依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架臨床安全性和有效性的比較研究

華　琨, 谷鴻秋

(1. 首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院 心外科, 北京, 100029;

2. 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 北京, 100050)

依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架臨床安全性和有效性的比較研究

華琨1, 谷鴻秋2

(1. 首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院 心外科, 北京, 100029;

2. 首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院 北京, 100050)

摘要:目的關(guān)于依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性一直存在著爭議，不同隨機對照臨床試驗(RCT)和觀察性研究的結(jié)果大相徑庭。本研究旨在通過系統(tǒng)綜述和薈萃分析的方法比較依維莫司和佐他莫司兩類藥物洗脫支架的安全性和有效性，為今后臨床實踐提供指導。方法通過Pubmed，Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫以及Clinicaltrials.gov網(wǎng)站檢索了2015年3月之前所有相關(guān)文獻和摘要。安全性終點事件包括：重大心血管不良(MACE)事件、全因死亡率、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成。有效性終點事件包括：靶血管再血管化治療、靶病變再血管化治療、靶血管失敗率、靶病變失敗率。隨訪時間均大于等于12月。結(jié)果最終分析數(shù)據(jù)來源于8個RCT試驗(11 778例患者)和26個觀察性研究(34850列患者)。在RCT試驗中，依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性未見明顯差異。結(jié)論在RCT研究中，依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性未見明顯差異，而在觀察性研究和全部數(shù)據(jù)集合組中，依維莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性優(yōu)于佐他莫司藥物洗脫支架。對于隨機對照臨床試驗和觀察性研究的結(jié)果差異有待于進一步研究。

關(guān)鍵詞:依維莫司; 藥物洗脫支架; 安全性; 有效性; 薈萃分析

眾多循證醫(yī)學證據(jù)表明第二代藥物洗脫支架(DES)與第一代支架或裸金屬支架相比具有相似的臨床安全性和有效性[1], 因此被認為是臨床上開展經(jīng)皮冠狀動脈介入手術(shù)(PCI)的首選之一。依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架是已獲美國FDA審批的目前臨床上使用最為廣泛的兩種二代支架。迄今為止，國內(nèi)外開展了大量臨床隨機對照試驗(RCT)和觀察性研究比較依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架短期和中長期的安全性和有效性。然而，相關(guān)研究結(jié)果存在著一定的差異[2-7]。因此，本研究旨在通過系統(tǒng)綜述和薈萃分析的方法來全面地比較依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架的安全性和有效性，為今后臨床實踐提供指導。

1資料方法

1.1　入選標準

通過Pubmed, Embase和Cochrane數(shù)據(jù)庫以及Clinicaltrials.gov網(wǎng)站檢索了2015年3月之前所有已發(fā)表或未發(fā)表的相關(guān)文獻全文或摘要。檢索關(guān)鍵詞包括：“everolimus-eluting stent” or “everolimus”, “zotarolimus-eluting stent” or “zotarolimus”。納入的研究需滿足下列條件: ① 隨機對照試驗或觀察性研究比較依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架的安全性和有效性; ② 隨訪時間至少12個月; ③ 研究終點是本項薈萃研究所關(guān)注的。

1.2　研究終點

安全性終點事件包括：重大心血管不良事件(MACE)、全因死亡率、非致死性心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成。有效性終點事件包括：靶血管再血管化治療、靶病變再血管化治療、靶血管失敗率、靶病變失敗率。

1.3　文章入選和研究質(zhì)量評價

兩位研究者獨立評價了研究的入選性、偏倚的風險和分別進行了數(shù)據(jù)提取。如出現(xiàn)分歧則與第三位研究者進行討論再得出統(tǒng)一的意見。對于RCT試驗，研究的偏倚風險由Cochrane推薦的方法進行評估。

1.4　統(tǒng)計學方法

風險比(RR)和95%置信區(qū)間(CI)應用于本項薈萃分析研究中。Cochrane檢驗評估各研究間的異質(zhì)性。計算I2統(tǒng)計量，當I2 < 50%時，使用固定效應模型(Mantel-Haenszel法)，當I2 ≥ 50%時，使用隨機效應模型(DerSimonian和Laird method)[8]。漏斗圖評估發(fā)表偏倚，Egger線性回歸檢驗漏斗圖的對稱性,P<0.10認為不對稱[9]。雙側(cè)檢驗P<0.05具有統(tǒng)計學意義。所有統(tǒng)計分析均采用Stata 12.0進行。

1.5　敏感性分析

為了確定研究結(jié)果的可靠性，本研究進行了一系列的敏感性分析。根據(jù)研究類型(RCT試驗或觀察性研究)進行了亞組分析。另外，根據(jù)文獻類型(摘要或全文)、研究結(jié)果類型(未調(diào)整或調(diào)整的結(jié)果)、隨訪時間(1年或大于1年)分別進行了亞組分析。

2結(jié)果

2.1　研究入選

最終8項RCT試驗[2, 4-6, 10-13]和26項觀察性研究[3, 7, 14-29]滿足本研究入選標準。其中有16項研究僅有摘要無全文，包括1項RCT研究[11]和15項觀察性研究[3, 7, 14, 19, 23-24, 26, 28-29]。對于某些大型的研究，比如TWENTE研究、RESOLUTE ALL Comers研究和KAMIR研究, 一年的結(jié)果以及最近的結(jié)果被納入到最終分析中。對于中長期安全性和有效性的評價，2年或是更長時間的隨訪結(jié)果被納入到補充分析中。另外，基于Cochrane推薦的評價發(fā)表偏倚的工具，本項薈萃分析研究納入的大部分隨機對照研究發(fā)表偏倚風險較小。

2.2　安全性

對于MACE事件, 5項RCT試驗的結(jié)果提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.89, 95%CI: 0.57～1.07,P=0.214)。但是16項觀察性研究的結(jié)果卻提示依維莫司藥物洗脫支架可以明顯減少MACE事件的風險(RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001)。集合5項RCT和16項觀察性研究的數(shù)據(jù)的隨機效應模型結(jié)果也提示依維莫司藥物洗脫支架可以減少MACE事件的風險(RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001)。對于全因死亡率, 4項RCT研究結(jié)果(RR: 1.03, 95%CI: 0.69～1.55,P=0.884)和10項觀察性研究(RR: 0.75, 95%CI: 0.56～1.01,P=0.058)的結(jié)果均提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異。全部數(shù)據(jù)分析結(jié)果也提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.84; 95%CI: 0.65～1.08,P=0.168)。

對于心肌梗死，4項RCT研究結(jié)果(RR: 0.95, 95%CI: 0.80～1.12,P=0.533)和11項觀察性研究(RR: 0.86, 95%CI: 0.65～1.14,P=0.292)的結(jié)果均提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異。全部數(shù)據(jù)分析也提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.92, 95%CI: 0.80～1.07,P=0.268)。

對于支架內(nèi)血栓形成，3項RCT試驗的結(jié)果提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.84, 95%CI: 0.55～1.26,P=0.390)。但是10項觀察性研究的結(jié)果卻提示依維莫司藥物洗脫支架可以減少支架內(nèi)血栓的形成(RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001)?？偟慕Y(jié)果也提示依維莫司藥物洗脫支架可以減少支架內(nèi)血栓的形成(RR: 0.66, 95%CI: 0.52～0.83,P<0.001)。

2.3　有效性

對于靶血管再血管化，3項RCT研究結(jié)果提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.98; 95%CI: 0.80～1.12,P=0.887)。但是，8項觀察性研究結(jié)果提示依維莫司可以明顯減小靶血管再血管化的風險(RR: 0.61, 95%CI: 0.47～0.79,P<0.001)?？偟慕Y(jié)果也提示依維莫司可以明顯減小靶血管再血管化的風險(RR: 0.72, 95%CI: 0.58～0.89,P=0.002)。

對于靶病變再血管化，4項RCT研究結(jié)果提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.79, 95%CI: 0.62～1.02,P=0.069)。但是，13項觀察性研究結(jié)果提示依維莫司可以明顯減小靶病變再血管化的風險(RR: 0.57, 95%CI: 0.38～0.83,P=0.004)?？偟慕Y(jié)果也提示依維莫司可以明顯減小靶血管再血管化的風險(RR: 0.63, 95%CI: 0.49～0.82,P=0.001)。

對于靶血管失敗率, RCT試驗、觀察性研究和總的結(jié)果均提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RCT試驗RR: 0.99, 95%CI: 0.82～1.19,P=0.916; 觀察性研究RR: 0.61, 95%CI: 0.32～1.17,P=0.139;RR總的研究結(jié)果: 0.83, 95%CI: 0.64～1.07,P=0.150)。

對于靶病變失敗率, 2項RCT試驗結(jié)果提示依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異(RR: 0.97, 95%CI: 0.77～1.21,P=0.784)，而3項觀察性研究結(jié)果提示依維莫司可以明顯減小靶病變失敗的風險(RR: 0.69, 95%CI: 0.50～0.93,P=0.016)?？偟慕Y(jié)果也提示依維莫司可以明顯減小靶病變失敗的風險(RR: 078, 95%CI: 0.62～1.00,P=0.047)。

2.4　發(fā)表偏倚

背景漏斗圖顯示散點呈對稱性的分布于漏斗兩邊，提示納入的文獻沒有發(fā)表偏倚。進一步應用Begger′s回歸分析定量評估漏斗圖的對稱性，提示本研究無發(fā)表偏倚的存在(MACE事件P=0.058, 全因死亡率P=0.935, 心梗P=0.215, 支架內(nèi)血栓形成P=0.091, 靶血管再血管化P=0.089, 靶血管失敗率P=0.123, 靶病變再失敗率P=0.856)。

3討論

本項薈萃分析研究的結(jié)果提示: ① 在臨床隨機對照研究中，對于MACE事件發(fā)生率、全因死亡率、心梗、支架內(nèi)血栓、靶血管再血管化、靶病變再血管化、靶血管失敗率、靶病變再失敗率，依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架無明顯差異; ② 觀察性研究中，依維莫司藥物洗脫支架較佐他莫司藥物洗脫支架更加安全有效，具體體現(xiàn)在能夠明顯降低MACE事件、支架內(nèi)血栓、靶血管再血管化、靶血管失敗率和靶病變再失敗率的風險。但是全因死亡率、心梗和靶病變再血管化兩組無明顯差異; ③ 集合了RCT試驗和觀察性研究全部數(shù)據(jù)的綜合分析結(jié)果也提示依維莫司藥物洗脫支架較佐他莫司藥物洗脫支架更加安全有效。體現(xiàn)在明顯降低MACE事件、支架內(nèi)血栓、靶血管再血管化、靶血管失敗率和靶病變再失敗率的風險。但同樣全因死亡率、心梗和靶病變再血管化無明顯差異。關(guān)于安全性, RCT研究的結(jié)果和觀察性研究的結(jié)果是一致的，均提示兩組二代帶支架除了在心梗發(fā)生風險上無明顯差異，在MACE事件、全因死亡率和支架內(nèi)血栓形成風險上均有明顯差異。關(guān)于有效性, RCT試驗和觀察性研究結(jié)果存在較大的分歧，對于靶血管再血管化、靶血管失敗率和靶病變再失敗率的風險這些終點指標存在較大的差異。對于產(chǎn)生結(jié)果差異的原因考慮是RCT試驗和觀察性研究這兩類不同類型研究的本身特點和局限性造成的。在RCT試驗中，樣本量的大小和隨訪時間是研究的局限性，因此作者很難獲得足夠的把握度(Power)來準確評價死亡或再次心梗這些臨床硬終點事件。但對于觀察性研究雖然具有較大的樣本量，但是因為較多未知的混雜因素干擾所以需要統(tǒng)計學方法進行控制[1]。雖然RCT試驗和觀察性研究在結(jié)果上存在較大分歧，但是兩種研究的數(shù)據(jù)仍然可以用來評價比較依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架的安全性和有效性。

本項薈萃分析研究首次在隨機對照研究和觀察性研究中比較了依維莫司和佐他莫司兩種藥物洗脫支架的臨床安全性和有效性。2013年國際上曾發(fā)表過一篇比較兩類二代支架的薈萃分析結(jié)果[38], 但是該分析只納入了僅僅10項觀察性研究。由于檢索策略的問題一些重要的RCT和觀察性研究并未納入到最終的分析中。這樣勢必會對研究的結(jié)果帶來巨大的偏性。另外，一些RCT和觀察性研究如DUTCH PEERS[2]和PRODIGY[13]研究的結(jié)果均發(fā)表在2014年之后。本次薈萃分析我們通精準的檢索納入了所有相關(guān)文獻，其結(jié)果的可信性大大提高。

但是本項研究仍然存在著一定的局限性。首先，異質(zhì)性的問題無法回避。因此，作者分別對RCT試驗和觀察性研究進行了分析比較。將已發(fā)表和未發(fā)表的文獻均納入到該項研究中。另外，臨床異質(zhì)性的問題也存在?；颊甙思毙怨诿}綜合征到擇期治療的不同類型的患者。其次，納入的研究對臨床終點的定義也有細微的差異，這樣會引起相應的異質(zhì)性和混雜因素干擾。 實際上，對于臨床終點的解釋，不同的研究有著不同的定義，因此很難夠做到完全統(tǒng)一。第三，本項薈萃分析只提供了1年和大于1年的研究結(jié)果。隨著越來越多的RCT試驗和觀察性研究的結(jié)果陸續(xù)發(fā)表，長期隨訪的結(jié)果勢必會在今后的研究中報道。第四，RCT研究和觀察性研究在研究設計、適用范圍等方面存在一定差異。同時不同觀察性研究本身對于病人入選，臨床情景也存在一定差異，因此多種差異的存在必然會帶來一些不可預知的偏倚，給研究結(jié)果的可靠性帶來挑戰(zhàn)。最后，本研究發(fā)現(xiàn)RCT研究和觀察性研究的薈萃分析結(jié)果存在著差異，但是未對差異的深層次原因進行解釋或是探索，這有待于今后進一步分析研究。

在隨機對照臨床試驗研究中，依維莫司和佐他莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性未見明顯差異，而在觀察性研究和全部數(shù)據(jù)集合組中，依維莫司藥物洗脫支架的安全性和有效性優(yōu)于佐他莫司藥物洗脫支架。對于隨機對照臨床試驗和觀察性研究的結(jié)果差異有待于進一步研究。

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Safety and efficacy of everolimus-eluting stent versus zotarolimus-eluting stent: a meta-analysis of randomized controlled clinical trials and observational studies

HUA Kun1, GU Hongqiu2

(1.BeijingAnZhenHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing, 100029;

2.BeijingTiantanHospitalaffiliatedtoCapitalMedicalUniversity,Beijing, 100050)

ABSTRACT:ObjectiveThe aim of this study was to assess the safety and efficacy of Everolimus-Eluting Stent (EES) Versus Zotarolimus-Eluting Stent (ZES). MethodsPubmed, Embase, Cochrane database and www.clinicaltrials.gov updated to Mar 2014 with safety and efficacyendpoints and follow-up of >=12 month were identified. ResultsData from 11,778 patients in 8 RCTs and 34,850 patients in 26 observational studies were included. In RCT studies, no evidence indicating that EES was safer or more ef cacious than ZES. In observational studies, EES associated with a significantly lower risk for MACE (RR: 0.56, 95%CI: 0.46～0.69,P<0.001), ST (RR: 0.59, 95%CI: 0.45～0.78,P<0.001), TVR (RR: 0.61, 95% CI: 0.47～0.79,P<0.001), TLR (RR: 0.57, 95%CI: 0.38～0.83,P=0.004) and TLF (RR: 0.69, 95%CI: 0.50～0.93,P=0.016). The pooled data of RCTs and observational studies showed that compared to ZES, EES associated with a significant lower risk for MACE (RR: 0.65, 95%CI: 0.54～0.78,P<0.001), ST (RR: 0.66, 95%CI: 0.52～0.83,P<0.001), TVR (RR: 0.72, 95%CI: 0.58～0.89,P=0.002), TLR (RR: 0.63, 95%CI: 0.49～0.82,P=0.001) and TLF (RR: 078, 95%CI: 0.62～1.00,P=0.047). ConclusionIn RCTs, EES and ZES showed comparable safety and efficacy, while in observational studies or pooled data, EES was safer and more ef cacious than ZES.

KEYWORDS:everolimus-eluting stent; zotarolimus-eluting stent; efficiency; safety; meta-analysis

收稿日期:2015-09-16

中圖分類號:R 914.2

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)21-004-05DOI: 10.7619/jcmp.201521002