、慢性持續(xù)的無排卵、胰島素抵抗和高雄激素血癥。該病具有病因復(fù)雜及臨床表現(xiàn)多樣化的特點,是目前育齡期婦女出現(xiàn)月經(jīng)紊亂和不孕癥的最常見的原因之一。當前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界均在探索可以有效治療本病的方法,但其治療方法均有其局限性及不良反應(yīng)。西醫(yī)對癥性治療包括使用促排卵藥糾正不排卵或卵巢多囊性變,雌激素和孕激素類激素藥以維持月經(jīng),胰島素增敏劑改善胰島素抵抗以及激素(口服避孕藥、抗雄激素制劑、雙胍類、長效GnRH類似物、糖皮質(zhì)激素)對抗高雄激素血癥等,但多數(shù)患者因需長期用藥而導(dǎo)致如肥胖、抑郁、月經(jīng)異常、卵泡過度刺激綜合征、子宮內(nèi)膜增生等一系列不良反應(yīng),從而使西醫(yī)治療方案在臨床上受到很大的限制。然而,中醫(yī)學(xué)治療方法相對西醫(yī)而言則是標本兼治,尤其是中醫(yī)針灸療法,不同于傳統(tǒng)藥物療法,既可從下丘腦-垂體-性腺/腎上腺軸多途徑、多靶點調(diào)節(jié)PCOS生殖內(nèi)分泌功能,又能辨證論治,改善患者多毛、痤瘡等局部癥狀,不失為一種有效、無副反應(yīng)且值得推廣的治療方法。但由于中醫(yī)療法缺乏理論、科學(xué)的研究體系而使得這種古老而傳統(tǒng)的療法缺乏現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的肯定[2]。因此,積極探索中醫(yī)(針灸)對 PCOS作用機理的研究,以期揭示其可行性、科學(xué)性,為臨床治療本病的有效方法提供足夠的、具有說服力的科學(xué)依據(jù),必將對推廣針灸治療 PCOS的方法及當今醫(yī)學(xué)界對中醫(yī)(針灸)作用的認可,起到舉足輕重的作用。

1 針灸治療多囊卵巢綜合征的效應(yīng)機制

1.1 針灸對下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的影響

1.1.1 針灸可能通過對性激素水平的改善及抑制對HPG軸產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用

下丘腦-垂體-性腺軸是哺乳動物生殖及生長發(fā)育過程中重要的調(diào)控中樞。針刺刺激可能通過對低性激素水平的改善及對高性激素水平的抑制,從而對 HPG軸產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用[3]。動物實驗中,Feng Y等[4]給予PCOS 模型大鼠反復(fù)的低頻電針刺激(2 Hz),可使其動情周期恢復(fù)正常,并降低促性腺激素釋放激素(GnRH)和雄激素受體蛋白過高的表達和分布。李耀功等[5]運用RNA點雜交、放射免疫測定(RIA)和計算機圖像處理技術(shù)觀察到去卵巢大鼠體內(nèi)雌激素水平和垂體ER mRNA表達水平均明顯下降,電針處理后垂體ER mRNA水平提高,提示電針對去卵巢后垂體LH超分泌的抑制作用可能與垂體ER的變化有關(guān),揭示電針能有效調(diào)控HPG軸的激素水平。臨床試驗中,馬仁海等[6]以關(guān)元、中極、子宮、大赫、三陰交為主穴,隨癥加減治療98例PCOS患者,針灸治療后血LH、T水平明顯降低,LH/FSH比值降低,接近正常值。以上試驗結(jié)果均支持電針可能通過HPG軸調(diào)節(jié)性激素分泌治療PCOS。1.1.2 針灸可能通過調(diào)節(jié)中樞β-內(nèi)啡肽(βendorphin, β-EP)的產(chǎn)生及分泌調(diào)節(jié)HPG軸

下丘腦弓狀核區(qū)的β-EP,作為內(nèi)源性阿片肽中的一員,參與了 HPG 軸的功能調(diào)節(jié)中樞,是GnRH的主要抑制因素之一。早在1987年,Whilst Aleem 揭示了正常卵巢與多囊卵巢的卵泡液中均存在β-內(nèi)啡肽。Petraglia也在同年證明了健康女性排卵期間卵泡液中的β-內(nèi)啡肽水平顯著高于血漿中的β-內(nèi)啡肽水平。鑒于針灸能夠影響β-內(nèi)啡肽的產(chǎn)生,故可能會影響GnRH的分泌,從而假定針灸可能誘導(dǎo)排卵并提高女性生育能力[2]。高血漿β-EP 水平與 PCOS的發(fā)生有關(guān),電針可有效刺激中樞及外周臟器、組織中的某些物質(zhì)的合成和釋放,可能通過調(diào)節(jié)中樞β-EP的產(chǎn)生及分泌調(diào)節(jié)HPG軸[7],從而改善PCOS的慢性持續(xù)性無排卵癥狀。Stener-Victorin E等[8]研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)低頻電針可有效提升實驗誘導(dǎo)的多囊卵巢(PCO)大鼠下丘腦中β-EP 的含量,從而部分修復(fù) PCO大鼠體內(nèi)被損傷的β-內(nèi)啡肽能系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)功能。俞瑾[9]發(fā)現(xiàn)針刺促排卵可引起與血E2水平相關(guān)的中樞β-內(nèi)啡肽釋放和耗竭,失去其對GnRH分泌的抑制,患者出現(xiàn)LH、FSH脈沖分泌頻率的增加,卵泡隨之發(fā)育而達排卵效果。由此可見,針刺可能影響到β-EP的分泌量或分泌節(jié)律,以其為媒介,從而對下丘腦 GnRH的分泌產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用,由此再對整個下丘腦-垂體-卵巢軸產(chǎn)生影響。

1.1.3 針灸可能通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)肽 Y(NPY)調(diào)節(jié)HPG軸

神經(jīng)肽Y(NPY)為含有36個氨基酸的單鏈肽,屬胰多肽家族。它被認為是一種重要的下丘腦興奮性信號,促進GnRH峰的形成,近年來受到廣泛的重視。NPY在中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)中具有不同的作用,已知 NPY具有調(diào)控下丘腦-垂體-卵巢軸系的作用,其通過卵巢神經(jīng)叢到達卵巢,并被發(fā)現(xiàn)在卵泡液(FF)中具有很高的濃度。因此推測,NPY在調(diào)節(jié)卵巢功能、卵泡發(fā)育和排卵等方面扮演重要的生理角色。Stener-Victorin E 等[10]在患者取卵細胞前30 min開始給予電針刺激,直到取卵結(jié)束時停止針刺,發(fā)現(xiàn)FF中的NPY含量顯著升高,這對提高卵巢中雌激素的產(chǎn)生具有很大的作用。

以上研究均有效支持針灸對HPG軸有明顯的調(diào)節(jié)作用,且呈良性的雙向調(diào)節(jié)作用,其作用可能與針灸調(diào)節(jié)了性激素水平、β-EP含量及NPY有關(guān)。

1.2 針灸對下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的影響

Harbach H等[7]發(fā)現(xiàn)針灸可能通過降低皮質(zhì)醇濃度影響下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸。Lim CE等[11]認為針灸能顯著增加24 h內(nèi)的β-內(nèi)啡肽水平,而針灸引起的使β-內(nèi)啡肽水平增加的繼發(fā)效應(yīng)是通過影響 HPA軸實現(xiàn)的,針灸能夠刺激其活化類嗎啡樣神經(jīng)肽前體促進促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的釋放。Stener-Victorin E等[12]發(fā)現(xiàn), 持續(xù)低頻電針刺激可有效降低PCO大鼠卵巢中的促腎上腺皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)因子(CRF)濃度。已知CRF是一種與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的肽,產(chǎn)生于下丘腦 PVN核團釋放到下丘腦-垂體-腎上腺軸系(HPAA)。陳伯英等[13]研究表明,電針可使去卵巢大鼠腎上腺皮質(zhì)的內(nèi)側(cè)區(qū)細胞核仁組成區(qū)銀染蛋白數(shù)目明顯增多,促進腎上腺體積明顯增大、重量增加,提示電針有促進腎上腺皮質(zhì)內(nèi)側(cè)區(qū)的功能活動的作用,提高了腎上腺源性雄激素和雌激素進入血液的水平。兩者含量變化作用于下丘腦、垂體,又可間接影響下丘腦、垂體的激素分泌水平?？梢娽樉膶ι硟?nèi)分泌抑制性影響與其對腎上腺皮質(zhì)功能的調(diào)整有關(guān)。

1.3 針灸對交感神經(jīng)系統(tǒng)的影響

盡管國內(nèi)外學(xué)者對于PCOS病因進行廣泛研究,但目前仍不能明確?？紤]本病病因可能與外周和中樞因素影響交感神經(jīng)的活動相關(guān),由此推測,交感神經(jīng)系統(tǒng)異?？赡苁菍?dǎo)致PCOS的重要因素。PCOS患者具有交感神經(jīng)興奮增強的特點,而交感神經(jīng)活動增強可能與高雄激素血癥有關(guān)[14],繼而進一步加重 PCOS,形成惡性循環(huán)。研究表明交感神經(jīng)系統(tǒng)成為可導(dǎo)致 PCOS 的潛在因素[15]。Stener-Victorin E等[16]采用電針對PCO大鼠治療后發(fā)現(xiàn),PCO模型組大鼠比對照組大鼠的卵巢和腎上腺聚集了更多神經(jīng)生長因子(GNF)。持續(xù)電針治療的PCOS大鼠的卵巢中GNF濃度顯著低于非電針治療的多囊卵巢大鼠。結(jié)果提示電針能夠通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度活躍改善多囊卵巢的癥狀。3年后,Stener-Victorin E[17]又分析在類固醇誘導(dǎo)下的多囊卵巢病理生理過程中所涉及的血管內(nèi)皮素-1 (endothelin-1,ET-1),1個參與卵巢功能的強有力的血管收縮劑,以及GNF和GNF mRNA表達。研究結(jié)果顯示,接受電針治療的多囊卵巢組的大鼠卵巢中ET-1的濃度較健康對照組相比顯著降低(P＜0.05)。然而,其在下丘腦的濃度卻顯著高于健康對照組(P＜0.05)。PCO組卵巢GNF蛋白濃度高于健康對照組(P＜0.01),而此濃度通過持續(xù)電針治療相比多囊卵巢對照組顯著降低(P＜0.05),甚至降低到健康對照組水平。由此揭示電針最可能通過調(diào)節(jié)卵巢的交感神經(jīng)活性來調(diào)節(jié)卵巢的神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài)。Manni L等[18]發(fā)現(xiàn)針灸可以調(diào)節(jié)卵巢、腎上腺受體α1、β2以及神經(jīng)營養(yǎng)因子 p75受體的表達,故可以對PCOS患者由于交感神經(jīng)而引起的排卵障礙起到很好的治療作用,對于雌二醇誘導(dǎo)的多囊卵巢大鼠,低頻(2 Hz)電針(EA)可以作為一種反射性反應(yīng)通過卵巢交感神經(jīng)調(diào)節(jié)交感神經(jīng)標記以及卵巢血流。Coulson C等[19]認為,針刺區(qū)域的感受神經(jīng)分布與受影響的器官相一致,如針刺卵巢和子宮,可以起到調(diào)節(jié)植物神經(jīng)的作用。其實驗數(shù)據(jù)表明,電針可能參與了調(diào)節(jié)卵巢對交感神經(jīng)輸入的反應(yīng),對于與交感神經(jīng)相關(guān)的不排卵的PCOS婦女起到治療作用。以上實驗結(jié)果均表明,針灸能夠通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的興奮性來誘導(dǎo)排卵,改善 PCOS患者神經(jīng)內(nèi)分泌狀態(tài),從而達到治療PCOS的目的。

1.4 針灸對卵巢、子宮局部功能的影響

PCOS的主要病理變化在于卵巢病變,因此與既往單純的中樞性研究所不同,卵巢局部因子的表達成為近年來研究的新熱點。有研究發(fā)現(xiàn),針刺可改善子宮內(nèi)膜血流,促進子宮內(nèi)膜發(fā)育,并提高子宮內(nèi)膜容受性,從而有利于胚胎著床[20-21]。Sher G等[22]報道對胚胎移植的患者用提高子宮動脈血流的方法,來提高妊娠率,證明子宮內(nèi)血流的改善有助于排卵。Manner?s L等[23]的實驗研究表明,電針能下調(diào) PCOS大鼠 NGF和 NPY 的 mRNA表達,并改善卵巢形態(tài),使卵巢中出現(xiàn)更高比例的健康囊狀卵泡,卵泡內(nèi)膜細胞層也較未經(jīng)治療的PCOS大鼠薄。張莉娟等[24]觀察針刺對大鼠多囊卵巢綜合征的治療效應(yīng)和相關(guān)機制,結(jié)果發(fā)現(xiàn),針刺和克羅米芬均能調(diào)節(jié)PCOS大鼠紊亂的內(nèi)分泌水平,促進卵泡正常發(fā)育,其機制與調(diào)節(jié)Fas、FasL及PCNA在卵巢內(nèi)的表達有關(guān)。

針刺能在一定程度上改善 PCOS 模型大鼠的卵巢發(fā)育,其機制與調(diào)節(jié)竇狀卵泡顆粒細胞的增殖與凋亡有關(guān)。Bai YH等[25]觀察針刺三陰交、子宮對神經(jīng)生長因子(NGF)蛋白的表達,結(jié)果發(fā)現(xiàn)針灸可以糾正NGF蛋白在卵巢的高表達,但對在腦組織的高表達無影響。研究結(jié)果顯示,電針治療部分逆轉(zhuǎn)了卵巢中而非腦部的神經(jīng)生長因子含量。數(shù)據(jù)表明,電針能通過影響參與卵巢功能障礙的神經(jīng)生長因子含量治療大鼠多囊卵巢。可見電針影響病理狀態(tài)下卵巢局部因子之一NGF的活動,以達到治療 PCOS的目的。張維怡等[26]研究發(fā)現(xiàn),針刺能顯著下調(diào) PCOS大鼠卵巢局部調(diào)節(jié)因子 TGF-α 及EGFR表達,顯著降低PCOS大鼠血清T、E2水平,提示針刺可能通過抑制卵泡膜細胞異常分泌TGF-α和抑制顆粒細胞異常合成EGFR,使TGF-α/ EGFR對卵巢的調(diào)節(jié)功能趨于正常,抑制卵泡膜、間質(zhì)細胞的異常增生,使各級卵泡正常發(fā)育,并改善卵巢多囊樣變,同時也使卵泡膜細胞合成雄激素趨于正?；?使芳香化酶合成雌激素減少,糾正高雄激素和高雌激素血癥。崔英等[27]采用針刺療法與口服達英-35做對照治療 PCOS,比較治療前后血清性激素和各種細胞因子的變化。結(jié)果顯示,治療前后FSH和LH變化無統(tǒng)計學(xué)差異。IGF-1、TGF-β1及EGFR治療后較治療前下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,說明針刺治療有效,針刺治療 PCOS是以卵巢局部調(diào)節(jié)為主,其機理可能與各種細胞因子表達變化有關(guān)。李靜等[28]從卵巢內(nèi)分泌/旁分泌著手探討電針干預(yù)促使PCOS大鼠卵泡發(fā)育作用的機理,認為電針刺激可通過改善卵巢局部微環(huán)境干細胞因子(SCF)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達水平來刺激PCOS大鼠卵子的發(fā)育及成熟。綜上所述,針灸療法可能通過增加卵巢的血流量,改善卵巢形態(tài)(減少卵巢體積)和減少卵巢囊腫的數(shù)量改善PCOS的癥狀[11]。

1.5 針灸對內(nèi)分泌代謝的影響

近年來有研究表明胰島素抵抗(IR)參與 PCOS 的病理過程[29-30],50%～70%的 PCOS患者均存在不同程度的IR,而IR的PCOS患者與脂代謝異常和代謝綜合征有關(guān),且隨著年齡增加而惡化,并與高雄激素血癥互為因果。應(yīng)用胰島素增敏劑治療PCOS獲得良好效果充分證明了胰島素抵抗與PCOS的關(guān)系。針刺可改善胰島素抵抗,表現(xiàn)出與二甲雙胍類似的提高胰島素敏感性的特點。針灸治療PCOS的機制,是通過改善胰島素抵抗,降低胰島素水平,從而使雄激素和 LH水平降低、FSH水平升高,調(diào)整并使下丘腦-垂體-卵巢軸分泌功能趨于正常,恢復(fù)排卵[31]。針灸通過調(diào)節(jié)和(或)糾正異常的代謝紊亂從而改善胰島素抵抗以及減肥降脂[32],能從多途徑、多靶點調(diào)整人體內(nèi)分泌功能,最終降低血清雄激素、LH及胰島素水平,使LH/FSH比值趨于正常,以此恢復(fù)卵巢的正常排卵功能。針灸療法可能通過增加胰島素敏感性控制高血糖癥和降低血糖和胰島素水平,減少皮質(zhì)醇水平,以此影響內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)PCOS[11]。

2 討論

上述研究均顯示針灸治療 PCOS具有較好的研究價值及應(yīng)用前景。作為一種外源性的非藥物療法,針灸治療PCOS可在整體(HPG軸、HPA軸、交感神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌及代謝系統(tǒng))和局部(子宮及卵巢)均發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,實現(xiàn)改善 PCOS癥狀的目的,具有多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點的特點。

在艾灸方面,其對PCOS的治療目前研究多以臨床觀察為主,其療效肯定、無毒副反應(yīng)、經(jīng)濟安全、成本低,可作為配合針刺治療PCOS的安全有效的手段之一,但尚無機理方面的研究和探討。艾灸既具有調(diào)節(jié)性激素、腎上腺皮質(zhì)激素和胰島素等激素的功效[33-34],又對微循環(huán)功能、血液流變學(xué)、血流動力學(xué)等均產(chǎn)生明顯的影響[35-36]?？梢酝茰y,灸法對 PCOS的治療作用可能是通過調(diào)節(jié)性激素、腎上腺皮質(zhì)激素和胰島素等激素,以及調(diào)節(jié)子宮、卵巢局部血流變,以到達治療PCOS的效果。艾灸宏觀上能夠調(diào)控多器官、多系統(tǒng)的功能,微觀上又能調(diào)節(jié)細胞凋亡,同時受腧穴特異性、艾灸量效關(guān)系等多方面因素的影響。在今后艾灸機理的研究中,應(yīng)該盡可能考慮局部-整體(器官-系統(tǒng))水平和細胞-分子水平的綜合作用,多層次對艾灸的機理進行全面和深刻的剖析。并積極探討艾灸對該病作用機理的研究,為臨床提供客觀的理論及實驗依據(jù),從而進一步優(yōu)化臨床治療方案,繼續(xù)深入這一領(lǐng)域的研究對于進一步提高臨床療效和闡明針灸的效應(yīng)機制,更好地指導(dǎo)PCOS治療具有重要的意義。

在實驗設(shè)計方面,國內(nèi)針灸臨床研究常由于研究方法問題而不被國際學(xué)術(shù)界認可,我們尚需開展多中心大樣本臨床實驗及設(shè)計完善的隨機對照試驗(RCT),以提高其研究結(jié)果的準確性及可信度,以此闡明針灸對PCOS的真正效應(yīng)機制。

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R246.3

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10.13460/j.issn.1005-0957.2015.03.0269

1005-0957(2015)03-0269-04

2014-09-12

上海市長寧區(qū)衛(wèi)生計劃生育委員會課題(20134Q04001)

虞莉青(1985 - ),女,主治醫(yī)師