95例髖臼骨折術(shù)后異位骨化局部單次放療聯(lián)合藥物治療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防效果

馬一翔, 王安石吉, 許敬人

(1. 上海市第二人民醫(yī)院 骨科, 上海, 200011; 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院 燒傷科, 上海, 200120)

95例髖臼骨折術(shù)后異位骨化局部單次放療聯(lián)合藥物治療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防效果

馬一翔1, 王安石吉1, 許敬人2

(1. 上海市第二人民醫(yī)院 骨科, 上海, 200011; 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院 燒傷科, 上海, 200120)

摘要:目的觀察髖臼骨折術(shù)后異位骨化局部單次放療聯(lián)合藥物治療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防效果。方法50例髖臼骨折者設(shè)為髖臼骨折組，45例髖臼骨折術(shù)后異位骨化者設(shè)為異位骨化組。髖臼骨折組行切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)，異位骨化組行骨化切除術(shù)。比較2組相關(guān)臨床指標(biāo)。結(jié)果髖臼骨折組患者平均隨訪19.3個(gè)月。X線提示發(fā)生異位骨化8例，異位骨化發(fā)生率為16.0%，嚴(yán)重異位骨化發(fā)生率為2.0%; 異位骨化組患者平均隨訪時(shí)間23.4個(gè)月。X線提示異位骨化復(fù)發(fā)6例。異位骨化組OHS評(píng)分較治療前顯著改善(P<0.01)。2組患者治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。 結(jié)論吲哚美辛聯(lián)合局部單次放療可降低髖臼骨折術(shù)后異位骨化的發(fā)生率以及異位骨化的嚴(yán)重程度，還能降低異位骨化切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率。

關(guān)鍵詞:吲哚美辛; 放療; 髖臼骨折; 預(yù)防

髖臼骨折手術(shù)治療后的常見并發(fā)癥為髖關(guān)節(jié)的異位骨化，其發(fā)生率可達(dá)90%，且有50%為有明顯臨床癥狀的嚴(yán)重異位骨化[1]。異位骨化(HO)又被稱為關(guān)節(jié)周圍骨化，是指關(guān)節(jié)周圍的正常軟組織中有新骨的形成，其病理生理機(jī)制與骨折在愈合過程發(fā)生的成骨細(xì)胞增殖分化為骨細(xì)胞、骨化的誘導(dǎo)刺激以及制造適于骨傳導(dǎo)的環(huán)境高度類似，直接與正常骨折愈合競(jìng)爭(zhēng)所需的條件與環(huán)境[2-3]。輕度的異位骨化可不出現(xiàn)明顯癥狀，嚴(yán)重的異位骨化(包括BrookerⅢ、Ⅳ級(jí)異位骨化)可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙甚至喪失關(guān)節(jié)功能，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。消除異位骨化所造成的功能障礙的手段是手術(shù)切除異常的骨化組織，但手術(shù)本身帶來(lái)的創(chuàng)傷，很容易造成異位骨化的復(fù)發(fā)[4]。預(yù)防異位骨化的常用治療措施是給予非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥物(NSAIDs)如吲哚美辛和局部放射治療，近年來(lái)也有將二者聯(lián)合應(yīng)用以期加強(qiáng)其預(yù)防效果。本研究中，作者將髖臼骨折術(shù)后異位骨化局部單次放療聯(lián)合藥物治療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防效果進(jìn)行觀察，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　臨床資料

回顧性分析本院骨關(guān)節(jié)外科2014年1—12月將行手術(shù)治療的髖臼骨折患者與髖臼骨折術(shù)后異位骨化患者共計(jì)95例，其中髖臼骨折者50例，髖臼骨折術(shù)后異位骨化者45例，分為髖臼骨折組與異位骨化組。髖臼骨折組男45例，女5例；年齡19～63歲，平均(38.9±6.7)歲；左側(cè)髖臼骨折23例，右側(cè)27例；骨折發(fā)生時(shí)間與手術(shù)安排時(shí)間間隔1～21 d，平均(7.5±2.4) d；合并髖關(guān)節(jié)后脫位26例，合并四肢骨折7例，合并軟組織、神經(jīng)損傷者14例；髖臼骨折類型后壁骨折(PW)13例，橫行伴后壁骨折(T-PW)10例，雙柱骨折(BC)11例，橫行骨折3例，前臂骨折(AW)2例，T型骨折4例，前方伴后方半橫行骨折(AC-PHT)5例，后柱伴后壁骨折(PC-PW)2例；手術(shù)入路類型：采用髂腹股溝入路9例，Kocher-langenbeck后外側(cè)入路(K-L入路)41例。異位骨化組男42例，女3例；年齡21～62歲，平均(35.7±4.2)歲；異位骨化分級(jí)：BrookerⅢ級(jí)27例，BrookerⅣ級(jí)18例；均有不同程度的髖關(guān)節(jié)疼痛、功能障礙表現(xiàn)，牛津髖關(guān)節(jié)功能評(píng)分(OHS評(píng)分)為18～48分，平均(33.4±9.6)分；均有外傷后髖臼骨折后采用K-L入路行切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)史。

1.2　納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

髖臼骨折組均經(jīng)X線攝片證實(shí)有髖臼骨折，距骨折發(fā)生時(shí)間<30 d, 有切開復(fù)位內(nèi)固定手術(shù)的適應(yīng)證，排除局部并發(fā)感染、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松以及不能耐受手術(shù)的患者；異位骨化組經(jīng)X線攝片證實(shí)有髖關(guān)節(jié)異位骨化形成，分期在BrookerⅢ級(jí)以上，符合髖關(guān)節(jié)異位骨化切除手術(shù)指征與手術(shù)時(shí)機(jī)[5]: 髖關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)完整、活動(dòng)功能受限，距髖臼骨折手術(shù)時(shí)間>6月，影像學(xué)示骨折愈合，血清堿性磷酸酶水平正?；蛳陆?；2組均排除有消化道潰瘍病史、出血傾向以及服用NSAIDs藥物出現(xiàn)明顯胃腸道反應(yīng)者，排除有放療禁忌證以及不能耐受放療的患者。

1.3　治療方法

1.3.1手術(shù)治療：髖臼骨折組切開復(fù)位內(nèi)固定術(shù)，手術(shù)入路采用K-L后外側(cè)入路或髂腹股溝入路，內(nèi)固定方式有單純螺釘固定、重建鋼板固定及螺釘固定，術(shù)后常規(guī)放置引流2 d，術(shù)后3 d給予抗生素、低分子肝素，術(shù)后3 d逐漸開展關(guān)節(jié)活動(dòng)的康復(fù)鍛煉，注意術(shù)后8周內(nèi)保持髖關(guān)節(jié)不負(fù)重。異位骨化組行骨化切除術(shù)，采用原K-L入路進(jìn)行手術(shù)操作，術(shù)中注意避免損傷坐骨神經(jīng)，將異位的骨化組織充分切除，對(duì)關(guān)節(jié)活動(dòng)明顯受限、關(guān)節(jié)僵硬患者給予關(guān)節(jié)周圍軟組織松解[6]，術(shù)后放置引流，給予抗生素、低分子肝素，逐漸加強(qiáng)髖關(guān)節(jié)的功能鍛煉。

1.3.2預(yù)防治療：采用吲哚美辛聯(lián)合局部單次放療來(lái)預(yù)防髖臼骨折術(shù)后BrookerⅢ、Ⅳ級(jí)異位骨化的發(fā)生以及異位骨化切除術(shù)后的復(fù)發(fā)。所有患者于術(shù)后第1天服用吲哚美辛腸溶片(安徽東盛制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H34023842)，三餐后口服，25 mg/次，每日3次，共服用4周。所有患者于術(shù)前1～4 h內(nèi)行單次局部放療，以整個(gè)手術(shù)區(qū)域?yàn)檎丈湟埃昂髮?duì)穿照射，根據(jù)髖關(guān)節(jié)中心平面來(lái)決定放療組織劑量(DT)，95例患者中9例局部單次放療組織劑量為10 Gy, 68例8 Gy，13例7 Gy。

1.4　評(píng)價(jià)方法

觀察2組患者在治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況；對(duì)治療后出院的所有患者進(jìn)行隨訪：①髖臼骨折組在手術(shù)治療后的1、2、3、6月，1、2年隨訪了解患者髖關(guān)節(jié)功能恢復(fù)情況、行髖關(guān)節(jié)正斜位X線片以了解異位骨化的發(fā)生情況，根據(jù)Brooker分級(jí)[7]，將X線片所示的異位骨化形成分為5級(jí)：0級(jí)為關(guān)節(jié)周圍軟組織內(nèi)無(wú)異位骨化灶，無(wú)髖關(guān)節(jié)活動(dòng)受限; Ⅰ級(jí)為軟組織內(nèi)見有骨島形成，無(wú)髖關(guān)節(jié)活動(dòng)受限; Ⅱ級(jí)骨盆或股骨近端內(nèi)骨刺形成，且骨刺與相應(yīng)骨面見的間隙距離≥1 cm, 髖關(guān)節(jié)活動(dòng)輕度受限; Ⅲ級(jí)骨盆或股骨近端內(nèi)骨刺形成，且骨刺與相應(yīng)骨面見的間隙距離<1 cm, 髖關(guān)節(jié)活動(dòng)重度受限；Ⅳ級(jí)骨性關(guān)節(jié)融合，髖關(guān)節(jié)強(qiáng)直僵硬。記錄髖臼骨折組在隨訪過程中發(fā)生Brooker Ⅲ、Ⅳ級(jí)異位骨化，即嚴(yán)重異位骨化的例數(shù); ② 異位骨化組在骨化切除術(shù)后1、2、3、6月，1、2年隨訪觀察髖關(guān)節(jié)正斜位X線片是否出現(xiàn)異位骨化復(fù)發(fā)，采用問卷調(diào)查形式統(tǒng)計(jì)患者的OHS評(píng)分以對(duì)評(píng)估髖關(guān)節(jié)功能情況，總分為48分，分?jǐn)?shù)越高則髖關(guān)節(jié)功能越差。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)的形式表示，用χ2或t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1　髖臼骨折術(shù)后異位骨化的發(fā)生情況

對(duì)所有髖臼骨折組患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間6個(gè)月～3年，平均19.3個(gè)月。50例患者中，X線提示發(fā)生異位骨化8例，其中BrookerⅠ級(jí)4例，BrookerⅡ級(jí)3例，BrookerⅢ級(jí)1例，異位骨化發(fā)生率為16.0%，嚴(yán)重異位骨化發(fā)生率為2.0%。臨床資料顯示，該例發(fā)生嚴(yán)重異位骨化的患者髖臼骨折類型為復(fù)雜性骨折，合并有閉合性頭外傷，骨折發(fā)生距手術(shù)時(shí)間有20 d，手術(shù)入路采用K-L后入路。

2.2　異位骨化切除術(shù)后的復(fù)發(fā)情況

對(duì)異位骨化組所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間6個(gè)月～40個(gè)月，平均23.4個(gè)月。45例患者中，X線提示異位骨化復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為13.3%, 其中5例復(fù)發(fā)患者異位骨化Brooker分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，無(wú)明顯疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等癥狀，1例異位骨化復(fù)發(fā)并進(jìn)展為嚴(yán)重異位骨化，BrookerⅢ級(jí)，髖關(guān)節(jié)活動(dòng)受限明顯加重，給予保守治療處理。

異位骨化組在隨訪中OHS評(píng)分為12～34分，平均(14.6±6.4)分，與治療前18～48分、平均(33.4±9.6)分相比較，治療后的OHS評(píng)分較治療前顯著降低(t=7.346，P<0.01)。異位骨化組經(jīng)治療后的髖關(guān)節(jié)活動(dòng)恢復(fù)情況：45例患者手術(shù)治療并采取預(yù)防措施后，32例髖關(guān)節(jié)活動(dòng)完全恢復(fù)，OHS評(píng)分從(30.7±7.4)降至(18.7±6.5); 12例髖關(guān)節(jié)活動(dòng)改善，OHS評(píng)分從(38.9±7.4)降至(18.7±6.5); 1例異位骨化復(fù)發(fā)患者髖關(guān)節(jié)活動(dòng)受限加重，但因其關(guān)節(jié)疼痛等癥狀減輕，OHS評(píng)分從48降至34，治療前OHS評(píng)分較治療后有顯著差異(t/χ2=7.025,8.418,5.194,P<0.05)。

2.3　治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況

髖臼骨折組有2例患者在治療期間出現(xiàn)術(shù)后膝部麻木，考慮為術(shù)中股神經(jīng)卡壓所致，給予理療、按摩等措施后緩解；其他2組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

3討論

異位骨化可由創(chuàng)傷性、神經(jīng)源性、遺傳性以及其他原因引起，最常見的是繼發(fā)于骨骼、肌肉、軟組織等損傷的創(chuàng)傷性異位骨化，好發(fā)部位為髖部及肘部[8]。髖臼骨折以及骨折復(fù)位手術(shù)帶來(lái)的創(chuàng)傷可誘導(dǎo)髖關(guān)節(jié)異位骨化的形成，早期臨床表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)幅度減少，嚴(yán)重的、進(jìn)展至晚期的患者可出現(xiàn)髖關(guān)節(jié)功能受損甚至喪失功能。異位骨化形成的條件[9]有: ① 成骨前體細(xì)胞：與骨原細(xì)胞系類型相類似的細(xì)胞群體發(fā)生病理性增殖與分化，為異位骨化提供了成骨所需的充足細(xì)胞數(shù)量; ② 誘導(dǎo)刺激：創(chuàng)傷使骨骼、肌肉內(nèi)的IL-6、Mcp-1等炎癥因子水平升高，這些炎癥信號(hào)可刺激組織釋放骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)，而BMP可作為誘導(dǎo)物啟動(dòng)異常的骨形成過程; ③ 適當(dāng)?shù)墓莻鲗?dǎo)環(huán)境：創(chuàng)傷后的受損組織中氧張力降低，有利于血管與新生骨的長(zhǎng)入，為異位的成骨提供了適當(dāng)?shù)墓莻鲗?dǎo)環(huán)境。

單純進(jìn)行髖臼骨折手術(shù)治療而未采取相關(guān)預(yù)防措施，發(fā)生異位骨化者在18%～90%，其中50%為BrookerⅢ、Ⅳ級(jí)異位骨化[10]。異位骨化的危險(xiǎn)因素與手術(shù)入路與手術(shù)時(shí)間、髖臼骨折類型、合并傷等有關(guān)。王攀峰等[11]報(bào)道采取后入路的髖臼骨折手術(shù)發(fā)生異位骨化的概率顯著高于采用前入路者，常見于入路選擇為K-L入路以及延長(zhǎng)的髂腹股溝入路；骨折后及早進(jìn)行手術(shù)治療可顯著降低異位骨化的發(fā)生率，嚴(yán)重異位骨化的發(fā)生與骨折至手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)呈正相關(guān)性[12]；髖臼骨折可大體分為簡(jiǎn)單骨折與復(fù)雜性骨折，復(fù)雜性骨折以及伴發(fā)的合并傷可造成機(jī)體內(nèi)更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而刺激相關(guān)成骨蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)異位骨化的形成。

因此，為了避免髖臼骨折術(shù)后嚴(yán)重異位骨化的發(fā)生，一方面要做好圍術(shù)期的預(yù)防工作，包括注意手術(shù)入路的選擇問題以及手術(shù)過程中的操作要點(diǎn)，把握手術(shù)時(shí)機(jī)、縮短手術(shù)時(shí)間，注意關(guān)節(jié)的早期功能鍛煉等；另一方面可采取藥物預(yù)防與放療預(yù)防措施。非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)因能夠有效防止髖臼骨折術(shù)后異位骨化形成而得到較廣泛應(yīng)用，其中吲哚美辛被認(rèn)為是髖臼骨折患者行全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(THA)預(yù)防性治療的一線藥物[13]。吲哚美辛預(yù)防HO的機(jī)制是它可以抑制機(jī)體環(huán)氧化酶、前列腺素等物質(zhì)的合成，進(jìn)而抑制局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生，阻斷炎癥系統(tǒng)誘導(dǎo)啟動(dòng)的骨形成。放射療法預(yù)防HO的機(jī)制在于它通過離子射線的破壞作用阻止成骨前體細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，放射劑量一般為7～10 Gy，前后位或后前位局部單次照射，放療開始時(shí)間一般選擇為術(shù)前4 h或術(shù)后3 d可取得較好的預(yù)防效果[14]，且預(yù)防性化療的劑量相對(duì)較低，可避免與放療相關(guān)的不良反應(yīng)的發(fā)生。作者發(fā)現(xiàn)，這兩種預(yù)防措施是通過不同的作用機(jī)制來(lái)破壞異位骨化形成的必需條件，進(jìn)而防止異位骨化的發(fā)生以及降低異位骨化的嚴(yán)重程度。王立江等[15]將吲哚美辛與放療聯(lián)合應(yīng)用于32例行髖臼骨折術(shù)的患者，以預(yù)防異位骨化的發(fā)生，結(jié)果顯示發(fā)生異位骨化者5例，發(fā)生嚴(yán)重異位骨化(BrookerⅢ、Ⅳ級(jí))0例，表明二者聯(lián)合應(yīng)用可有效減少異位骨化的發(fā)生，尤其是避免嚴(yán)重異位骨化的形成。本研究與此相似，50例髖臼骨折患者手術(shù)治療并采取兩者聯(lián)合應(yīng)用的預(yù)防措施，異位骨化發(fā)生率為16.0%，其中發(fā)生嚴(yán)重異位骨化者僅1例，考慮與該患者的骨折類型、合并傷、手術(shù)執(zhí)行時(shí)間等因素有關(guān)，總體預(yù)防效果令人滿意。

對(duì)于已形成異位骨化且影響髖關(guān)節(jié)功能活動(dòng)的患者，手術(shù)充分切除異位的骨化組織是唯一的治療手段，但該手術(shù)適應(yīng)證相對(duì)嚴(yán)格，且需要恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)時(shí)機(jī)，要求髖關(guān)節(jié)存在嚴(yán)重的功能障礙、髖關(guān)節(jié)完整，必須在骨質(zhì)完全成熟、骨折愈合后進(jìn)行，一般在傷后12～18個(gè)月進(jìn)行手術(shù)預(yù)期效果較好，且手術(shù)的效果還受手術(shù)入路選擇以及相關(guān)操作過程影響。研究[16]報(bào)道對(duì)髖關(guān)節(jié)松解術(shù)后患者開展6年隨訪，異位骨化的復(fù)發(fā)率在25%～30%，可見異位骨化的手術(shù)治療后很容易出現(xiàn)再次復(fù)發(fā)。在本研究中，45例異位骨化患者行切除術(shù)及松解術(shù)同時(shí)應(yīng)用吲哚美辛聯(lián)合放療來(lái)預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，結(jié)果示復(fù)發(fā)率為13.3%(6/45), 其中5例輕度異位骨化，1例異位骨化復(fù)發(fā)并進(jìn)展為嚴(yán)重異位骨化，表明二者聯(lián)合應(yīng)用可明顯降低異位骨化的復(fù)發(fā)率。比較此組患者治療前后的OHS評(píng)分，治療后的OHS評(píng)分(30.7±9.3)顯著低于治療前(13.4±2.6)，表明吲哚美辛與放療聯(lián)合應(yīng)用骨化切除手術(shù)可發(fā)揮較好的輔助性治療作用與預(yù)防性治療效果，改善髖關(guān)節(jié)功能、利于術(shù)后恢復(fù)。所有研究對(duì)象中排除了有NSAIDs以及放療禁忌的患者，在治療期間未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，因此作者認(rèn)為對(duì)無(wú)明顯禁忌證的患者，聯(lián)合應(yīng)用吲哚美辛與放療作為預(yù)防措施并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Protective effect of local single radiation combined with drug therapy ontreatmentof 95 patients with heterotopic ossification after acetabulum fracture operation

MA Yixiang1, WANG Anqia1, XU Jingren2

(1.DepartmentofOrthopedics,ShanghaiSecondPeople′sHospital,Shanghai, 200011;

2.DepartmentofBurn,EastHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity,Shanghai, 200120)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe protective effect of local single radiation combined with drug therapy on treatment of patients with heterotopic ossification after acetabulum fracture operation. MethodsFifty patients with acetabulum fracture were designed as acetabulum fracture group and treated with open reduction and internal fixation, while 45 patients with heterotopic ossification were designed as ectopic ossification group and treated with heterotopic ossification resection. Clinical indexes were compared between two groups. Results In the acetabulum fracture group, all patients got follow-up of 19.3 months averagely. X-ray showed that heterotopic ossification was observed in 8 cases, and the rate of heterotopic recurrence was 16.0%, and incidence rate of serious heterotopic ossification was 2.0%. In the heterotopic ossification group, all patients were followed up for 23.4 months averagely. X-ray showed that heterotopic ossification recurrence was observed in 6 cases, and the OHS score improved significantly when compared with that before treatment (P<0.01). No severe adverse reactions were occurred during treatment in both groups. Conclusion Indomethacin combined with local radiotherapy can not only decrease the occurrence rate of heterotopic ossification after acetabulum fracture and extent of heterotopic ossification, but also can reduce recurrence rate of heterotopic ossification after resection.

KEYWORDS:indomethacin; radiation therapy; acetabulum fracture; prevention

基金項(xiàng)目:上海市浦東新區(qū)中醫(yī)領(lǐng)軍型人才培養(yǎng)(PDZYK-4-2014001)

收稿日期:2015-04-03

中圖分類號(hào):R 683

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)21-044-04DOI: 10.7619/jcmp.201521012